苯妥英鈉

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苯妥英鈉

藥物類別：

神經(jīng)系統(tǒng)用藥

所屬類別：

抗癲癇藥

藥物名稱：

苯妥英鈉

英文名稱：

藥物別名：

序號(hào)	中文別名	英文別名
1	二苯乙內(nèi)酰脲	Diphenylhydantoin，Dantoin，Diphentoin
2	大侖丁	Dilantin

制劑/規(guī)格：

序號(hào)	制劑	規(guī)格
1	注射劑	O.25g(5ml)，O.1(粉)，O.25(粉)
2	片劑	O.05g，0.1g

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號(hào)	成份	化學(xué)結(jié)構(gòu)
1	Phenytoin Sodium

藥理作用：

苯妥英鈉能抑制細(xì)胞外鈉離子的被動(dòng)內(nèi)流，而導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定化，升高其興奮閾值，此作用可能與其抑制了細(xì)胞膜的某些特異蛋白質(zhì)的磷酸化有關(guān)。由于細(xì)胞膜電位趨向穩(wěn)定，阻止了腦部異常電位的活動(dòng)向周圍正常腦組織擴(kuò)散，從而制止癲癇發(fā)作。

藥動(dòng)學(xué)：

口服吸收較慢，主要經(jīng)小腸吸收，吸收率可達(dá)90％以上。成人單劑口服后Tmax為3～12小時(shí)。肌內(nèi)注射吸收不穩(wěn)定。常以結(jié)晶形式沉積于肌肉中，有刺激性。靜脈注射后k為15分鐘，但隨著苯妥英分布至體內(nèi)其他組織而下降。吸收入血的苯妥英約90％與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的。其藥物的有效血濃度為10～20μg／ml，每日口服300mg約7～10日可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，血濃度超過(guò)20弘g／ml易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，出現(xiàn)眼球震顫，超過(guò)30μg／ml出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)。超過(guò)40μg／ml往往出現(xiàn)嚴(yán)重毒性。劑量一血藥濃度關(guān)系個(gè)體差異大，即使按千克體重給藥，病人的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相差也很懸殊，同樣由于苯妥英代謝的飽和特性，其有效的血漿半衰期隨著穩(wěn)態(tài)濃度的升高而逐漸延長(zhǎng)，在很低血清濃度時(shí)有效半衰期平均約13小時(shí)；但如果穩(wěn)態(tài)濃度達(dá)有效范圍的頂峰，則此半衰期延長(zhǎng)至48小時(shí)。游離的苯妥英可分布于全身，細(xì)胞外液的濃度低于細(xì)胞內(nèi)液。由于其脂溶性大，易于通過(guò)血腦屏障，口服后15分鐘腦脊液中的藥物濃度即可達(dá)高峰。藥物主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物為對(duì)羥基苯妥英，并由尿緩慢排出，很少以原形由尿排出。

適應(yīng)癥：

(1)治療癲癇：是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作的首選藥物，也可用于自主神經(jīng)性發(fā)作。由于此藥有可能影響容貌和致畸性，對(duì)年輕女性最好避免使用。做為首選藥，在小兒不易發(fā)現(xiàn)其毒副反應(yīng)，故不適用于新生兒和嬰兒。苯妥英鈉的優(yōu)點(diǎn)對(duì)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)較好，且不影響意識(shí)，不抑制呼吸，缺點(diǎn)是可引起心律失常、血壓降低，因此在靜滴過(guò)程中需密切觀察心率、血壓，最好做心電監(jiān)護(hù)。
(2)治療高血壓：可用于治療輕癥高血壓，其療效與利尿藥、甲基多巴、利血平等相似。加之苯妥英鈉有升高血清高密度脂蛋白作用，對(duì)高血壓合并動(dòng)脈硬化的癲癇患者尤為適用。
(3)鎮(zhèn)痛：可用于治療三叉神經(jīng)痛、枕大神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、高原性頭痛等疼痛。
(4)治療心律失常：治療量苯妥英鈉對(duì)竇房結(jié)并無(wú)影響，僅中毒量能抑制之。對(duì)浦氏纖維則能明顯抑制其自律性，提高致顫閾，抑制心房和心室的異位節(jié)律點(diǎn)，加速房室傳導(dǎo)，縮短不應(yīng)期。其作用機(jī)制可能與膜穩(wěn)定作用有關(guān)。可用于治療室性心動(dòng)過(guò)速、室性和室上性早搏。
(5)治療呃逆：用于治療頑固性呃逆可獲良效。

