傳染病:抗生素、磺胺藥和喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

抗生素（antibiotics)、磺胺藥(sulfonamides)和喹諾酮類(quinoloines)藥物是治療感染性疾病、特別是細(xì)菌性感染的重要藥物，三者均具有抗菌活性強(qiáng)和毒性低的特點(diǎn)。最早應(yīng)用于臨床者為磺胺藥中的百浪多息(prontodil)，1935年采用后使血性鏈球菌所致產(chǎn)褥熱的病死率顯著下降。此后高效、長(zhǎng)效而副作用較少的品種陸續(xù)出現(xiàn)，而更重要的是甲氧芐胺嘧啶（TMP)的發(fā)現(xiàn)，1968年以來與磺胺藥如磺胺甲基異惡唑（SMZ)、磺胺嘧啶（SD)等合用后，抗菌活性明顯增強(qiáng)，抗菌和治療范圍也有增廣。抗生素的研究于1940年青霉素G問世后始有迅速發(fā)展，各種抗生素的采用使傳染病和許多細(xì)菌性感染的預(yù)后大有改觀。喹諾酮類藥物中最早用于臨床者為萘啶酸（僅用于尿路感染)，繼以吡哌酸（亦僅適用于尿路感染和腸道感染)；70年代末和80年代陸續(xù)研制了抗菌譜更廣、抗菌活性更強(qiáng)的第三代含氟喹諾酮類，不但優(yōu)于以往的同類藥物，且可與第三代頭孢菌素相比似。

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

多數(shù)抗菌藥物在體內(nèi)的分布情況符合二室模型，藥物先進(jìn)入血供豐富的中央室，然后進(jìn)入血流緩慢的周邊室。根據(jù)血藥濃度和時(shí)間的關(guān)系可制定藥時(shí)曲線，曲線下的總面積可反映抗菌藥物的吸收情況（利用度)及啄收速度�？咕�藥物主要經(jīng)腎臟排出，也可經(jīng)肝臟代謝、腸道排泄、肺呼出等而被清除。

抗菌藥物的生物半衰期一般在6小時(shí)以內(nèi)，但也有長(zhǎng)達(dá)10～12小時(shí)，甚至＞200小時(shí)者。肝腎功能不全（特別是后者)時(shí)不少抗菌藥物的半衰期可明顯延長(zhǎng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量或給藥間期。

無論口服（口服不吸收者除外)、肌注、靜注或靜滴、抗菌藥物的高峰血濃度一般于1/2～4小時(shí)內(nèi)即可到達(dá)。吸收后迅速分布至人體各組織、胸腹腔、關(guān)節(jié)腔和體液中（表1、2、3)，其濃度的50～100%以至數(shù)倍以上，故除包裹性積液或濃度稠厚者外，殊無局部用藥的必要。分泌至膽汁中的濃度因不同抗菌藥物而異，以四環(huán)素類、紅霉素、林可霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素、苯唑青霉素、利福平、青霉素G等的濃度為較高，約為血濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍。次為氨基糖甙類及頭孢菌素類，其在膽汁中的濃度約為血濃度的25%至數(shù)倍�；前匪幵谀懼�中的濃度可達(dá)血濃度的50～100%。含氟喹諾酮類的膽汁中濃度高于血濃度。氯霉素、萬古霉素、多粘菌素等在膽汁中的濃度較低，一般僅及血濃度的25～50%。進(jìn)入胎兒循環(huán)中的抗菌藥物濃度，約為母血濃度的10～100%，孕婦應(yīng)用氨基糖甙類宜特別審慎。

抗菌藥物口服后的吸收程度很不一致，氯霉素、羥氨芐青霉素、氯林可霉素、利福平、強(qiáng)力霉素、頭孢氨芐、磺胺藥等的口服吸收比較完全（約90%或以上)。四環(huán)素類易與金屬離子如鈣、鋁、鎂、鐵等螯合而影響其吸收（70%以下)。青霉素G口服易為胃酸及腸道中細(xì)菌產(chǎn)生的μ—內(nèi)酰胺酶所破壞，致吸收少而不規(guī)則。氨芐青霉素和苯唑青霉素口給藥僅60～70%被吸收。氨基糖甙類、多粘菌素、萬古霉素、兩性霉素B口服后極少吸收，僅約0.3～3%。

表1 各種抗菌藥物的吸收、分布和排泄

注：表中數(shù)值采自不同來源，可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，僅供參考。（續(xù)下表)

續(xù)上表

表2 五種第三代頭孢菌素的藥代動(dòng)力比較

表3 幾種新喹諾酮類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)比較

（引自 lode H，et al Drugs 1987 34 suppl 1：21～25)

抗菌藥物進(jìn)入血液后部分與血漿蛋白相結(jié)合，結(jié)合率自0～99%不等。結(jié)合的藥物無抗菌活性，也不易透過各種屏障，但結(jié)合松馳而可逆，當(dāng)血濃度下降時(shí)即漸釋出。

除氯霉素、磺胺藥，第三代頭孢菌（除頭孢哌酮外)等外，抗菌藥物在腦膜無炎癥時(shí)很少進(jìn)入腦脊液中，腦膜有炎癥時(shí)則進(jìn)入的濃度可達(dá)血濃度的5～50%，炎癥消退時(shí)進(jìn)入的藥物也隨之減少。處理化膿性腦膜炎時(shí)，嬰兒及兒童病例宜采用氯霉素、氯芐青霉素等，成人患者可選用青霉素G、氯霉素、某些第三代頭孢菌素等。一般無需同時(shí)鞘內(nèi)給藥。國(guó)內(nèi)由于腦膜炎球菌耐磺胺藥者尚少，流行性腦脊髓膜炎病例仍可采用磺胺嘧啶治療。

