病理學(xué)理論與實(shí)驗(yàn)教學(xué)-電子教材:免疫性疾病

第十章 免疫性疾病

自身免疫性疾病 免疫缺陷病

 自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制 原發(fā)性免疫缺陷病

 自身免疫性疾病的類型 繼發(fā)性免疫缺陷病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 獲得性免疫缺陷綜合征

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎器官和骨髓移植

干燥綜合征移植排斥反應(yīng)及機(jī)制

多發(fā)性肌炎實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的病變

硬皮病 骨髓移植排斥反應(yīng)的病理改變

免疫反應(yīng)是機(jī)體在進(jìn)化過程中所獲得的“識(shí)別自己、排除異己”的一種重要生理功能。在正常情況下，免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞和體液免疫機(jī)制以抵抗外界入侵的病原生物、維持自身生理平衡，以及消除突變細(xì)胞，起到保護(hù)機(jī)體的作用。但免疫反應(yīng)異常，無(wú)論是反應(yīng)過高或過低均能引起組織損害，導(dǎo)致疾病。本章著重?cái)⑹龀Ｒ姷膸追N自身免疫性疾病、免疫缺陷病，以及器官和骨髓移植排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及病理變化。

第一節(jié)   自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmune disease)是指由機(jī)體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞破壞、損傷自身的組織和細(xì)胞成份，導(dǎo)致組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。值得提出的是，自身抗體的存在與自身免疫性疾病并非兩個(gè)等同的概念，自身抗體可存在于無(wú)自身免疫性疾病的正常人特別是老年人，如抗甲狀腺球蛋白、胃壁細(xì)胞、細(xì)胞核DNA的抗體等。此外，受損或抗原性發(fā)生變化的組織可激發(fā)自身抗體的產(chǎn)生，如心肌梗死后，機(jī)體能產(chǎn)生相應(yīng)的抗心肌自身抗體，但此抗體并無(wú)致病作用，是一種繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)。因此，要確定自身免疫性疾病的存在一般需要根據(jù)：①有自身免疫反應(yīng)的存在；②排除繼發(fā)性免疫反應(yīng)的可能；③排除其他病因的存在。

一、自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制

免疫耐受性的終止和破壞是自身免疫病發(fā)生的根本機(jī)制。確切原因尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)。

(一)免疫耐受（immunetolerance)的丟失及隱蔽抗原的暴露

通常機(jī)體對(duì)自身抗原是耐受的，即自身耐受（self tolerance)狀態(tài)。免疫耐受的機(jī)制十分復(fù)雜，根據(jù)T、B細(xì)胞的成熟程度不同，接觸的自身抗原的量不同，可通過下述不同機(jī)制而獲得耐受狀態(tài)：①克隆消除（clonal deletion)，未成熟或成熟的T、B細(xì)胞在中樞或外周免疫器官中接觸自身抗原，誘導(dǎo)自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆死亡并被除去；②克隆無(wú)變應(yīng)性（clonal anergy)，在某些情況下，T、B細(xì)胞雖然仍有與抗原反應(yīng)的T細(xì)胞受體或膜免疫球蛋白表達(dá)，但對(duì)該抗原遞呈功能上呈無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)；③T細(xì)胞外周抑制（peripheral suppression by T cell)，抑制性T細(xì)胞抑制其他自身反應(yīng)性T細(xì)胞的功能。下列情況可導(dǎo)致失耐受：

1．回避T_H細(xì)胞的耐受  許多自身抗原屬于一種半抗原和載體的復(fù)合體，其中B細(xì)胞識(shí)別的是半抗原的決定簇，T細(xì)胞識(shí)別的是載體的決定簇，引起免疫應(yīng)答時(shí)二種信號(hào)缺一不可，機(jī)體對(duì)這類抗原的耐受往往出現(xiàn)在相應(yīng)T_H細(xì)胞處于克隆消除或克隆無(wú)變應(yīng)狀態(tài)。下述情況可導(dǎo)致免疫應(yīng)答的發(fā)生：①分子修飾 如果自身抗原被T細(xì)胞識(shí)別的載體部分經(jīng)過修飾，改變其構(gòu)造，則可被相應(yīng) T_H細(xì)胞克隆作為外來(lái)抗原識(shí)別，而具有對(duì)該抗原發(fā)生反應(yīng)潛能的B細(xì)胞一旦獲得T_H細(xì)胞的信號(hào)，就會(huì)分化、增殖，產(chǎn)生大量的自身抗體。這種情況可發(fā)生在藥物或微生物作用下，如使用某些藥物所導(dǎo)致的自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia)；②協(xié)同刺激分子（costimulatory molecule)表達(dá)抗原特異性T細(xì)胞的激活需同時(shí)識(shí)別表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的二類分子，即主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC)和協(xié)同刺激分子（如B7-1和B7-2)。當(dāng)T細(xì)胞暴露于只表達(dá)自身抗原的體細(xì)胞時(shí)，表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。感染等可激活巨噬細(xì)胞表達(dá)協(xié)同刺激分子，同時(shí)呈遞自身抗原，從而導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化。

