鈣(Ca)對許多細胞內和細胞外正常功能活動程序是需要的，包括肌肉收縮，神經傳導，激素釋放和血液凝固。此外，鈣離子在細胞內信息傳遞起獨特作用并參與諸多酶調節(jié)。因而，維持鈣穩(wěn)定極為重要。
鈣的細胞內和細胞外濃度嚴格調節(jié)是通過細胞漿膜雙向鈣轉運和細胞內細胞器膜，如內質網，肌細胞肌質網和腺粒體。鈣向細胞外和進入不同腔室轉運和高度鈣蛋白結合保持細胞漿"μmol/L"水平離子鈣濃度(即少于血漿鈣濃度的1/1000)。因為鈣在胞液中如此低濃度，僅適于作為細胞內"第二信使"。在骨骼肌肉，一過性增加細胞質鈣濃度導致鈣和鈣結合蛋白質的肌鈣蛋白C和調鈣蛋白之間相互作用，引發(fā)肌肉收縮。心和平滑肌興奮-收縮耦聯(lián)同樣是鈣-依賴。細胞內鈣濃度通過激活蛋白激酶和酶磷酸化調節(jié)各種其他細胞程序。鈣同樣參與其他細胞內信使作用，像環(huán)腺苷酸(cAMP)，1，4，5-三磷酸肌醇，并因此介導細胞對許多激素的反應，包括腎上腺素，升血糖素，血管加壓素，胃泌素和縮膽囊素。
盡管其細胞內的重要作用，但粗略估計99%鈣是在骨里，主要與其他離子復合呈羥磷灰石晶體形式。約1%骨鈣自由地與ECF交換，因此提供緩沖鈣平衡中變化。正�？傃獫{鈣水平介于8.8～10.4mg/dl(2.2～2.6mmol/L)。約40%總血鈣與血漿蛋白結合，主要是白蛋白，其余60%包括離子化鈣和與磷酸鹽和枸櫞酸鹽絡合的鈣�？傗}(即蛋白結合，絡合物和離子鈣)通常是實驗室測定的血漿鈣。理想的是應該測定游離鈣或離子鈣，因為這是生理上活性形式的血漿鈣。離子鈣過去很難測定，現(xiàn)在仍不作常規(guī)測定。然而，用特異離子電極測定偶爾用于疑有血漿鈣蛋白結合明顯改變的病人。
離子鈣一般從總血漿鈣中推測而得。離子鈣粗略估計為總血漿鈣的50%，其值介于4.7～5.2mg/dl(1.17～1.3mmol/L)。蛋白結合鈣受pH濃度影響。酸中毒由于蛋白結合鈣降低增加了離子鈣，而堿中毒由于增加蛋白結合鈣，離子鈣降低。血漿蛋白濃度改變同樣影響離子鈣部分。例如低白蛋白血癥，測出血漿鈣常常低，離子鈣可以正常，因為主要反映鈣結合部分水平低�？傃獫{鈣濃度可從白蛋白水平推算近似值得以矯正，即每降低或增加白蛋白1g/dl測定總血漿鈣應減少或增加0.8mg/dl(0.2mmol/L)。因此，白蛋白2g/dl(正常4g/dl)病人，僅僅因為低血清白蛋白應該減少測定血漿鈣1.6mg/dl(2X0.8mg/dl)。在這種情況下可接受血漿鈣范圍應減少1.6mg/dl(0.4mmol/L)；換言之，病人血漿鈣可因同一因素而增加，可參照上述列出的正常血漿鈣范圍。不幸的是，這些預測離子鈣的演算表常常不精確。因此，無論什么時候疑有離子鈣異常，盡管有正�？傃獫{鈣，都應該直接測定血漿離子鈣。當血漿蛋白增加發(fā)生在多發(fā)性骨髓瘤，因蛋白結合部分增加而提高總血漿鈣。因異常蛋白結合血漿鈣不能預測，但為了指導臨床決策，應該直接測定血漿離子鈣。
保持體鈣貯備和最終血漿鈣濃度最終依賴于飲食中鈣攝入，腸道鈣吸收和腎臟鈣排泄。每日平衡膳食，粗略估計攝入鈣1000mg。約200mg/d喪失在胃腸道，膽汁和其他分泌液中。依賴循環(huán)中1，25-二羥維生素D濃度，每天從腸吸收約200～400mg鈣。其余800～1000mg(20～25mmol)出現(xiàn)在糞便。凈鈣平衡維持通過腎鈣排泄，平均200mg/d(5mmol/d)。
鈣代謝調節(jié)
鈣和磷酸鹽(PO4-，見下文)代謝密切相關。鈣和PO4-平衡調節(jié)很大程度受循環(huán)中下述激素水平影響：甲狀旁腺激素(PTH)，維生素D和較少程度的降鈣素。鈣和PO4 濃度同樣相關聯(lián)，由于能在化學上相互反應形成磷酸鈣。估計體內鈣和PO4-(mEq/L)積正常值是60。當鈣和PO4-濃度乘積超過70，磷酸鈣晶體沉積在軟組織危險大大增加。血管組織沉積特別受到關注，因為可以導致動脈硬化性血管病。
PTH是由甲狀旁腺分泌的84-氨基酸多肽。有若干個作用，但最重要的是阻止低鈣血癥。甲狀旁腺細胞感知血漿鈣降低，大概是通過鈣受體增加PTH基因表達，釋放現(xiàn)存PTH進入循環(huán)。由于PTH的種種作用包括增加腎和腸道鈣吸收，迅速動員骨鈣和PO4-(骨吸收)，數分鐘內血漿鈣增加。腎鈣排泄一般和鈉平行可受許多支配鈉近端小管轉運同一因素影響。然而，PTH增加遠端小管鈣重吸收不依賴鈉。PTH同樣降低腎小管PO4-重吸收，因此增加腎PO4-丟失。當對PTH反應鈣水平升高，腎磷丟失阻止血漿中磷酸鈣超過溶解度。