除口服不吸收者外，抗菌藥物在糞便中的濃度遠(yuǎn)較尿中濃度為低，但進(jìn)行肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素、利福平等則仍可在糞便中排出相當(dāng)?shù)臐舛�。四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、紅霉素、某些磺胺藥、氟喹諾酮類等應(yīng)用后有一定濃度的藥物進(jìn)入前列腺中；林可霉素、氯林可霉素、磷霉素、某些氯喹諾酮類等在骨組織中有較高的濃度。

磺胺藥和大部分抗生素、氟嗪酸、氟啶酸等主要由腎臟排泄，因此尿中濃度大多較高，常常出血濃度數(shù)十甚至數(shù)百倍。主要在肝內(nèi)代謝或體內(nèi)滅活的抗菌藥，則自尿中排出的濃度較低，但除兩性霉素B外，其在尿中的濃度仍高于血濃度數(shù)倍。故處理急性尿路感染，宜選用服用方便、毒性小、價(jià)格低的藥物如磺胺藥（常與TMP合用)等。氯基糖甙類、磺胺藥、紅霉素等在堿性尿中的抗菌活性較強(qiáng)，而四環(huán)素類的活性則在偏酸的尿中有所增強(qiáng)，故用以處理尿路感染時(shí)宜按不同藥物同時(shí)給服碳酸氫鈉或維生素C。

氨基糖甙類和頭孢菌素類可經(jīng)血液透析（部分經(jīng)腹膜透析)而被大部清除，因而有必要在術(shù)后加用一次劑量或半量。四環(huán)素類、林可霉素類、萬古霉素、兩性霉素B等的血藥濃度則很少受血或腹膜透析的影響。

細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

（一)細(xì)菌耐藥性的發(fā)生原理 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，主要由于其細(xì)胞質(zhì)中帶有耐藥質(zhì)粒所致。后者位于染色體外，具有自主復(fù)制的能力，一般由兩個(gè)主要部分組成，一為耐藥轉(zhuǎn)移因子，具復(fù)制、接合和轉(zhuǎn)移的功能，另一為含多種抗性基因的遺傳信息。質(zhì)粒中介（mediated)的耐藥性多由滅活酶（鈍化酶、水解酶等)的產(chǎn)生使抗菌藥物失去活性，或由于細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜等的改變使抗菌藥物無法透入。質(zhì)粒中多種抗性基因的存在可使帶有的菌株對(duì)多種抗菌藥物耐藥。一種新抗菌藥物應(yīng)用于臨床一定時(shí)期后，對(duì)之耐藥的菌株即會(huì)出現(xiàn)，主要因其質(zhì)粒中已結(jié)合對(duì)該藥的抗性基因所致。

細(xì)菌也可通過染色體遺傳基因的突變而獲得耐藥性，此突變可自主發(fā)生，也可經(jīng)理化因素誘發(fā)。突變率大多極低，每10_6—3個(gè)細(xì)菌約可有一個(gè)細(xì)菌突變而轉(zhuǎn)呈耐藥。突變耐藥菌可經(jīng)染色體分裂將耐藥性傳給后一代，其發(fā)生與消失均和藥物接觸無關(guān)。染色體中介的耐藥性�？墒辜�(xì)菌細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，致抗菌藥物不易滲入菌體內(nèi)，或使抗菌藥物不能作用于靶位。

1．滅活酶的形成 各種μ—內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶、頭孢菌素酶等)、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶等均屬于滅活酶。目前臨床上所分離的金葡萄大多屬青霉素酶產(chǎn)生菌，但該酶只能水解青霉素G、氨芐青霉素、羧芐青霉素等的μ—內(nèi)酰胺環(huán)，而對(duì)異惡唑類青霉素、頭孢菌素類的μ—內(nèi)酰胺環(huán)則基本無作用。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的各種μ—內(nèi)酰胺酶，大部分對(duì)舊一代青霉素和頭孢菌素類具破壞作用。氯霉素可為金葡菌、表皮葡萄球菌、D組鏈球菌、革蘭陰性桿菌等產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶所滅活。氨基糖甙類可為乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶所鈍化，改變或坡壞后的抗生素即不能再與細(xì)菌核糖體結(jié)合而失去活性。

2．細(xì)菌外膜透性的改變 細(xì)菌的細(xì)菌壁和細(xì)菌膜為天然屏障，使許多抗菌藥物無以進(jìn)入而作用于靶位。革蘭陽性菌對(duì)多粘菌素類耐藥，主要因其難以通過堅(jiān)厚的胞壁。氨基糖甙類不易透過腸球菌的胞壁，但當(dāng)與阻礙胞壁合成的μ—內(nèi)酰胺類合用時(shí)即易進(jìn)入。革蘭陰性菌的磷脂或脂多糖一蛋白所形成的細(xì)胞膜，不利于很多抗菌藥物（包括青霉素G)的透入。

由質(zhì)粒中介的細(xì)菌細(xì)胞膜透性改?