2．交叉免疫反應(yīng) 與機(jī)體某些組織抗原成份相同的外來(lái)抗原稱為共同抗原。由共同抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生的共同抗體，可與相應(yīng)組織發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，引起免疫損傷。例如A組B型溶血性鏈球菌細(xì)胞壁的M蛋白與人體心肌纖維的肌膜有共同抗原，鏈球菌感染后，抗鏈球菌抗體可與心肌纖維發(fā)生交叉反應(yīng)，引起損害，導(dǎo)致風(fēng)濕性心肌炎。

3．T_S細(xì)胞和T_H細(xì)胞功能失衡   T_S細(xì)胞和T_H細(xì)胞對(duì)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的調(diào)控作用十分重要，當(dāng)T_S細(xì)胞功能過低或T_H細(xì)胞功能過度時(shí)，則可有多量自身抗體形成。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE)小鼠模型的研究驗(yàn)證了這一結(jié)論。

4．隱蔽抗原（sequestered antigen)釋放有些器官組織的抗原成份從胚胎期開始就與免疫系統(tǒng)隔離，成為隱蔽抗原，機(jī)體對(duì)這些組織、細(xì)胞的抗原成份無(wú)免疫耐受性。一旦由于外傷、感染或其他原因使隱蔽抗原釋放，則可發(fā)生自身免疫反應(yīng)。例如一側(cè)眼球外傷后，可導(dǎo)致雙側(cè)眼球發(fā)生交感性眼炎（sympathetic ophthalmitis)。

（二)遺傳因素

自身免疫性疾病的易感性與遺傳因素密切相關(guān)，下列事實(shí)可說(shuō)明這一情況：①一些自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎等均具有家族史；②有些自身免疫病與HLA，特別是Ⅱ類抗原相關(guān)。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡與DR₂、DR₃，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與DR_1、DR₄，自身免疫性甲狀腺炎與DR₃有關(guān)；③在轉(zhuǎn)基因大鼠可誘發(fā)自身免疫病。例如人類強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)與HLA-B₂₇關(guān)系密切，將HLA-B₂₇基因轉(zhuǎn)至大鼠，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因大鼠發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎。HLA基因在自身免疫中的確切作用尚未完全清楚。其機(jī)制可能是HLA-II類基因影響自身抗原向T細(xì)胞的呈遞過程。值得提出的是，HLA以外的基因也與自身免疫病的易感性有關(guān)，其機(jī)制尚不清楚。

（三)微生物因素

各種微生物，包括細(xì)菌、支原體和病毒可導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。其方式包括：①在微生物作用下，自身抗原決定簇發(fā)生改變，或微生物抗原與組織的抗原結(jié)合形成復(fù)合抗原，從而回避了T_H細(xì)胞的耐受；②某些病毒（如EB病毒)和細(xì)菌產(chǎn)物可激活非特異性多克隆B細(xì)胞，從而產(chǎn)生自身抗體；③導(dǎo)致T_S細(xì)胞功能喪失；④存在自身抗原。

此外，自身免疫性疾病多見于女性，提示女性激素可能對(duì)某些自身免疫性疾病有促發(fā)作用。

二、自身免疫性疾病的類型

自身免疫性疾病可分為器官或細(xì)胞特異性和系統(tǒng)性自身免疫性疾�。ū�10-1)兩種類型。前者的病理?yè)p害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對(duì)的某一器官或某一類細(xì)胞。后者的自身抗原為多器官、組織的共有成份，例如細(xì)胞核、線粒體等，故能引起多器官組織的損害。因其病變主要出現(xiàn)在多種器官的結(jié)締組織或血管內(nèi)，又稱之為膠原病或結(jié)締組織病。本節(jié)簡(jiǎn)述幾種常見的系統(tǒng)性自身免疫病，其它參見有關(guān)章節(jié)相應(yīng)的內(nèi)容。