PTH同樣影響維生素D代謝。維生素D增加腸道飲食鈣吸收百分率。經腎臟1-α-羥化酶，維生素D轉換成最具活性的形式1，25-二羥維生素D3 [1，25(OH)2D3]。1，25(OH)2D3增加腸道鈣轉運部分是由于介導粘膜鈣結合蛋白合成。PTH增加腸道鈣吸收通過增加1，25(OH)2D3形成。盡管增加腸道鈣吸收作用，但長期增加PTH分泌，一般通過抑制成骨細胞功能和促進破骨細胞活動導致進一步骨吸收。在體內，這兩種激素的功能作為骨生長和重建的重要調節(jié)因子(參見第3節(jié))。
甲狀旁腺功能試驗包括循環(huán)中PTH水平的放射免疫測定和測定尿中總或腎源性cAMP排泄。精確PTH測定已普遍提供，現(xiàn)在測定尿cAMP很少進行。完整PTH分子測定優(yōu)于其他，應該首先選用。以往羧基端PTH測定有腎功能不足病人很難解釋。
降鈣素是由甲狀腺C細胞分泌的32-氨基酸多肽激素。降鈣素增加細胞鈣吸取，腎臟排泄和骨形成而降低血漿鈣濃度。降鈣素在骨代謝上的作用遠較PTH或維生素D為弱。
鈣代謝障礙
低鈣血癥
正常血漿蛋白濃度而總血漿鈣濃度降低＜8。8mg/dl(＜2。2mEq/L)。
新生兒低鈣血癥在第260節(jié)新生兒的代謝問題中討論。
病因學和發(fā)病機制
低鈣血癥有許多原因，現(xiàn)列舉若干如下：
1.甲狀旁腺功能減退癥由于缺乏或無PTH。以低鈣和高磷血癥為特征，常伴慢性搐搦。甲狀旁腺功能減退癥通常由于甲狀腺切除術時意外切除或損傷整個甲狀旁腺。次全甲狀腺切除術后，短暫性甲狀旁腺功能減退癥常見。永久性甲狀旁腺功能減退癥，在熟練的甲狀腺切除術發(fā)生率＜3%。低鈣血癥表現(xiàn)開始通常在甲狀腺切除術后24～48小時，但第一次發(fā)生可在數月和數年后。甲狀腺癌根除術后或由于甲狀旁腺自身手術(次全或全甲狀旁腺切除術)，PTH缺乏比較常見。在次全甲狀旁腺切除術的嚴重低鈣血癥危險因素包括嚴重術前高血鈣，外科切除大腺瘤和血中堿性磷酸酶較高。
特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥是少見病，是由于缺乏甲狀旁腺或已萎縮。它可以是散發(fā)性或作為遺傳病。甲狀旁腺偶爾缺乏伴胸腺發(fā)育不全和來自鰓弓動脈異常(DiGeorge綜合征)。其他遺傳形式包括甲狀旁腺功能減退癥，艾迪生病和粘膜念珠菌病的X連鎖遺傳綜合征。
假性甲狀旁腺功能減退癥是一組疾病，其特征是PTH不缺乏，但靶器官對PTH不敏感。常染色體顯性和隱性型已有描述。Ⅰ型假性甲狀旁腺功能減退癥病人(Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良)通常是低鈣血癥，但可有正常血漿鈣濃度
綜合征的特點是給予PTH后腎臟不能出現(xiàn)正常磷尿反應或增加尿cAMP。尿中含有濾過的cAMP和腎臟產生的cAMP。校正非腎源性尿cAMP結果是比較專門測定PTH在腎臟的效應。因此，腎源性cAMP產生是最好的決定對PTH特有反應是否存在。這些病人中的許多人顯示缺乏興奮鳥核苷酸結合調節(jié)蛋白Gsa。這一重要細胞內信息蛋白基因編碼突變已在Ⅰ型假性甲狀旁腺功能減退癥病人家族中發(fā)現(xiàn)。伴隨異常包括身材矮小，圓臉，下頦后縮伴基底節(jié)鈣化，短掌骨和短跖骨及輕度甲狀腺功能減退和其他隱蔽內分泌異常。Gs a突變家族某些成員有諸多疾病體形特征，但無甲狀旁腺功能減退，這一病有時稱為假假性甲狀旁腺功能減退癥。Ⅱ型假性甲狀旁腺功能減退癥極為少見。這些病人的PTH不增加血漿鈣和尿PO4 ，但對外源性PTH的腎源性cAMP反應正常。
2.維生素D缺乏是低鈣血癥的重要原因。維生素D缺乏可以是由于飲食攝入不足或由于肝膽疾病和腸道疾病吸收減少。同樣，可發(fā)生于維生素D代謝改變，像發(fā)生于用某些藥物(苯妥英鈉，苯巴比妥和利福平)或皮膚缺乏陽光照射。后者見于北方氣候，穿的衣服完全遮蓋身體(如英國穆斯林婦女)是獲得性維生素D缺乏的重要原因。Ⅰ型維生素D依賴性佝僂病是常染色體隱性疾病，系缺乏1-a羥化酶，該酶是25(OH)D3轉換成1，25(OH)2D3所必需。Ⅱ型維生素D依賴性佝僂病是靶器官對1，25(OH)2D3不反應。維生素D缺乏伴有低鈣血癥和嚴重低磷血癥，可以發(fā)生肌無力，疼痛和典型骨畸形(見第3節(jié))。
3.腎小管疾病，包括由于腎毒素引起的范康尼綜合征如重金屬和遠端腎小管酸中毒，由于異常腎丟失鈣和減少腎臟轉換活性D3可引起嚴重低鈣血癥。鎘損害近端小管和影響維生素D轉換，尤其可引起低鈣血癥。軟骨病同樣可發(fā)生在腎小管病變，仍可以主要由于伴有慢性酸中毒。