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

（二)細(xì)菌耐藥性的變遷金葡菌幾對(duì)每一抗菌藥物均會(huì)產(chǎn)生耐藥性，近年來醫(yī)院分離的金葡菌對(duì)青霉素G耐藥者約占85%以上。對(duì)第一代、二代頭孢菌素和異惡唑青霉素類仍相當(dāng)敏感，敏感率一般在85%以上。金葡菌對(duì)四環(huán)素耐藥者已接近90%，對(duì)氯霉素、紅霉素耐藥者亦占相當(dāng)比例。金葡菌耐慶大霉素者近年已有所增多。

綠膿桿菌對(duì)四環(huán)素類、氯霉素、卡那霉素、氨芐青霉素和一、二代頭孢菌素基本均耐藥，對(duì)慶大霉素的耐藥率有上升趨勢(shì)，新一代頭孢菌素、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、含氟喹諾酮類等則有較強(qiáng)的抗菌活性。

腸桿菌科細(xì)菌中，大腸桿菌對(duì)抗生素的敏感性的菌株間有很大差異，因此藥敏試驗(yàn)顯得特別重要：對(duì)氨芐青霉素和羧芐青霉素的耐藥率在40%以上，對(duì)氯霉素、四環(huán)素耐藥者相當(dāng)多，因此以上抗生素均不宜作為治療的首選藥物。對(duì)第一代頭孢菌素耐藥者亦非少見，對(duì)氮卓脒青霉素和第二、三代頭孢菌素則大多敏感。肺炎肝菌對(duì)氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感，對(duì)慶大霉素和多粘菌素耐藥率亦高，對(duì)于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代頭孢菌素和含氟喹諾酮類則較敏感。產(chǎn)氣桿菌、枸櫞酸桿菌等對(duì)常用抗生素大多耐藥，對(duì)慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50-70%。但對(duì)丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。吲哚陽性變形桿菌對(duì)常用抗生素大多耐藥，但對(duì)妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代頭孢菌素和喹諾酮類則較敏感。痢疾桿菌在國(guó)內(nèi)大城市中對(duì)四環(huán)素和氯霉素耐藥者日多，70年代已高達(dá)90%以上，對(duì)SMZ-TMP和喹諾酮類則較敏感，近年來對(duì)氯霉素等多種耐藥傷寒桿菌菌株已屢有報(bào)告，對(duì)氟哌酸等則頗敏感。

硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等對(duì)常用抗生素大多耐藥，對(duì)慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50～70%，但對(duì)丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。

較少產(chǎn)生耐藥性的μ—溶血性鏈球菌和肺炎球菌近年來也出現(xiàn)了耐藥菌株。腸球菌除對(duì)國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的頭孢硫脒相當(dāng)敏感外，對(duì)其它頭孢菌素類基本耐藥；對(duì)氨芐青霉素、青霉素G、紅霉素等比較敏感，但新近分離得的菌株較過去離者的耐藥程度已有增高。

（三)細(xì)菌耐藥性的防治

1．嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用，必須嚴(yán)格掌握抗菌藥的適應(yīng)癥，避免濫用。

2．在醫(yī)院內(nèi)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌如金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等引起交叉感染。

3．新抗菌藥物的繼續(xù)尋找和滅活酶拮抗劑的研究為解決細(xì)菌耐藥性的重要措施之一。

細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生并非穩(wěn)固不變，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)間后，敏感性又可逐漸恢復(fù)。根據(jù)細(xì)菌耐藥動(dòng)態(tài)和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地將抗菌藥物分批、分期地交替使用，可能是一項(xiàng)具重要意義的措施。

抗菌藥物的應(yīng)用原則

（一)病毒性疾病不宜用抗菌藥物 咽峽炎、上呼吸道感染等大部分為病毒所引起，因此除確定為細(xì)菌性感染或繼發(fā)細(xì)菌感染者外，殊少有采用抗菌藥物的指征。

（二)發(fā)熱原因不明者不宜用抗菌藥物（除病情嚴(yán)重者外)

（三)皮膚、粘膜等局部應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)盡量避免 除主要供局部應(yīng)用者（如新霉素等)外，局部應(yīng)用盡量避免，以防發(fā)生過敏反應(yīng)和導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。

（四)抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用嚴(yán)加控制 預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物仨計(jì)約總用量的30-40%，而有明確指征者僅限于少數(shù)情況，如選用適宜的抗菌藥物以防止風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)、和感染性心內(nèi)膜炎于拔牙、扁桃體截除、導(dǎo)尿等過程中發(fā)生；以及防止流腦、燒傷后敗血癥、新生兒眼炎、外傷或創(chuàng)傷后氣性壞疽、結(jié)腸手術(shù)后脆弱類桿菌、大腸桿菌等感染。但如用抗菌藥物預(yù)防昏迷、休克等患者的肺部并發(fā)癥和清潔手術(shù)的術(shù)后感染，則往往徙勞無益。

（五)要及早確立病原學(xué)診斷確立正確診斷為合理選用抗菌藥的先決條件。應(yīng)盡一切努力分離出致病菌，分離和鑒定病原菌后必須作細(xì)菌藥物敏感度（藥敏)測(cè)定，有條件者宜同時(shí)測(cè)定聯(lián)合藥敏（對(duì)免疫缺隱者并發(fā)感染時(shí)尤有重要意義)；并保留細(xì)菌標(biāo)本，以供作血清殺菌試驗(yàn)（有助于判斷療效和預(yù)后)之用。