表10-1. 自身免疫性疾病的類型

   器官或細(xì)胞特異性自身免疫性疾病 系統(tǒng)性自身免疫性疾病

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)  系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis)

惡性貧血伴自身免疫性萎縮性胃炎（autoimmune atrophic  口眼干燥綜合征（SjÖgren’s syndrome)

gastritis of pernicious anemia)  

自身免疫性腦脊髓炎（autoimmuneencephalomyelitis)  多發(fā)性肌炎（polymyositis)

自身免疫性睪丸炎（autoimmuneorchitis)  硬皮�。╯cleroderma)

肺出血腎炎綜合征（Goodpasture’ssyndrome)    結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（polyarteritis nodosa)

自身免疫性血小板減少癥（autoimmunethrombocytopenia) 

胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus)

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis)

格雷夫斯�。ǘ拘詮浡�性甲狀腺腫)(Graves’disease)

原發(fā)性膽汁性肝硬變（primary biliary cirrhosis)

慢性活動(dòng)性肝炎（chronic active hepatitis)

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis)

膜性腎小球腎炎（membranousglomerulonephritis)

（一)系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種比較常見的全身性自身免疫病，由抗核抗體為主的多種自身抗體引起。多見于年輕女性，男女之比接近1：10。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要有發(fā)熱及皮膚、腎、關(guān)節(jié)、心、肝、漿膜等損害，病程遷延反復(fù)，預(yù)后不良。

1．病因與發(fā)病機(jī)制 免疫耐受的終止和破壞導(dǎo)致大量自身抗體產(chǎn)生是本病發(fā)生的根本原因。抗核抗體（antinuclear antibody)是其中最主要的自身抗體，可分為四類：①抗DNA抗體；②抗組蛋白抗體；③抗RNA-非組蛋白性蛋白抗體和④抗核仁抗原抗體。臨床上常用間接免疫熒光法檢測(cè)患者血清中抗核抗體的類型，其中抗雙股DNA和抗核糖核蛋白（Smith抗原)抗體具有相對(duì)特異性，陽(yáng)性率分別為40%-70%和15%-30%。此外，許多患者血清中還存在抗血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞的自身抗體。本病發(fā)病機(jī)制不明，目前的研究主要集中在以下三個(gè)方面。

（1)遺傳因素：遺傳因素與本病的關(guān)系表現(xiàn)為：①在純合子雙胞胎中有很高（30%)的一致性；②SLE患者家族成員中發(fā)病的可能性明顯增加；③北美白人中SLE與HLA DR₂、DR₃有關(guān)。這可能是由于位于HLA D區(qū)的免疫反應(yīng)基因（Ir)對(duì)抗原（包括自身抗原)所激發(fā)的免疫反應(yīng)的程度有調(diào)節(jié)作用的緣故；④有些患者（6%)表現(xiàn)為補(bǔ)體成份的遺傳缺陷。補(bǔ)體成份的缺乏可能導(dǎo)致循環(huán)中的免疫復(fù)合物清除障礙，從而使其在組織內(nèi)沉積并引起組織損傷。

（2)免疫因素：患者體內(nèi)有多種自身抗體形成，提示B細(xì)胞活動(dòng)亢進(jìn)是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，其原因尚未完全清楚。理論上，B細(xì)胞克隆本身的缺陷、T_H細(xì)胞的過度刺激或Ts細(xì)胞功能過低皆可導(dǎo)致B細(xì)胞活動(dòng)亢進(jìn)。目前的研究提示，CD4+T_H細(xì)胞可能在這一過程中發(fā)揮重要作用�？梢钥隙ǖ氖�，導(dǎo)致免疫功能紊亂的原因是多方面的，包括遺傳因素和環(huán)境因素的作用。