用法用量：

(1)治療癲癇：口服一般用量每日3～8mg／kg，成人常給予0.1g，每日3～4次，一般成人日劑量很少超過(guò)600mg，兒童1～5歲，25～30mg／次，每日3次；5歲以上，50～100mg／次，每日3次。治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，開始必須使用大劑量(8～10mg／kg)，稀釋成5％溶液作靜脈緩滴，每分鐘不超過(guò)1ml，一般注射后10分鐘可使30％的病人停止發(fā)作，為迅速控制驚厥，應(yīng)同時(shí)靜注地西泮，這樣可防止88％患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)。
(2)治療高血壓：口服每次O.1g，每日3次。
(3)鎮(zhèn)痛：口服每次O.1g，每日3次。
(4)治療心律失常：口服每次O.05～O.1g，每日3次；肌注每次O.1～O.25g，每4～6小時(shí)1次；靜注每次O.25g，用注射用水20～40ml稀釋后于6～10分鐘注入，必要時(shí)每5～10分鐘再靜注O.1g，直至療效或副作用出現(xiàn)為止，但一日總量不超過(guò)O.5g。
(5)治療呃逆：先緩慢靜推O.2g，以后口服每次O.1g，每日4次。

不良反應(yīng)：

1.神經(jīng)系統(tǒng) 最常見共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、眩暈、言語(yǔ)障礙等癥狀。少見的癥狀有精神障礙、智力減退、人格改變、視力模糊、周圍神經(jīng)病變。與血藥濃度有關(guān)，超過(guò)30μg／ml(個(gè)別病人低于此水平)即可出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。
2.消化系統(tǒng) 輕度惡心、嘔吐、食欲不振、上腹疼痛等。這些癥狀與藥物強(qiáng)堿性有關(guān)，飯后服用可防止或減輕。
3.皮膚皮疹是最常見的癥狀，以麻疹樣或痤瘡樣皮疹較多，多在用藥10～14日出現(xiàn)，停藥后可消退，屬變態(tài)反應(yīng)。多毛癥發(fā)生率5％，一般出現(xiàn)于治療2～3月后，以四肢為著，軀干及面部也可出現(xiàn)，多屬不可逆的癥狀。
4.造血系統(tǒng) 最常見白細(xì)胞減少，多在用藥1～3周內(nèi)出現(xiàn)。因此在治療中應(yīng)及時(shí)查血象。其他癥狀有巨細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少等，多與葉酸的代謝受影響有關(guān)。
5.結(jié)締組織牙齦增生常見于兒童及青年人，多出現(xiàn)于用藥2～3月后，9～12月最明顯，停藥3～6月可消退。在治療中服用維生素C、按摩牙齦、保持口腔清潔有一定預(yù)防作用。
6.骨骼小兒長(zhǎng)期服用可引起軟骨病、佝僂病、骨軟化癥等。這是由于苯妥英鈉增強(qiáng)肝臟氧化酶的活性，加速了維生素D代謝的結(jié)果。可服用維生素D預(yù)防。
7.致畸癲癇母親所生子女發(fā)生畸形很難區(qū)分是由于藥物引起還是其他復(fù)雜因素包括發(fā)作本身及母親癲癇病的遺傳性危險(xiǎn)引起。所謂“胎兒苯妥英綜合征”(包括各種顏面及肢體遠(yuǎn)端異常、發(fā)育遲緩及精神障礙)仍有爭(zhēng)議。
8.其毒性反應(yīng)有時(shí)可表現(xiàn)為面部或肢體抽搐，與癲癇發(fā)作不易區(qū)別，難以判斷是劑量過(guò)小，癲癇未被控制，還是過(guò)大，出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。加之本品有效濃度范圍窄，不易控制給藥劑量，故須監(jiān)測(cè)血藥濃度，以制定有效的個(gè)體給藥方案，減少其毒性反應(yīng)。