（六)應(yīng)按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)而合理用藥新生兒體內(nèi)酶系發(fā)育不作全、血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較弱和腎小球?yàn)V過率較低，故按體重應(yīng)用抗菌藥物后，其血藥、特別是游離部分的濃度比年長(zhǎng)兒和成人為高，血半衰期也較長(zhǎng)，老年人中血漿蛋白減少是普遍現(xiàn)象，腎功能也因年齡增長(zhǎng)而日益減退，致用同量抗菌藥物后血藥濃度較青壯年為高，血半衰期也見延長(zhǎng)。因此，新生兒和老年人應(yīng)用抗菌藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能情況而予調(diào)整，用量以偏小為宜，如能定期監(jiān)測(cè)血中峰、谷濃度則更為妥當(dāng)。孕婦肝臟易遭受藥物的損傷，宜避免采用四環(huán)素類和紅霉素月桂酸鹽（即無味紅霉素)。氨基糖甙類可進(jìn)入胎兒循環(huán)中，孕婦應(yīng)用后有損及胎兒耳蝸的可能，故應(yīng)慎用或避免使用。

肝功能減退或肝病患者慎用或避免使用四環(huán)素、氯霉素、紅霉素月桂酸鹽、利福霉素類、兩性霉素B等。腎功能減退時(shí)氯霉素、羧芐青霉素、兩性霉素B等宜慎用或減量、四環(huán)素、萬古霉素、磺胺藥、頭孢噻啶不宜應(yīng)用。氨基糖甙類、多數(shù)頭孢菌素類、部分青霉素類等在腎功能減退時(shí)的劑量應(yīng)適當(dāng)減少或給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)；給藥方案應(yīng)盡量做到個(gè)體化，最好能多次測(cè)定血峰、谷濃度，此對(duì)氨基糖甙類抗生素尤為重要。老年患者宜慎用氨基糖甙類。

免疫缺陷者、如粒細(xì)胞減少的白血癥患者，發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)，約2/3為革蘭陰性桿菌所引起，其中半數(shù)為對(duì)多種抗菌藥物耐藥的綠膿桿菌、肺市桿菌等，宜按藥敏試驗(yàn)采用殺菌劑，如青霉素類與氨基糖甙類或頭孢菌素類的聯(lián)合，一般二聯(lián)即可。

（七)各種抗菌藥物的合理選用 必須嚴(yán)格掌握各種抗菌藥物的適應(yīng)證。此外，尚須結(jié)合感染輕重、患者一般情況、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物副作用、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、藥物價(jià)格及其供應(yīng)情況等選擇適當(dāng)?shù)目咕�藥物。�?lián)合用藥更需有明確的指征。

1．青霉素類的適應(yīng)證：青霉素G雖是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的抗生素，但至今仍是很多感染的首選藥物，如致病菌對(duì)之敏感，則極大多數(shù)μ—內(nèi)酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類)，包括新發(fā)現(xiàn)的品種在內(nèi)，均難與其抗菌活性相匹敵。青霉素G的主要適應(yīng)證為溶血性鏈球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌等感染；草綠色鏈球菌和腸球菌所致心內(nèi)膜炎（常與氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用)；以及氣性壞疽、厭氧菌感染、炭疽、梅毒、淋病等。對(duì)磺胺藥耐藥的流腦病例，或暴發(fā)型流腦患者因休克或腎功能損害不宜用磺胺藥時(shí)，均可采用或改用青霉素G。耐青霉素酶的半合成青霉素如異惡唑類青霉素等的主要適應(yīng)證為耐青霉素G金葡菌所致的各種感染。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的廣譜半合成青霉素有氨芐青霉素、羧氨芐青霉素、羧芐青霉素、呋芐青霉素、氧哌嗪青霉素等。氨芐青霉素的主要適應(yīng)證為流感桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、腸球菌及敏感革蘭陰性桿菌所致的各種感染。羧氨芐青霉素的適應(yīng)證同氨芐青霉素，口服吸收較氨芐青霉素為佳，殺菌活性亦較強(qiáng)，應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作�？色@良好效果，與μ—內(nèi)酰胺酶抑制劑、棒酸（clavulanic acid)合用，療效尤佳。羧芐青霉素的主要適應(yīng)證為綠膿桿菌及變形桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、套氧菌等所臻的各種感染。每日用量較大為其主要缺點(diǎn)。呋芐青霉素國(guó)內(nèi)首先用于臨床，其主要適應(yīng)證為綠膿桿菌感染，也可用于大腸桿菌、變形桿菌等感染。氧哌嗪青霉素為新一代廣譜青霉素，其主要適應(yīng)證同羧芐青霉素，其抗綠膿桿菌活性較羧芐青霉素為強(qiáng)，而與呋芐青霉素相似；此外，本品尚可用于大腸桿菌，變形桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌等感染。氮卓脒青霉素的主要適應(yīng)證為腸桿菌科，尤其是大腸桿菌所致的各種感染，其活性較氨芐青霉素為強(qiáng)；綠膿桿菌對(duì)本品耐藥；對(duì)革蘭陽性菌基本無抗菌作用。