（3)其他：非遺傳因素在啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)中亦起著一定作用。這些因素包括：①藥物，采用鹽酸肼苯噠嗪（hydralazine)和普魯卡因酰胺治療超過六個(gè)月的患者大部分可出現(xiàn)抗核抗體，約15%-20%的患者可出現(xiàn)SLE樣反應(yīng)；②性激素對(duì)SLE的發(fā)生有重要影響，其中雄激素似有保護(hù)作用，而雌激素則有助長(zhǎng)作用，故患者以女性為多；③紫外線照射，紫外線可通過損傷DNA啟動(dòng)DNA-抗-DNA免疫復(fù)合物形成。

2．組織損傷機(jī)制 SLE的組織損傷與自身抗體的存在有關(guān)，多數(shù)內(nèi)臟病變?yōu)槊庖邚?fù)合物所介導(dǎo)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))，其中主要為DNA-抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變；其次為特異性抗紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板自身抗體，經(jīng)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞的損傷和溶解，引起全血細(xì)胞減少（pancytopenia)。抗核抗體并無(wú)細(xì)胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損的細(xì)胞，一旦它與細(xì)胞核接觸，即可使細(xì)胞核腫脹，呈均質(zhì)一片，并被擠出胞體，形成狼瘡小體（蘇木素小體)，為診斷SLE的特征性依據(jù)。狼瘡小體對(duì)嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有趨化作用，在補(bǔ)體存在時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用。吞噬了狼瘡小體的細(xì)胞稱狼瘡細(xì)胞

3．病理變化  SLE的病變多種多樣，然而其中除狼瘡細(xì)胞外，并無(wú)其他特異性改變。急性壞死性小動(dòng)脈、細(xì)動(dòng)脈炎是本病的基本病變，幾乎存在于所有患者并累及全身各器官�；顒�(dòng)期病變以纖維素樣壞死為主。慢性期血管壁纖維化明顯，管腔狹窄，血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴水腫及基質(zhì)增加。

（1)皮膚：約80%的SLE患者有不同程度的皮膚損害，以面部蝶形紅斑最為典型，亦可累及軀干和四肢。鏡下，表皮常有萎縮、角化過度、毛囊角質(zhì)栓形成、基底細(xì)胞液化，表皮和真皮交界處水腫，基底膜、小動(dòng)脈壁和真皮的膠原纖維可發(fā)生纖維素樣壞死，血管周圍常有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫熒光證實(shí)真皮與表皮交界處有IgG、IgM及C₃的沉積，形成顆粒或團(tuán)塊狀的熒光帶即“狼瘡帶”，對(duì)本病有診斷意義。

（2)腎：約60%的SLE患者出現(xiàn)以狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn)的腎損害。原發(fā)性腎小球腎炎的各種組織學(xué)類型在狼瘡性腎炎時(shí)均可出現(xiàn)，但以系膜增生型（10%-15%)、局灶型（10%-15%)、膜型（10%-20%)和彌漫增生型（40%-50%)常見，晚期可發(fā)展為硬化性腎小球腎炎。其中彌漫增生型狼瘡性腎炎中內(nèi)皮下大量免疫復(fù)合物的沉積，是SLE急性期的特征性病變（圖10-1)。蘇木素小體的出現(xiàn)有明確的診斷意義。腎功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因。

（3)心：約半數(shù)病例有心臟受累，心瓣膜非細(xì)菌性疣贅性心內(nèi)膜炎（nonbacterial verrucous endocarditis)最為典型，贅生物常累及二尖瓣或三尖瓣。

（4)關(guān)節(jié)：95%的病例有不同程度的關(guān)節(jié)受累。表現(xiàn)為滑膜充血水腫，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，緊接上皮處淺表部位的結(jié)締組織內(nèi)可出現(xiàn)灶性纖維素樣壞死。

（5)脾：體積略增大，濾泡增生常見。紅髓中出現(xiàn)多量漿細(xì)胞。最突出的變化是小動(dòng)脈周圍纖維化，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。

此外，可出現(xiàn)肺纖維化和肝匯管區(qū)非特異性炎癥。

（二)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以多發(fā)性和對(duì)稱性增生性滑膜炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。由于炎癥的加劇和緩解反復(fù)交替進(jìn)行，引起關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形。本病發(fā)病年齡多在25-55歲之間，也可見于兒童。女性發(fā)病率比男性高3-5倍。絕大多數(shù)患者血漿中有類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor)及其免疫復(fù)合物存在。