4.腎臟衰竭，由于直接腎細胞損害，以及腎臟排磷降低引起高磷血癥，因而減少1，25(OH)2D3形成導致低鈣血癥。
5.鎂缺乏是由于腸道吸收不良或飲食中鎂缺乏造成，可引起低鈣血癥。相對PTH缺乏或終末器官對PTH不敏感可因缺鎂而發(fā)生，導致血漿鈣濃度＜1mEq/L(＜0.5mmol/L)，可補充鎂改善PTH水平和腎保留鈣。
6.急性胰腺炎，當胰腺發(fā)生炎癥釋放出脂肪溶解產物與鈣螯合可引起低鈣血癥。
7.任何原因的低蛋白血癥可以減少鈣蛋白結合部分。因減少蛋白結合的低鈣血癥是無癥狀的。因為離子鈣部分未變，故這一疾病稱為假性低鈣血癥。
8.增加骨形成，鈣攝入不足可引起低鈣血癥，這種情況特別發(fā)生在嚴重囊性纖維性骨炎甲狀旁腺亢進病人外科矯正治療以后，稱為骨饑餓綜合征。
9.敗血癥休克。由于抑制PTH釋放和25(OH)D3轉換成1，25(OH)2D3可伴有低鈣血癥。
10.高磷血癥亦可通過一個或多個很少知曉的機制引起低鈣血癥。腎衰病人，隨之出現(xiàn)血磷潴留，特別傾向這種形式的低鈣血癥。醫(yī).學.全.在線.網.站.提供
11.藥物。與低鈣血癥有關的藥物包括那些治療高鈣血癥的藥物(見下文高鈣血癥)；抗癲癇藥物(苯妥英鈉，苯巴比妥)和利福平，其改變了維生素D代謝；輸含枸櫞酸鹽的血制品以及含有二價離子絡合劑EDTA的放射造影劑。
12.雖過度分泌降鈣素可以預見引起低鈣血癥，但在甲狀腺髓樣癌有大量循環(huán)降鈣素病人，罕見有低血漿鈣水平。
癥狀和體癥
低鈣血癥常無癥狀。甲狀旁腺功能減退癥多半由于基礎臨床病變所提示(如白內障，基底節(jié)鈣化和特發(fā)性甲狀旁腺功能減退慢性念珠菌病)。
低鈣血癥的臨床表現(xiàn)是由于細胞膜電位障礙，癥狀主要是神經肌肉興奮性增加結果。累及背和下肢肌肉痙攣是低鈣血癥病人最普通主訴。進展緩慢，隱蔽的低鈣血癥可以產生彌漫性腦病。任何不能解釋的癡呆，抑郁或精神病病人應該受到懷疑。偶爾可見乳頭水腫，長期低鈣血癥可以發(fā)展成白內障。嚴重低鈣血癥伴血漿鈣＜7mg/dl(＜1.75mmol/L)可以引起搐搦，喉痙攣或全身痙攣。
搐搦是嚴重低鈣血癥的特征，可以是由于減少了離子鈣無明顯總血漿鈣降低，如發(fā)生在嚴重堿中毒。搐搦以感覺癥狀為特征，有唇，舌，手指，足麻木；腕足陣攣可以延長和疼痛；全身肌痛和面肌痙攣。搐搦可明顯有自發(fā)性癥狀或隱潛，需激發(fā)試驗去興奮。隱潛搐搦一般發(fā)生在較少嚴重低血漿鈣濃度：7～8mg/dl(1。75～2mmol/L)。
Chvostek征和Trousseau征易在床邊進行，以激發(fā)隱潛性搐搦。Chvostek征是輕扣外耳道前面神經引起面肌非隨意收縮。正常健康人有10%存在，慢性低鈣血癥常常缺乏。Trousseau征可用止血帶或血壓計縛于前臂充氣至收縮壓以上20mmHg持續(xù)3分鐘，使手血供減少促發(fā)腕痙攣。Trousseau征同樣發(fā)生在堿中毒，低鎂血癥，低鉀血癥和高鉀血癥，約6%的人未見有電解質障礙。由于過度換氣，或用NaHCO3或丟鈣利尿劑如速尿，進一步降低離子鈣使隱潛的搐搦變成明顯。低鈣血癥所有表現(xiàn)可被同時存在低鉀血癥而掩蓋。
嚴重低鈣血癥病人偶爾可有心律不齊心臟傳導阻滯。低鈣血癥典型ECG示QTc和ST間期延長。復極化改變，如T波高聳或倒置同樣可見。
慢性低鈣血癥伴有許多其他異常，如皮膚干燥，鱗狀脫落，指甲脆和發(fā)粗糙。念珠菌感染可發(fā)生于低鈣血癥，但最常發(fā)生在特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥病人。白內障偶爾發(fā)生在長期低血鈣病人，矯正血漿鈣不能逆轉病變。
診斷
低鈣血癥可根據總血漿鈣＜8.8mg/dl(2.2mmol/L)而診斷。當出現(xiàn)搐搦，總血漿鈣通常≤7mg/dl(≤1。75mmol/L)，除非存在堿中毒。代謝性和呼吸性堿中毒的特征性異常已在下述酸-堿代謝中討論。PTH缺乏的特征是低血漿鈣，高血漿PO4-和正常堿性磷酸酶。雖然甲狀旁腺功能減退，尿鈣低，但考慮到濾過尿鈣負荷，尿鈣還是相對高。
因為低鈣血癥是PTH分泌的主要興奮因子，所以在低鈣血癥PTH應該增高。然而，甲狀旁腺功能減退癥，完整PTH對血漿鈣濃度比不相稱的低。不常發(fā)現(xiàn)的是PTH不能檢出，提示特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥診斷，兒童期變得明顯，可伴有艾迪生病，腹瀉和念珠菌病(參見第11節(jié))。當低鈣血癥由于甲狀旁腺功能減退癥和腎衰則有高磷血癥。由于腎衰有氮質血癥，兩者鑒別相對容易。