2．頭孢菌素類的適應(yīng)證：國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的頭孢菌素屬舊一代的有頭孢噻吩（cephalothin)頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢環(huán)已烯(cephradine)、頭孢唑啉(cefazolin)及我國(guó)首創(chuàng)的頭孢硫脒(cefoxitin)。第三代有頭孢氨噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、羥羧酰胺菌素(moxalaxtam)、頭孢三嗪(ceftriaxone)，頭孢他定(頭孢噻甲羧肟，ceftazidinme)等。舊的頭孢菌素對(duì)革蘭陽性菌的作用較強(qiáng)，但對(duì)革蘭陰性菌的活性則遠(yuǎn)不如新的。關(guān)孢硫脒為頭孢菌素中唯一對(duì)腸球菌具較強(qiáng)活性者。新的頭孢菌素具有更廣的抗菌譜，對(duì)頭孢菌素酶有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，但對(duì)革蘭陽性菌的活性則不及舊的。第三代頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌等的抗菌作用尤強(qiáng)，并有一定量滲入炎癥腦脊液中，對(duì)腎臟基本無毒性；適用于革蘭陰性桿菌所致之中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、敗血癥、骨髓炎、醫(yī)源性肺炎等。

3．氨基糖甙類的適應(yīng)癥：國(guó)內(nèi)供全身應(yīng)用的氨基糖甙類有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素和丁胺卡那霉素等。鏈霉素的主要適應(yīng)證為結(jié)核病、鼠、兔熱病、草綠色鏈球菌或腸球菌所臻的心內(nèi)膜炎（與青霉素G等合用)、布氏桿菌病（與四環(huán)素等合用)等。慶大霉素、妥布霉素和丁胺卡那霉素為治療革蘭陰性菌感染療效較好的藥物，一般先用前二者，丁胺卡那霉素宜保留供耐藥菌感染者用。慶大霉素的主要適應(yīng)癥為大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等及耐青霉素G金葡菌所致各種感染�？�那霉素的抗菌活性不如慶大霉素或妥布霉素，對(duì)綠膿桿菌無作用，應(yīng)用治療劑量時(shí)毒性反應(yīng)較多，現(xiàn)已較少應(yīng)用。新霉素現(xiàn)僅供口服及局部應(yīng)用。

4．四環(huán)素的適應(yīng)癥：由于耐藥菌株的逐年增長(zhǎng)，應(yīng)用范圍已限于立克次體病、布氏桿菌病、支原體肺炎、衣原體感染、軍團(tuán)病、霍亂，以及少數(shù)敏感菌株所臻的各種感染。

5．氯霉素的適應(yīng)癥：主要適應(yīng)癥為傷寒、副傷寒、立克次體病、厭氧菌感染以及敏感菌所臻的腦膜炎。

6．大環(huán)內(nèi)酯類的適應(yīng)證：國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、乙酰螺旋霉素和麥迪霉素，三者均可口服，紅霉素乳糖醛酸鹽并可供靜脈滴注。紅霉素：主要適應(yīng)癥為革蘭陽性菌，如金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌等所致的各種感染，以及支原體肺炎、軍團(tuán)病、衣原體感染、L型細(xì)菌感染、彎曲菌腸炎、白喉帶菌者等。

7．林可霉素（包括林可霉素和氯林可霉素)的適應(yīng)癥：主要為革蘭陽性球菌所致的各種感染，對(duì)金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及各種厭氧菌感染尤有應(yīng)指征。在應(yīng)用過程中應(yīng)密切注意患者有無腹瀉及其大便性狀。

8．利福霉素類的適應(yīng)證：主要為結(jié)核病和金葡菌感染。也可用于其他革蘭陽性菌和厭氧菌感染。由于致病菌對(duì)之易產(chǎn)生耐藥性，故需與其他抗菌藥物合作。

9．多粘菌素的適應(yīng)癥：主要為除變形桿菌外的各種革蘭陰性桿菌感染。因其毒性較強(qiáng)，處理上述感染時(shí)宜先采用氨基糖甙類。

10．磺胺藥的適應(yīng)癥：國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的磺胺藥有廿多種，而應(yīng)用較廣者SD、SMZ等。磺胺藥與TMP合用時(shí)抗菌活性增強(qiáng)，抗菌范圍也見增廣。常用者為SMZ—TMP和SD—TMP�；前匪幖捌鋸�(fù)方的主要適應(yīng)癥為流腦、菌痢、傷寒、布氏桿菌病、奴卡菌病、鼠疫等（常用其他抗菌藥物合用)以及敏感微生物（溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌、大腸桿菌、變形桿菌、流感桿菌、耐氯喹瘧原蟲、卡氏肺孢子蟲等)所致的各種感染。

11．喹諾酮類的適應(yīng)癥：吡哌酸的主要適應(yīng)癥為尿路感染和腸道感染。第三代（含氟)喹諾酮亦稱氟喹諾酮有氟哌酸（norfloxacin)氟啶酸(enofloxcin)、氟嗪酸(efloxacin)、丙氟哌酸(ciprofloxacin)、甲氟哌酸(pelfloxacin)等，具抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌(包括耐甲氧苯青霉素金葡菌MRSA)和革蘭陰性菌（包括腸桿菌科、綠膿桿菌、軍團(tuán)菌、流感桿菌、淋球菌等)均有良好抗菌活性等特點(diǎn)，某些品種對(duì)肺炎支原體、衣原體、結(jié)核桿菌、厭氧菌等亦有抑制作用。適用于呼吸道、尿路、腸道及皮膚軟組織感染，前列腺炎，革蘭陰性菌所致之骨髓炎，膽道感染，婦科感染，性傳播疾病等，尤適用于忌用μ—內(nèi)酰胺類或氨基糖甙類抗生素的患者。