1．病理變化

（1)關(guān)節(jié)病變：最常發(fā)生病變的關(guān)節(jié)是手、足小關(guān)節(jié)，其次肘、腕、膝、踝、髖及脊椎等也可被累及，多為多發(fā)性及對(duì)稱性。組織學(xué)上，受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)為慢性滑膜炎：①滑膜細(xì)胞增生肥大，呈多層，有時(shí)可形成絨毛狀突起；②滑膜下結(jié)締組織多量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，常形成淋巴濾泡；③血管新生明顯，其內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)高水平粘附分子；④處于高度血管化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、增生狀態(tài)的滑膜覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨表面形成血管翳（pannus)。隨著血管翳逐漸向心性伸展和覆蓋整個(gè)關(guān)節(jié)軟骨表面，關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重破壞，最終血管翳充滿關(guān)節(jié)腔，發(fā)生纖維化和鈣化，引起永久性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

（2)關(guān)節(jié)以外的病變：由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性疾病，因此多種器官組織可被累及。類風(fēng)濕小結(jié)（rheumatoid nodule)主要發(fā)生于皮膚，其次為肺、脾、心包、大動(dòng)脈和心瓣膜，具有一定特征性。鏡下，小結(jié)中央為大片纖維素樣壞死，周圍有細(xì)胞核呈柵狀或放射狀排列的上皮樣細(xì)胞，在外圍為肉芽組織。有1/4患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)。動(dòng)脈可發(fā)生急性壞死性動(dòng)脈炎。累及漿膜可導(dǎo)致胸膜炎或心包炎。

2．病因和發(fā)病機(jī)制 本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫因素及感染因素有關(guān)。研究結(jié)果表明，滑膜病變中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞大部分是活化的CD4+T_H細(xì)胞。而CD4+T_H細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，從而激活其他免疫細(xì)胞（B細(xì)胞，其他T細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞，后者可分泌一些炎癥介質(zhì)和組織降解因子。此外，IL-1和TGF-β可引起滑膜細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增殖，刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌蛋白水解酶和基質(zhì)降解酶，導(dǎo)致滑膜和關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

雖然細(xì)胞免疫在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮主要作用，但有許多證據(jù)表明體液免疫也參與其病變的發(fā)生。近80%患者存在IgG分子Fc片段的自身抗體，即類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF),其可存在于血清或滑膜液中。血清中RF最主要的成份是IgM，亦有IgG、IgA和IgE等。RF的出現(xiàn)及滴度高低與疾病的嚴(yán)重程度一致，因而可作為臨床診斷及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。血循環(huán)中的RF在本病發(fā)生中的意義尚不確定，但存在于關(guān)節(jié)的RF被認(rèn)為是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的原因�；�膜液中IgG型RF(IgG-抗IgG)可形成免疫復(fù)合物，固定并激活補(bǔ)體，吸引嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞游出，通過Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起組織損傷。導(dǎo)致T細(xì)胞激活或RF形成的原因尚不清楚，推測(cè)的感染因子包括EB病毒、支原體、小DNA病毒和分支桿菌等，但尚無(wú)確切研究結(jié)果證實(shí)。

（三)口眼干燥綜合征（Sjögren’s syndrome)

口眼干燥綜合征臨床上表現(xiàn)為眼干、口干等特征，乃唾液腺、淚腺受免疫損傷所致。本病可單獨(dú)存在，也可與其他自身免疫病同時(shí)存在，后者最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等。

1．病理變化 病變主要累及唾液腺和淚腺，其他外分泌腺包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管及陰道腺體也可受累。受累腺體主要表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)可形成淋巴濾泡并有生發(fā)中心形成，伴腺體結(jié)構(gòu)破壞。淚腺結(jié)構(gòu)破壞可導(dǎo)致角膜上皮干燥、炎癥及潰瘍形成（干燥性角膜結(jié)膜炎)。唾液腺的破壞可引起口腔粘膜干裂及潰瘍形成。呼吸道受累可導(dǎo)致相應(yīng)的鼻炎、喉炎、支氣管炎和肺炎。近25%患者（尤其是抗SS-A抗體陽(yáng)性的患者)可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎和肌肉。腎臟病變主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎伴腎小管運(yùn)輸障礙，與SLE不同，極少發(fā)生腎小球腎炎。