Ⅰ型假性甲狀旁腺功能減退癥據正常至高于正常循環(huán)PTH而有低鈣血癥。常常根據同時存在數處骨骼異常而提示診斷，如身材矮小和第一，第四及第五掌骨短小。典型的假性甲狀旁腺功能減退癥病人，對PTH缺乏正常腎反應。盡管有循環(huán)PTH，但缺乏磷尿。注射甲狀旁腺提出物，或新近提供人重組PTH，不能提高血漿或腎源性cAMP。Ⅱ型假性甲狀旁腺功能減退癥，甲狀旁腺提取物能提高腎源性cAMP，但不能誘導磷尿或提高血漿鈣濃度。在確診Ⅱ型假性甲狀旁腺功能減退癥前，必須排除維生素D缺乏。
軟骨病或佝僂病，可以有典型骨骼異常。血漿PO4-水平常常輕度減少，堿性磷酸酶增加，反應出骨鈣動員增加。測定血漿25(OH)D3和1，25(OH)2D3可以區(qū)別維生素D缺乏和維生素D依賴狀態(tài)。家族性低磷血癥佝僂病據腎磷丟失而識別。
治療
急性嚴重低鈣血癥搐搦開始靜脈注射鈣鹽，可用10%葡萄糖酸鈣10ml靜脈推注10分鐘。反應可呈戲劇性，但持續(xù)僅僅數小時。重新注射或添加持續(xù)滴注可以用20～30ml10%葡萄糖酸鈣置于1L5%D/W在以后12～24小時應用。接受洋地黃治療病人，鈣治療有意外，應緩慢給藥，并用ECG持續(xù)監(jiān)察。如果二中擇一，若能提供葡萄糖酸鈣，則氯化鈣不應該使用，因為后者可引起栓塞性靜脈炎，如有血管外溢，則組織灼傷。任何鈣制劑肌內注射，因組織壞死同樣是禁忌證。當搐搦是由于低鎂血癥，對鈣和鉀可產生暫時性反應，但持久緩解只有補充鎂(見下文低鎂血癥)。
甲狀腺切除術或部分甲狀旁腺切除術后暫時性甲狀旁腺功能減退癥，補充口服鈣劑足以阻止低鈣血癥。然而，在腎衰或終末期腎臟病行次全甲狀旁腺切除術后，低鈣血癥可以特別嚴重和持久。為了避免術后嚴重低鈣血癥，延長腸道外補鈣可能需要�？诜}和維生素D足以維持足夠血鈣水平前，每日補充多至1g鈣基質可能需要5～10天。這種情況下，血漿堿性磷酸酶增高可以是骨快速吸取鈣的信號。堿性磷酸酶開始下降前通常需要大量腸道外鈣。
慢性低鈣血癥，口服鈣和偶爾維生素D補充通常足以。給予鈣可以葡萄糖酸鈣(含90mg元素鈣/g)或碳酸鈣(含400mg元素鈣/g)提供1～2g/d元素鈣。雖然任何維生素D制劑可能足夠，但1-a羥化合物，如骨化三醇[1，25(OH)2D3]和假性1-羥化類似物，如雙氫速變固醇(dihydrotachysterol)有作用開始快和從體內清除快速的優(yōu)點。骨化三醇(羅鈣全)對腎衰病人特別適用，因不需腎代謝轉變。甲狀旁腺功能減退癥病人通常對骨化三醇口服0.5～2μg/d有反應。假性甲狀旁腺功能減退癥可能偶爾僅僅需要口服鈣補充。骨化三醇好處偶爾可見，但劑量需要高至1～3μg/d。
所有病例對維生素D治療可能會無效，除非足夠飲食或補充鈣(1～2g元素鈣/d)和補充磷。嚴重癥狀性維生素D中毒高鈣血癥可以是維生素D類似物治療嚴重并發(fā)癥。血漿鈣濃度應經常監(jiān)測，開始時每周1次，待鈣水平穩(wěn)定后，1～3個月1次。骨化三醇或雙氫速變固醇的維持劑量隨著時間而減少。
腎衰病人低鈣血癥治療必須結合限制飲食PO4-和PO4-結合劑，如碳酸鈣，以阻止高磷血癥和異位鈣化。骨中鋁的積累可致嚴重軟骨病或在透析病人大量使用含鋁PO4-結合劑后，鋁積聚在大腦引起透析性癡呆，因此腎衰病人特別在長期接受透析病人應該免用含鋁化合物。盡管用PO4-結合劑，但重點應放在限制食物中磷。腎衰病人維生素D治療有潛在危險，應限于與鋁無關的癥狀性軟骨病，或者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，只要血漿鈣＜11mg/dl(＜2.75mmol/L)或甲狀旁腺切除術后低鈣血癥病人。骨化三醇作用持續(xù)時間短和有效，在這些病人中作為首選藥物。雖然口服骨化三醇常和口服鈣一起應用抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，但在末期腎病結果不盡一致。阻止這些病人繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，腸道外劑型的骨化三醇比較有用，因為較高血漿1，25(OH)2D3水平能直接抑制PTH釋放。單純性軟骨病0.25～0.5μg/d骨化三醇口服可以有反應，而矯治甲狀旁腺切除術后低鈣血癥劑量需大至2μg骨化三醇和≥2g鈣/d。鋁引起軟骨病通常發(fā)生在腎病接受透析病人，并服用大量含鋁PO4 結合劑。這些病人用骨化三醇改善骨病前，需先用去鐵銨移去鋁。