12．其他：萬古霉素的主要適應(yīng)癥為金葡菌、腸球菌等所致的心內(nèi)膜炎和敗血癥，本品口服對(duì)難辨梭狀芽胞桿菌所致的偽膜性腸炎有效。磷霉素的主要適應(yīng)癥為金葡菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等所致的各種感染，由于其毒性低，故可采用較大劑量靜注。多烯類抗生素中，國(guó)內(nèi)常用者有兩性霉素B和制霉菌素兩種，前者主要作靜脈滴注，后者僅供口服或局部應(yīng)用。兩性霉素B是治療深部真菌病的最有效藥物（次選為5—氟胞嘧啶和酮康唑)，但其毒性大和療程長(zhǎng)為主要缺點(diǎn)。

（八)應(yīng)選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程各種給藥途徑各有其優(yōu)點(diǎn)和應(yīng)用指征。靜脈給藥不宜用于輕、中度感染。一日量一般宜分2～4次平均給與，即每6～12小時(shí)給藥一次。劑量過小過大均不相宜，過小起不了治療作用，反可促使細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生；過大易導(dǎo)致更多副作用，其突出例子為青霉素類，不僅浪費(fèi)嚴(yán)重，且可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)、電解質(zhì)平衡失調(diào)等。

抗菌藥物一般宜繼續(xù)應(yīng)用至體溫達(dá)正常、癥狀消退后72～98小時(shí)，但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布氏桿菌病、溶血性鏈球菌咽峽炎，結(jié)核病等不在此例。如臨床療效不著，急性感染在48～72小時(shí)后應(yīng)考慮改藥或調(diào)整用量。

抗菌藥物的副作用及其防治

抗菌藥物應(yīng)用后的副作用有毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、二重感染等。

（一)毒性反應(yīng) 是抗菌藥物應(yīng)用過程中最為常見的反應(yīng)，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、腎臟、肝臟、胃腸道和局部等方面：

1．神經(jīng)系統(tǒng) 抗菌藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可表現(xiàn)為多方面，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的損害，有神經(jīng)癥狀、亦有精神病樣發(fā)作。

對(duì)中樞神經(jīng)的影響：青霉素類全身應(yīng)用時(shí)如劑量過大、濃度過高或注射速度過快時(shí)，藥物對(duì)大腦皮層可產(chǎn)生直接刺激而引起癲癇樣發(fā)作、甚至死亡。鞘內(nèi)注射任何抗菌藥物均可引起一些反應(yīng)如頭痛、背和下肢痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、發(fā)熱等反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生抽搐和昏迷。如注入劑量為常用量，此類反應(yīng)一般可于1至數(shù)小時(shí)內(nèi)消失，如劑量過大則可發(fā)生下肢軟弱、尿潴留、大小便失禁和驚厥等較嚴(yán)重反應(yīng)。

第八對(duì)腦神經(jīng)損害：是氨基糖重要副作用之一，各種氯基糖甙類抗生素均可能引起耳蝸或前庭損害或二者兼而有之。前庭功能損害主要表現(xiàn)為平衡失調(diào)、眩暈、惡心、嘔吐及眼球震顫等，常有暫時(shí)性；而聽力減退后則尚缺少有效措施助其恢復(fù)。據(jù)調(diào)查在聾啞學(xué)校中，因藥物致聾者在50年代＜3%，至70年代增至28～35%。調(diào)查聾啞人1742個(gè)，其中先天性耳聾者366人（22%)，23人的母親孕期或哺乳期應(yīng)用過耳毒性抗生素；后先性耳聾者1376個(gè)（78%)其中511人（37%)系由于耳毒性抗生素所引起。故對(duì)老年及小兒患者、腎功能不全以及屬高敏體質(zhì)者，氨基糖甙類抗生素應(yīng)慎用。有條件時(shí)宜進(jìn)行電測(cè)聽及前庭功能監(jiān)測(cè)。

對(duì)周圍神經(jīng)的影響：多粘菌素類及基糖甙類注射后可引起口唇及手足麻木，嚴(yán)重者伴發(fā)頭暈、舌顫等。氯霉素長(zhǎng)期口服或滴眼可引起視神經(jīng)炎，可同時(shí)伴有多發(fā)性神經(jīng)炎、口服大劑量B族維生素可使癥狀減輕。

神經(jīng)—肌肉接頭阻滯：氨基糖甙類、多粘菌素類等胸腹腔內(nèi)放入較大劑量、或大劑量靜注，可發(fā)生呼吸抑制和四肢軟弱無力，嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸驟停，老年、重癥肌無力、腎功能不全以及同時(shí)應(yīng)用乙醚等麻醉劑者尤易發(fā)生。應(yīng)用新斯的明（肌注或靜注0.25-1.0mg)對(duì)氨基糖甙類引致者可望有效。

精神癥狀：青霉素G、氯霉素、鏈霉素等偶可引起精神癥狀，表現(xiàn)為短暫的精神失常、瀕危感、幼視、幼聽、憂郁、狂躁、猜疑、失眠、夸大或癔病樣發(fā)作等。磺胺藥偶亦可臻精神失常。一般不經(jīng)任何治療即可于短期內(nèi)恢復(fù)正常。