相互作用：

1.與苯巴比妥苯巴比妥為強(qiáng)藥酶誘導(dǎo)劑，兩藥合用可顯著加速苯妥英的代謝，使苯妥英的血濃度降低，療效下降，毒性增強(qiáng)。但有人認(rèn)為苯巴比妥和苯妥英鈉抗癲癇機(jī)制不同，兩者配伍用加強(qiáng)抗癲癇效果。對(duì)此配伍意見不一致。
2.與撲米酮苯妥英可使撲米酮向苯巴比妥轉(zhuǎn)化而增強(qiáng)撲米酮的療效。兩藥聯(lián)用抗癲癇效果呈協(xié)同作用，但易致淋巴結(jié)腫大、壓痛，有時(shí)甚至出現(xiàn)急性淋巴瘤。
3.與卡馬西平卡馬西平可加速苯妥英的代謝，使苯妥英的血濃度降低。同時(shí)卡馬西平的血濃度也降低。
4.與丙戊酸鈉丙戊酸鈉可加速苯妥英的代謝，而使苯妥英的血濃度降低，但兩藥合用3～4周后，苯妥英又可達(dá)到較低的有效血濃度，抗癲癇作用并不被這種降低所影響。但兩者在血液中競(jìng)爭(zhēng)同一蛋白結(jié)合位點(diǎn)，故不主張合并應(yīng)用。
5.與乙琥胺、三甲雙酮兩藥合用，肝毒性增高。乙琥胺、三甲雙酮均可抑制苯妥英的代謝，而使苯妥英的血濃度增高，毒性增大，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。
6.與氯硝西泮合用可互相加速代謝，使二者的血濃度降低。
7.與三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多慮平等三環(huán)類抗抑郁藥與苯妥英鈉合用，可相互增強(qiáng)作用。
8.與普萘洛爾合用可增強(qiáng)心臟抑制，尤其是靜注苯妥英鈉時(shí)，更易發(fā)生。普萘洛爾可增強(qiáng)苯妥英鈉的作用。
9.與地高辛等洋地黃強(qiáng)心苷苯妥英鈉可降低地高辛的血藥濃度和療效，可增加地高辛的房室傳導(dǎo)阻滯作用，引起心動(dòng)過(guò)緩。地高辛可抑制苯妥英的代謝，合用可升高苯妥英的血濃度。
10.與利多卡因易引起心動(dòng)過(guò)緩或停搏，宜慎用。苯妥英可加速利多卡因的代謝，而降低其作用。
11.與維生素D 苯妥英鈉可加速維生素D的代謝而降效，長(zhǎng)期服用苯妥英鈉的患兒，因可使維生素D的代謝增強(qiáng)而易出現(xiàn)骨質(zhì)軟化等鈣代謝障礙。
12.與氨茶堿氨茶堿減少苯妥英鈉的吸收，血濃度下降。氨茶堿半衰期縮短，效果降低。
13.與氟烷氟烷有強(qiáng)烈的酶抑制作用，合用時(shí)肝毒性增強(qiáng)，甚至引起肝壞死。
14.與單胺氧化酶抑制劑對(duì)肝酶系的抑制，苯妥英鈉毒性作用增強(qiáng)。
15.與異煙肼或氯霉素或磺胺藥苯妥英鈉的游離血濃度升高，作用增強(qiáng)。
16.與布絡(luò)芬苯妥英鈉血濃度增高，出現(xiàn)中毒。
17.與甲硝唑苯妥英鈉代謝受阻，易致中毒。

注意事項(xiàng)：

1.對(duì)乙內(nèi)酰脲類中任一種藥過(guò)敏者，對(duì)本品也過(guò)敏。
2.有酶誘導(dǎo)作用，可對(duì)某些診斷產(chǎn)生干擾，如地塞米松試驗(yàn)，甲狀腺功能試驗(yàn)，使血清堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖濃度升高。
3.用藥期間需檢查血象，肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能并經(jīng)常隨訪血藥濃度，防止毒性反應(yīng)；其妊娠期每月測(cè)定一次、產(chǎn)后每周測(cè)定一次血藥濃度以確定是否需要調(diào)整劑量。
4.下列情況應(yīng)慎用：嗜酒，使本品的血藥濃度降低；貧血，增加嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)性；心血管病(尤其老人)；糖尿病，可能升高血糖；肝腎功能損害，改變本藥的代謝和排泄；甲狀腺功能異常者。
5.本品能通過(guò)胎盤，可能致畸，但有人認(rèn)為癲癇發(fā)作控制不佳致畸的危險(xiǎn)性大于用藥的危險(xiǎn)性，應(yīng)權(quán)衡利弊。凡用本品能控制發(fā)作的患者，孕期應(yīng)繼續(xù)服用，并保持有效血濃度，分娩后再重新調(diào)整。產(chǎn)前一個(gè)月應(yīng)補(bǔ)充維生素K，產(chǎn)后立即給新生兒注射維生素K減少出血危險(xiǎn)。本品可分泌入乳汁，一般主張服用苯妥英的母親避免母乳喂養(yǎng)。
6.小兒由于分布容積與消除半衰期隨年齡而變化，因此應(yīng)經(jīng)常作血藥濃度測(cè)定。新生兒或嬰兒對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)較特殊，臨床對(duì)中毒癥狀評(píng)定有困難，一般不首先采用。學(xué)齡前兒童肝臟代謝強(qiáng)，需多次監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定用藥次數(shù)和用量。
7.老年人慢性低蛋白血癥的發(fā)生率高，治療上合并用藥又較多，藥物彼此相互作用復(fù)雜，應(yīng)用本品時(shí)須慎重，用量應(yīng)偏低，并經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度。
8.對(duì)乙內(nèi)酰脲類藥有過(guò)敏史或阿斯綜合征、Ⅱ一Ⅲ度房室阻滯，竇房結(jié)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩等心功能損害者禁用。

療效評(píng)價(jià)：

許多年以來(lái)，該藥一直是全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作的首選藥物，其療效肯定、價(jià)格不貴、且連續(xù)服用相對(duì)副反應(yīng)小易被病人接受。另外，也可用于精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作；但對(duì)肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作療效差，可增加病人失神發(fā)作的頻率。該藥由于個(gè)體差異及飽和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，用藥需個(gè)體化。應(yīng)用達(dá)到控制發(fā)作和血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，可改用長(zhǎng)效(控釋)制劑，一次頓服。如有條件可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)臨床用藥。因病人需長(zhǎng)期用藥，除要查血藥濃度外，還要定期查血常規(guī)和肝功等。

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