維生素D缺乏佝僂病對小至10μg(400IU/d)維生素D2或D3有反應。如果有明顯軟骨病，每天用維生素D2或D3 125μg(5000IU/d)6～12周，然后減少至10μg/d(400IU/d)。治療早期希望加用鈣2g/d。缺乏陽光照射的佝僂病的軟骨病病人，有必要增加陽光和紫外線照射。
Ⅰ型維生素D依賴性佝僂病對生理劑量骨化三醇0。25～1。0μg/d口服有反應，Ⅱ型維生素D依賴性佝僂病對任何類型維生素D無反應(較易理解的術語"遺傳性抗1，25(OH)2D"提示這一病的性質)。Ⅱ型維生素D依賴性佝僂病的治療取決于骨病和低鈣血癥的嚴重程度。骨化三醇6μg/kg或總劑量30～60μg/d加元素鈣3g/d對嚴重病人是需要的。維生素D治療需要監(jiān)測血漿鈣水平；雖可有高鈣血癥，但一般矯正維生素D劑量很快有反應。
高鈣血癥
總血漿鈣濃度增加超過10.4mg/dl(2.60mmol/L)。
病因學和發(fā)病機制
高鈣血癥通常原因是由于過度骨吸收。主要的高鈣血癥原因列于表12-7并在本文論述。
原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是一全身性疾病，由一個或一個以上甲狀旁腺分泌過度PTH所致。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥可能是一般人群中高鈣血癥的最常見原因。甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)生率隨著年齡而增加，較高在更年期后女性。同樣多見于頸照射后30或30年以上病人。有家族性和散發(fā)性之分。甲狀旁腺腺瘤家族性形式伴有其他內分泌腫瘤(參見第10節(jié))。組織學檢查，甲狀旁腺腺瘤約占病人的90%，雖然有時難以區(qū)分腺瘤與正常腺體。粗略估計7%病例有兩個或更多腺體增生。甲狀旁腺癌罕見，約占病例3%。
家族性低尿鈣性高血鈣綜合征為常染色體顯性遺傳。以持續(xù)性高鈣血癥(常起自早年)，高PTH水平和低尿鈣為特征。這一綜合征伴有甲狀旁腺增生，有時看作為甲狀旁腺鈣敏感性疾病。
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥發(fā)生在慢性低鈣血癥，可以有下述疾病引起：腎功能不足或腸道吸收不良綜合征，興奮PTH分泌增加。一旦繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥成立，高鈣血癥，或少見有正常血鈣可以發(fā)生，因為明顯腺體增生和提高了鈣調節(jié)點(即減少PTH分泌所需要的鈣量)甲狀旁腺對鈣的敏感性可以減少。不管血漿鈣濃度如何，第三性甲狀旁腺功能亢進癥可導致自主性PTH過高分泌。第三性甲狀旁腺功能亢進癥一般發(fā)生在晚期腎病和長期繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥病人。
住院病人中的高鈣血癥最通常是由于惡性腫瘤。雖然惡性腫瘤通過不同機制引起高鈣血癥，但最后發(fā)生在每一病例的高血漿鈣是由于骨吸收。血癌，最常見的是多發(fā)性骨髓瘤，但同樣在某些淋巴瘤和淋巴肉瘤引起高鈣血癥，這是由于腫瘤產生一組興奮破骨細胞骨吸收的細胞因子，導致溶骨損害和/或彌漫性骨減少。最多見的惡性腫瘤高鈣血癥是實質腫瘤骨轉移。乳腺癌轉移的50%以上病人有惡性腫瘤高鈣血癥。這些病人的高鈣血癥是由于局部產生破骨細胞-激活細胞因子，和/或轉移腫瘤直接骨吸收。
惡性腫瘤體液性高鈣血癥最常發(fā)生在各種鱗狀上皮細胞癌，腎細胞癌，乳腺癌或卵巢癌。許多病例肯定歸因于異位PTH產生，因為惡性腫瘤體液性高鈣血癥沒有發(fā)現(xiàn)骨轉移。然而，最近肯定，非甲狀旁腺腫瘤罕見產生PTH。大多數病人不能檢出PTH或明顯抑制PTH水平，盡管有低磷血癥，磷尿和增高腎源性cAMP。已從若干腫瘤體液性高鈣血癥中分離出PTH相關蛋白，后者與骨和腎臟中PTH受體結合，并發(fā)生類似激素的許多效應。這一肽較PTH大，但在N-端順序像天然激素。雖然這些肽發(fā)生率和性質在不同腫瘤中仍待確立。似乎惡性腫瘤的體液性高鈣血癥的主要原因是破骨細胞骨吸收。這一作用是介導PTH相關蛋白和/或腫瘤產生的其他因子。
雖然實質腫瘤的大多數病人血漿1，25(OH)2D3濃度低，但增加血漿1，25(OH)2D3水平可罕見引起淋巴瘤或平滑肌母細胞瘤高鈣血癥。