其它：氨基糖甙類靜滴或肌注后尚有發(fā)生肌痙攣，累及面、咀嚼肌、胸腹肌、指趾等，經(jīng)予以氫化可地松、鈣劑、苯巴畢妥等治療后緩解。含氟喹諾酮類可引起頭暈、頭痛、憂郁等。

2．造血系統(tǒng) 氯霉素對(duì)造血系統(tǒng)的毒性最為常見，可引起紅細(xì)胞生成抑制所致的貧血、再生障礙性貧血及溶血性貧血兼有毒性作用及過敏因素。當(dāng)氯霉素的血濃度＞35μg/ml時(shí)即可使紅細(xì)胞生成抑制；氯霉素和頭孢菌素類亦偶可引起溶血性貧血。大劑量青霉素類應(yīng)用時(shí)偶可致凝血機(jī)制異常；頭孢羥唑、頭孢哌酮及羥羧氧酰胺菌素等引起血反應(yīng)已屢見報(bào)道。利福定偶可引起嚴(yán)重骨髓抑制。

采用以上藥物，特別是氯霉素時(shí)宜定期作血常規(guī)檢查，產(chǎn)按需要查網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓涂片、血肖鐵和飽和鐵等，有比較顯著的異常（白細(xì)胞自正常減至3～4×10⁹/L、血小板減少40%以上等)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。

3．腎臟藥物通過腎小管分泌排泄，或藥物與水分一起被重吸收，故腎小管細(xì)胞內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)較其他器官者高；腎臟本身血管豐富，因此藥物含量高�？咕�藥物中，氨基糖甙類、頭孢噻啶、多粘菌素類、萬古霉素及兩性霉素B等均對(duì)腎臟有一定毒性，主要表現(xiàn)為腎小管退行性變、以近曲小管受損較著，可引起壞死，鉀的排出量顯著增多；腎小球?yàn)V過率每有減少。磺胺藥中溶解度較低者如SD、SMZ等應(yīng)用后有時(shí)可引起結(jié)晶尿和血尿，應(yīng)用較大量SD、SMZ時(shí)宜同服等量碳酸氫鈉。氨基糖甙類與腎組織有特殊的親和力，腎皮質(zhì)濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血濃度（10～50倍)、腎毒性與藥物積聚量成正比。慶大霉素等應(yīng)用較濫，發(fā)生腎毒反應(yīng)的機(jī)會(huì)也較多，與頭孢噻啶等（第一人代頭孢菌素)合用時(shí)更易發(fā)生。利福平偶有引起血尿的報(bào)告。

腎損害大多可逆，停藥后可望迅速恢復(fù)。

4．肝臟抗菌藥物可通過對(duì)肝臟的直接毒性作用或過敏反應(yīng)而造成肝損害，或二者兼而有之。病變可呈膽汁淤積性或細(xì)胞變性、壞死。臨床上主要表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常如血谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。四環(huán)素靜脈注射量較大或長(zhǎng)期口服可引起肝細(xì)胞脂肪變性，在孕婦、長(zhǎng)期口服避孕藥、肝功能原有減退及血漿蛋白低下者中尤易發(fā)生。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸。氯霉素在肝內(nèi)經(jīng)葡萄醛酸結(jié)合而解毒，肝功能不全時(shí)，氯霉素解毒減少，可在體內(nèi)積蓄而影響造血功能。利福平可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，使游離膽紅素增多而導(dǎo)致高膽紅素血癥。嚴(yán)重肝病時(shí)林可霉素與氯林可霉素的排泄減慢，在體內(nèi)蓄積而使堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高。其他如半合成青霉素及頭孢菌素偶可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。

5．胃腸道多種抗菌藥物口服后可致惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等，主要由于藥物的直接化學(xué)性刺激所致，但也可能是腸道菌群失調(diào)的后果。采用林可霉素、氯林可霉素、廣譜青霉素、頭孢菌素、甚至大環(huán)內(nèi)酯類及氨基糖甙類均偶可導(dǎo)致難辨梭狀芽胞桿菌及其毒素所引起的偽膜性腸炎。老年、有原發(fā)病者尤易發(fā)生，停用有關(guān)芭物并予萬古霉素口服后大多迅速恢復(fù)。

6．局部反應(yīng)抗菌藥物肌注、靜注或靜滴時(shí)可引起局部疼痛、血栓性靜脈炎等，可按具體情況加用局部麻醉劑、腎上腺皮質(zhì)激素、肝素等，或稀釋注射液、減慢滴速。

7．其他 兩性霉素B靜脈注速度地快偶可引起心室顫動(dòng)而致死；萬古霉素靜滴、克毒唑口服后偶亦有發(fā)生心室顫動(dòng)、室速而致心臟驟停的報(bào)道。四環(huán)素類、氯霉素等長(zhǎng)期口服可導(dǎo)致維生素B、K等缺乏癥。新生兒和早產(chǎn)兒應(yīng)用較大劑量氯霉素后可因血中藥物濃度急劇增高而引起急性心血管衰竭，即所謂“灰嬰綜合證”。四環(huán)素可沉積在骨及牙釉質(zhì)中，使乳齒色素沉著、染成棕黃色、25周以上孕婦服用四環(huán)素后，也可使藥物沉積于新生兒乳齒中，導(dǎo)致牙牙釉質(zhì)發(fā)育不全，易患齲齒，變質(zhì)的四環(huán)素服用后可產(chǎn)生Fanconi綜合征（臨床上表現(xiàn)為惡心、嘔吐、蛋白、糖尿和氨基酸尿，產(chǎn)生腎小管性酸中毒)。應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病，四環(huán)素治療急性布氏桿菌病時(shí)有引起赫氏反應(yīng)的可能，與病原菌死亡時(shí)釋出大量毒素有關(guān)。