2．發(fā)病機(jī)制 本病發(fā)病機(jī)制不明。研究結(jié)果提示，口眼干燥綜合征是以腺管上皮為靶器官的自身免疫性疾病。高γ-球蛋白血癥和抗核抗體及RF的存在表明B細(xì)胞功能過度，其原因可能是T_H細(xì)胞的作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)兩種特征性抗核糖核蛋白成份的自身抗體，分別命名為抗SS-A和抗SS-B,對(duì)本病的診斷有參考價(jià)值。原發(fā)患者HLA-DR3出現(xiàn)頻率增加，而伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者與HLA-DR4相關(guān)，提示原發(fā)及繼發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制不同。

（四)多發(fā)性肌炎（polymyositis)

罕見，是以肌肉損傷和炎癥反應(yīng)為特征的自身免疫病。可單獨(dú)發(fā)生，或伴發(fā)其他自身免疫病，如硬皮病等。臨床表現(xiàn)主要為肌肉無(wú)力，常為雙側(cè)對(duì)稱，往往起始于軀干、頸部和四肢的肌肉。組織學(xué)上，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及肌纖維的變性和再生。本病的發(fā)生可能是由細(xì)胞毒性T細(xì)胞所介導(dǎo)。大多數(shù)患者有抗核抗體存在，其中抗t-RNA合成酶的Jo-1抗體具有特異性。

（五)硬皮病（scleroderma)

以全身多個(gè)器官間質(zhì)纖維化和炎癥性改變?yōu)樘卣�。雖近95%的患者均有皮膚受累的表現(xiàn)，但橫紋肌及多個(gè)器官（消化道、肺、腎和心等)受累是本病主要損害所在，病變嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官功能衰竭，危及生命，因而近來(lái)往往用更確切的名稱—系統(tǒng)性硬化癥（systemicsclerosis)來(lái)取代硬皮病。本病可發(fā)生于任何年齡，但以30-50歲多見，男女之比為1：3。按其臨床表現(xiàn)可分為二類：①?gòu)浡�性硬皮病，以廣泛皮膚病變伴早期、快速進(jìn)行性內(nèi)臟受累為特征；②限制性硬皮病，皮膚病變相對(duì)局限，常僅累及手指和面部。內(nèi)臟損傷出現(xiàn)晚，因此往往呈良性經(jīng)過。

1．病因和發(fā)病機(jī)制 本病病因不明。，維化是本病的特征性病變，其啟動(dòng)可能與免疫系統(tǒng)激活、血管損傷及纖維母細(xì)胞活化有關(guān)。但三者之間的關(guān)系及相互作用機(jī)制尚不清楚。研究結(jié)果提示其過程可能是：識(shí)別某一與本病相關(guān)的CD4+T細(xì)胞在皮膚內(nèi)積聚并釋放細(xì)胞因子，從而激活肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，后者活化后可釋放能激活纖維細(xì)胞的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如IL-1、PDGF和FGF等，最終導(dǎo)致纖維化。

高丙種球蛋白血癥和抗核抗體的出現(xiàn)表明B細(xì)胞活化過度，兩種自身抗體對(duì)本病具有相對(duì)特異性，一為抗DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-1（DNAtopoisomerase I)抗體（Sc1-70)，存在于70%-75%彌漫性硬皮病患者，而其他膠原病患者此抗體陽(yáng)性率低于1%；另一為抗著絲點(diǎn)抗體，存在于60%-80%限制性硬皮病患者。有些學(xué)者認(rèn)為，B細(xì)胞的活化與纖維化無(wú)關(guān)。

硬皮病早期即可出現(xiàn)微血管病變。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，100%的硬皮病患者指小動(dòng)脈出現(xiàn)纖維化，可能由于內(nèi)皮損傷的反復(fù)發(fā)生伴血小板凝集導(dǎo)致血小板源性生長(zhǎng)因子的釋放（如PDGF、TGF-β)，引起管壁纖維化。其結(jié)果可造成管腔狹窄，從而導(dǎo)致組織缺氧而引起纖維化。