藥物劑量外源性維生素D產生過度骨吸收及增加腸道鈣吸收和高尿鈣(參見第3節(jié))。
結節(jié)病20%病人伴有高鈣血癥，40%病人有高尿鈣。高鈣血癥和尿鈣同樣見于肉芽腫病，如TB，麻風病，鈹中毒，組織漿蟲病和球孢子菌病。結節(jié)病，高鈣血癥和高尿鈣似乎是由于調節(jié)25(OH)D3至1，25(OH)2D3轉換失控，估計是肉芽腫的單個核細胞中1-α-羥化酶表達有關。類似，TB，硅中毒和淋巴瘤的高鈣血癥，已報告有高水平的1，25(OH)2D3。在某些情況對高鈣血癥的其他機制必須考慮，因為麻風，T-細胞淋巴瘤或白血病高鈣血癥的某些病人抑制1，25(OH)2D3水平已有描述。
不活動，尤其是長期，完全臥床休息骨吸收加速引致高鈣血癥。高鈣血癥一般會發(fā)生在因使用矯形固定架和/或脊椎損傷或神經病變臥床休息數天至數周內的病人。重新產生重力，高鈣血癥迅速逆轉。
嬰兒特發(fā)性高鈣血癥是一組罕見遺傳病，所有病人腸道鈣吸收增加，可以是維生素D中毒或對維生素D敏感性增加。減少維生素D強化乳可使血鈣下降，但這些病例還可發(fā)生在母親維生素D中毒，新生兒甲狀旁腺功能亢進癥和家族性低尿鈣性高血鈣。
乳-堿綜合征，過量鈣和可被吸收的堿服用，常在潰瘍病治療期間，導致高鈣血癥，腎功能不足和代謝性堿中毒。自從開始用H2 -阻滯劑治療潰瘍以來，已大大減少這一綜合征的發(fā)生率。當疑及乳-堿綜合征時，最好進一步評估以排除其他原因高鈣血癥和消化性潰瘍癥狀，如見于佐-埃綜合征型腫瘤的高鈣血癥(見第10節(jié))。長期服用大劑量碳酸鈣(常常為了預防骨質疏松)，特別是結合噻嗪類利尿劑已報告可引起某些病人嚴重高鈣血癥。
癥狀，體征和診斷
輕度高血鈣，許多病人無癥狀。該病常在常規(guī)實驗室篩選時意外發(fā)現(xiàn)。高鈣血癥臨床表現(xiàn)包括便秘，厭食，惡心，嘔吐，腹痛和腸梗阻。損害腎濃縮功能導致多尿，夜尿和煩渴。血漿鈣增高＞12mg/dl(＞3mmol/L)伴有情緒不穩(wěn)定，意識模糊，譫妄，精神病，木僵和昏迷。神經肌肉受累可引起明顯骨骼肌無力。癲癇罕見。高尿鈣伴腎結石常見。不常見的有長期或嚴重高鈣血癥，由于腎鈣化(鈣鹽沉著在腎實質)可以產生可逆的急性腎衰或不可逆的腎臟損害。消化道潰瘍，胰腺炎同樣可與甲狀旁腺功能亢進癥相伴隨，但這些病和高鈣血癥之間的關系仍不清楚。
嚴重高鈣血癥ECG可有QTc間期縮短，可發(fā)生心律紊亂，特別是服用洋地黃的病人。高鈣血癥超過18mg/dl(4.5mmol/L)可導致休克，腎衰和死亡。
嚴重或長期甲狀旁腺功能亢進癥偶爾可導致纖維性囊性骨炎，尤其是長期透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥病人。這些病由于PTH興奮破骨細胞活性增強引起骨質稀疏伴纖維性退行性變，囊性和纖維結節(jié)形成。X線攝片顯示典型骨囊腫，頭顱示灑有鹽和胡椒樣改變，指骨和鎖骨遠端骨膜下骨吸收。
原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥常以高血鈣，低血磷和過度骨吸收為特征。雖然無癥狀高鈣血癥是最多見表現(xiàn)，但腎結石同樣常見，尤其當有持久高尿鈣時。
家族性低尿鈣性高鈣血癥綜合征，高鈣血癥通常無癥狀，腎功能正常，腎鈣化少見。然而，嚴重胰腺炎偶爾可以發(fā)生。癥狀同樣發(fā)生在患病親屬中的患病兒童。
高鈣血癥的發(fā)病原因從病史和伴隨臨床發(fā)現(xiàn)常常顯得明顯。X線攝片骨病顯示溶骨或成骨性病損或甲狀旁腺功能亢進癥特征性骨病。
實驗室檢查
甲狀旁腺功能亢進血漿鈣罕見＞12mg(3mmol/L)，但離子鈣幾乎總是增高。低血漿PO4水平提示某種形式甲狀旁腺功能亢進癥，尤其當伴有高PO4清除(即抑制腎小管對PO4重吸收)和輕度高氯血癥(伴有或不伴酸中毒)。
有腎功能衰竭時，原發(fā)性與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥可能難以區(qū)別。高血漿鈣和正常血漿PO4 提示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，特別在非透析病人。有高血PO4提示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。