（二)過敏反應(yīng)　抗菌藥物應(yīng)用后的過敏性反應(yīng)較多見，一般可分為過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等�？股�素和磺胺藥等雖非蛋白質(zhì)，但其本身或其衍生物可與體內(nèi)外蛋白質(zhì)結(jié)合而成為全抗原，從而使體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)抗體。

1．過敏性休克 大多發(fā)生于肌注青霉素G后，青霉素皮試也引起。一般呈閃電樣發(fā)作，半數(shù)發(fā)生于給藥5分鐘以內(nèi)，半小時(shí)以后發(fā)生者僅占10%，個(gè)別例子則可發(fā)生于連續(xù)用藥的過程中。臨床表現(xiàn)很不一致。一般有由喉頭、氣管、支氣管痙攣和水腫引起的呼吸道阻塞，以及微循環(huán)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧、皮疹等。除青霉素外，鏈霉素、慶大霉素、磺胺藥、四環(huán)素、紅霉素、萬古霉素等也偶可引起過敏性休克。

2．血清病樣反應(yīng) 多見于應(yīng)用長(zhǎng)效青霉素制劑后，一般在用藥后11～12天內(nèi)發(fā)生，過去曾用過青霉素者則可縮短至3～5天。其癥狀與血清病基本相似，有發(fā)熱、尖節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸粒細(xì)胞增多等，有時(shí)伴有血管神經(jīng)性水腫。

3．藥疹 幾乎所有抗菌藥物均有可能引起皮疹，但以青霉素、鏈霉素、磺胺藥為多見。皮前途為多形性、嚴(yán)重滲出性多形紅斑（Steven—Johnosn syndrome)、大皰表皮松懈萎縮性皮炎等最為嚴(yán)重。

4．藥物熱 常發(fā)生于用藥1～25天左右，一般在10天以內(nèi)，嚴(yán)重皮疹或皮炎大多伴有高熱。多種抗菌藥物可有此反應(yīng)，如青霉素G、半合成青霉素、鏈霉素、慶大霉素、頭孢菌素、兩性霉素B等。大多呈弛張型或稽留型熱，停藥1～2天體溫即降至正常。常與藥疹同時(shí)出現(xiàn)或單獨(dú)出現(xiàn)。兩性霉素B發(fā)熱乃藥物性所引起。

5．血管神經(jīng)性水腫亦為常見的過敏反應(yīng)，多數(shù)為青霉素G引起，但也可發(fā)生于應(yīng)用磺胺藥、四環(huán)素類、氯霉素等的過程中；其后果一般并不嚴(yán)重，但累及呼吸道和腦部時(shí)也有危及生命的可能。

6．其他感光反應(yīng)可發(fā)生于四環(huán)素過程中；青霉素和四環(huán)素類有誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能；青霉素類尚可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、過敏性肺炎、過敏性心肌缺血等。

詳細(xì)詢問病史極為重要，病史中應(yīng)包括往用藥后反應(yīng)情況、個(gè)人及家屬的過敏性疾病等，應(yīng)用青霉素G等后曾發(fā)生過敏反應(yīng)（包括皮膚搔癢、胸悶等)者，不宜再次選用青霉素、即使皮膚試驗(yàn)也不可輕易進(jìn)行。對(duì)磺胺藥過敏者不宜再各種磺胺藥。應(yīng)發(fā)給藥物過敏卡，并在病史卡上顯明處注明患者對(duì)青霉素G、磺胺藥或其他藥物過敏。

過敏反應(yīng)不嚴(yán)重者停藥后迅速消失，無需特殊處理，反應(yīng)嚴(yán)重除立即停藥外，并按需要給予腎上腺素（搶救過敏休克的主要措施)、補(bǔ)充血容量，以及采用腎上皮質(zhì)激素、抗組織胺藥物、血管活性藥物、葡萄糖酸鈣等，必要時(shí)作氣管切開及給氧。

（三)二重感染亦稱菌群交替癥。正常情況下，人體內(nèi)菌群相互拮抗制約下處于平衡狀態(tài)。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，敏感細(xì)菌被抑制而未被抑制者乘機(jī)繁殖，在機(jī)體防御機(jī)能低下時(shí)可引起二重感染。年老、體弱，有嚴(yán)重慢性病或血液病患者、長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或抗代謝藥物者更易發(fā)生二重感染。病原菌主要為金葡菌、腸桿菌科及綠膿桿菌、真菌和厭氧菌，此類病原菌常高度耐藥而不易控制。主要臨床表現(xiàn)為肺部感染、消化道感染（如鵝口瘡、食道炎、腸炎等)，尿路感染和敗血癥。二重感染一般出現(xiàn)于用藥后20天以內(nèi)，其發(fā)生率約為2～3%。

為防止二重感染，在治療過程中，應(yīng)經(jīng)常注意檢查口腔粘膜和定期送咽拭、痰、尿糞便標(biāo)本，作細(xì)菌和真菌檢查，如有陽性發(fā)現(xiàn)宜及早采取相應(yīng)措施。