當原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥導致骨更新增加，血漿堿性磷酸酶常常增高。完整PTH水平通常增高，但最好結合離子鈣濃度一起解釋。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥病人，PTH不適當地增高(即缺乏低鈣血癥)，其他原因高鈣血癥，PTH被抑制(見上文鈣代謝中PTH的討論)。
惡性腫瘤體液性高鈣血癥可以伴有PO4-降低，代謝性堿中毒，低氯血癥和低蛋白血癥。然而，診斷依賴PTH相關肽。血漿鈣＞12mg/dl(3.00mmol/L)常常指示腫瘤存在或除甲狀旁腺功能亢進癥外的其他原因高鈣血癥。多發(fā)性骨髓瘤由貧血，氮質血癥和高鈣血癥提示診斷。肯定診斷需通過骨髓檢查或單株球蛋白病存在，后者存在需經血漿或尿免疫電泳示有游離輕鏈或有單種免疫球蛋白所提示。
家族性低尿鈣性高血鈣可因發(fā)病年齡早而與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥區(qū)別，家族的其他成員常常有高鎂血癥和高鈣血癥而無高尿鈣。鈣的分清除(Ca/Cr清除比)低(家族性低尿鈣性高血鈣病人＜1%)，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥幾乎總是較高(1%～4%)。引起高鈣血癥的大多數其他疾病可見有高尿鈣，但除外乳-堿綜合征，噻嗪類治療和腎衰。家族性低尿鈣性高鈣血癥完整PTH可以高或正常，可能反映了甲狀旁腺反饋調節(jié)改變。
嬰兒特發(fā)性高鈣血癥診斷依靠同時存在抑制PTH水平，高尿鈣和某些嚴重病人有Williams綜合征身體異常(如瓣膜上主動脈狹窄，精神發(fā)育遲緩和小精靈面容)。
乳-堿綜合征診斷可通過病史結合高鈣血癥和代謝性堿中毒，偶爾氮質血癥伴低尿鈣。當停止鈣和乳的攝入如有腎鈣化，雖然腎功能不足可以持續(xù)存在，但血漿鈣水平很快恢復正常。
其他內分泌原因和高鈣血癥，如甲狀腺毒癥或艾迪生病，原發(fā)病的實驗室檢查有助于診斷確立(參見第8和第9節(jié))。
甲狀旁腺功能亢進癥病人，循環(huán)PTH通常增高，維生素D中毒，乳-堿綜合征和結節(jié)病PTH受抑制。大多數惡性腫瘤體液性高鈣血癥病人PTH抑制或不能檢出。因為許多這些病人有磷尿，低磷血癥和高尿cAMP排泄，以及PTH抑制而與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥病人區(qū)別。高鈣血癥伴有結節(jié)病，其他肉芽腫病和淋巴瘤，1，25(OH)2D3血漿水平可以增高。
治療
高鈣血癥治療決定于癥狀，高鈣的嚴重度和原發(fā)疾病。當癥狀輕，血漿鈣＜11.5mg/dl(2.88mmol/L)，治療原發(fā)疾病常常足夠。當血漿鈣超過15mg/dl(3.75mmol/L)或有嚴重高鈣血癥的臨床癥狀，直接降低血鈣治療是需要的。
鹽水和速尿 相對正常腎功能病人治療關鍵是增加腎鈣排泄，通過靜脈鹽水擴張細胞外液容量和速尿治療，目的是使尿量至少達3L/d。高鈣血癥病人常有原先容量不足，開始利尿前應滴注0.9%鹽水給以補充。高鈣血癥病人利尿時，應允許病人自由飲水。尿量宜應用0。9%鹽水靜脈滴注和補充足量鉀以防止低鉀血癥。治療其間液體攝入，尿量和血漿電解質必須密切監(jiān)測。
雖腎功能不足病人沒有完全滿意的方法矯正高鈣血癥，用低鈣或無鈣透析液短期血透大概是最滿意和最可靠的方法。
靜脈注射磷酸鹽 最有危險的治療方法是磷酸二鈉和磷酸鉀靜脈補給。靜脈給藥不應超過0.5～1.0g/24h；通常1～2次/2天，經10～15天足以降低血漿鈣。用該法降鈣伴有軟組織鈣化，可發(fā)生急性腎衰。靜脈磷酸鹽僅適用于威脅生命的高鈣血癥，以及對其他方法無反應和短期透析又不可能時。靜脈硫酸鈉滴注甚至較磷酸鹽有更多危險，療效甚微，不應采用。
光輝霉素(mithramycin) 25μg/kg置入5%葡萄糖水50ml靜脈滴注3～6小時，對骨轉移或惡性腫瘤體液性高鈣血癥極有效。光輝霉素經12～36小時降低血漿鈣，然而由于藥物毒性，持續(xù)作用時間不穩(wěn)定(若干天至3周)和高鈣血癥反跳(可以是快速和嚴重)，限制了該藥的長期治療。光輝霉素可引起血小板減少，血小板質的缺陷(出血素質而有正常血小板計數)，肝臟毒性和腎臟損害。兩次劑量之間至少間隔72小時，有可能減少毒性，原先存在造血，肝或腎功能異常病人，用其他藥物更為適宜。如這些病人必須用光輝霉素，劑量應減少至12.5μg/kg。當這些最新的長效和安全藥物確立后，光輝霉素可由硝酸鎵或二磷酸鹽替代。
降鈣素(甲狀腺降鈣素) 是快作用的肽激素，由甲狀腺旁細胞(C細胞)對高血鈣反應所分泌。降鈣素似乎通過抑制破骨細胞活性而降低血鈣，因此抑制骨鈣釋放率。鮭降鈣素制劑在市場上有售，最有效的是治療畸形性骨炎(Paget病)。據介紹用鮭降鈣素4～8IU/kg皮下注射每12小時1次和強的松(30～60mg/d分3次口服)可以控制惡性腫瘤的嚴重高鈣血癥，即使是最初不主張靜脈注射鹽水的腎臟病病人也可控制高鈣血癥。由于降鈣素作用時間短和25%病人無反應，對治療惡性腫瘤高鈣血癥的應用受到限制，然而，鮭降鈣素和強的松合用，在有些惡性腫瘤病人中可以控制血漿鈣若干摩爾(mol)。假如降鈣素療效消失，可以中斷2天(強的松仍持續(xù))，然后重新開始。
皮質類固醇 強的松20～40mg/d口服能有效控制大多數特發(fā)性高鈣血癥嬰兒，維生素D中毒和結節(jié)病病人的高鈣血癥。多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，白血病和轉移性乳腺癌的某些病人對40～60mg/d強的松有反應。然而，對糖皮質激素反應需若干天，并有＞50%惡性腫瘤高鈣血癥病人對糖皮質激素無效，通常需要其他治療。
硝酸鎵 硝酸鎵已顯示能有效地降低惡性腫瘤骨轉移以及體液性和甲狀旁腺癌的高鈣血癥。硝酸鎵似乎是抑制破骨細胞骨吸收。用鎵治療正常血鈣平均持續(xù)時間約2周。硝酸鎵滴注的指征是用鹽水和袢利尿劑不能控制惡性腫瘤高鈣血癥后，雖然反復應用的效果未確立，長期治療需進一步評估。硝酸鎵除了有低鈣血癥，低磷血癥和腎臟毒性外，似乎很少有副作用。硝酸鎵可引起急性腎衰，因此不應用于嚴重腎臟損害病人或合并應用其他腎臟毒性藥物。此外，鎵僅用于血管內容量充足病人。血漿肌酐，鈣和PO4 濃度應時常監(jiān)測。
二磷酸鹽 二磷酸鹽抑制破骨細胞骨吸收，結合鹽和速尿現(xiàn)已廣泛作為惡性腫瘤高鈣血癥病人第一線治療。羥乙二磷酸鈉在美國已有若干年用作控制Paget病骨吸收的有效治療。惡性腫瘤高鈣血癥的應用因腎毒性受限制。Palmidronate和氯甲雙磷酸鹽較為安全。兩者靜脈滴注5～7天可降低血漿鈣濃度。副作用包括暫時性發(fā)熱和肌痛。偶爾白細胞減少，癥狀性低鈣血癥和低磷血癥可以出現(xiàn)。
磷酸氯喹 磷酸氯喹500mg/d口服可抑制1，25(OH)2D3合成和減少結節(jié)病病人血漿鈣水平。常規(guī)眼科監(jiān)察在長期氯喹治療期間甚重要。
外科治療 甲狀旁腺功能亢進癥病人，如疾病是癥狀性或進行性，應進行外科治療。外科結果取決于功能亢進組織成功切除。任何腺瘤腺體必須切除。剩余的甲狀旁腺組織一般也要切除，因為第二次外科探查甲狀旁腺定位困難。為防止甲狀旁腺功能減退癥，將小部分外表正常的甲狀旁腺植入胸鎖乳突肌內或前臂皮下。偶爾將甲狀旁腺冷凍保存，假如永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)展，可用作自體移植。異常功能性甲狀旁腺可在整個頸或縱隔少見部位發(fā)現(xiàn)，需要有經驗的外科醫(yī)生尋找。當第一次外科探查由有經驗的外科醫(yī)生進行，通常治愈率達90%，常規(guī)術前甲狀旁腺組織定位沒有必要。然而，所有以前外科治療失敗病人，術前甲狀旁腺組織定位甚有必要。這些病人中，用高分辨率CT掃描同時做或不做CT引導生物活檢和甲狀腺靜脈引流標本免疫測定敏感性和特異性似乎超過高分辨率超聲波，數字減影動脈造影或201鉈-99锝掃描。99锝-Sestamibi(一種新的研究甲狀旁腺的放射性核素)敏感性和特異性高于以前的制劑，較多被人采用。
輕度，無癥狀原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥病人的外科指征至今尚未清楚。資料提示，原發(fā)性無癥狀甲狀旁腺功能亢進癥病人，在無進行性高鈣血癥或其他并發(fā)癥時可以保守治療；然而，對于亞臨床骨病，高血壓和存活時間的關注仍然需要。保守治療指征是對低尿鈣性高鈣血癥病人，除非胰腺炎或嚴重新生兒甲狀旁腺功能亢進癥發(fā)生。在這些情況中，甲狀旁腺全切是首選手術。
甲狀旁腺功能亢進癥如屬輕度，術后無需給予特殊關注。手術后24～48小時內血漿鈣水平下降恰在正常以下。嚴重纖維性囊性骨炎病人，術前數天內用10～20g元素鈣可減輕術后長期的癥狀性低鈣血癥。即使術前補鈣，當骨吸收鈣時，這些病人仍需大劑量鈣和維生素D(見上文低鈣血癥)。
家族性低尿鈣性高鈣血癥綜合征，雖然甲狀旁腺增生總可發(fā)現(xiàn)，但對甲狀旁腺次全切除反應不滿意。因為家族性低尿鈣性高鈣血癥罕見有明顯臨床表現(xiàn)，除偶爾需要上述降鈣治療外，特殊治療罕見需要。