2．病理變化

（1)皮膚：病變由指端開始，向心性發(fā)展，累及前臂、肩、頸、面部。鏡下，疾病早期僅表現(xiàn)為真皮水腫，血管周圍CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)。隨著病變的發(fā)展，真皮中膠原纖維明顯增加，表皮萎縮變平，附屬器萎縮消失，真皮內(nèi)小血管壁增厚、玻璃樣變（圖10-2)。有時(shí)可出現(xiàn)局灶性或彌漫性皮下組織鈣化，尤其是限制性硬皮病患者更易發(fā)生鈣化（calcification)，并可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象（Raynaud’sphenomenon)、食管蠕動(dòng)障礙（esophageal dysmotility)、手指硬皮�。╯clerodactly)和毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasia)，即CREST綜合征。晚期手指細(xì)而呈爪狀，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，有時(shí)指端壞死甚至脫落。面部無(wú)表情呈假面具狀。

（2)消化道：約80%患者消化道受累，主要表現(xiàn)為管壁進(jìn)行性萎縮和纖維化，伴血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小血管壁進(jìn)行性增厚。

（3)腎：葉間小動(dòng)脈病變最為突出，表現(xiàn)為內(nèi)膜粘液樣變性，伴內(nèi)皮細(xì)胞增生及隨后的管壁纖維化，引起管腔明顯狹窄，部分病例伴有細(xì)動(dòng)脈纖維素樣壞死。約50%患者死于腎功能衰竭。

（4)肺：可出現(xiàn)彌漫性間質(zhì)纖維化，肺泡擴(kuò)張、肺泡隔斷裂，形成囊樣空腔，本病是造成蜂窩肺的重要原因之一。

此外，關(guān)節(jié)和骨骼肌也可受累，導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織硬化和肌肉萎縮。

第二節(jié) 免疫缺陷病

免疫缺陷病（immunodeficiency disease)是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷而引發(fā)的疾病。有二種類型：①原發(fā)性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關(guān)，多發(fā)生在嬰幼兒；②繼發(fā)性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發(fā)生在任何年齡，多因嚴(yán)重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)的感染、惡性腫瘤、應(yīng)用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。

免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)因其性質(zhì)不同而異，體液免疫缺陷的患者產(chǎn)生抗體的能力低下，因而發(fā)生連綿不斷的細(xì)菌感染。淋巴組織內(nèi)無(wú)生發(fā)中心，也無(wú)漿細(xì)胞存在。血清免疫球蛋白定量測(cè)定有助于這類疾病的診斷。細(xì)胞免疫缺陷在臨床上可表現(xiàn)為嚴(yán)重的病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌（如結(jié)核桿菌等)及某些原蟲的感染。患者的淋巴結(jié)、脾及扁桃體等淋巴樣組織發(fā)育不良或萎縮，胸腺依賴區(qū)和周圍血中淋巴細(xì)胞減少，功能下降，遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現(xiàn)難以控制的機(jī)會(huì)性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。

一、原發(fā)性免疫缺陷病

原發(fā)性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關(guān)，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復(fù)感染，嚴(yán)重威脅生命。按免疫缺陷性質(zhì)的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細(xì)胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯(lián)合性免疫缺陷三大類。此外，補(bǔ)體缺陷、吞噬細(xì)胞功能缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于此類（表10-2)。

表10-2．原發(fā)性免疫缺陷病的常見類型

體液免疫缺陷為主 聯(lián)合性免疫缺陷病

  原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥 重癥聯(lián)合性免疫缺陷病

  孤立性IgA缺乏癥  Wiscott-Aldrich綜合征

  普通易變免疫缺陷病  毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥

細(xì)胞免疫缺陷為主腺苷酸脫氫酶缺乏癥

   DiGeorge 綜合征  吞噬細(xì)胞功能障礙

   Nezelof 綜合征 補(bǔ)體缺陷

   粘膜皮膚念珠菌病

二、繼發(fā)性免疫缺陷病

繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見。許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風(fēng)疹、麻疹、巨細(xì)www.med126.com胞病毒感染、結(jié)核病等)、惡性腫瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等)、自身免疫�。⊿LE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、免疫球蛋白喪失（腎病綜合征)、免疫球蛋白合成不足（營(yíng)養(yǎng)缺乏)、淋巴細(xì)胞喪失（藥物、系統(tǒng)感染等)和免疫抑制劑治療等。

繼發(fā)性免疫缺陷病可因機(jī)會(huì)性感染引起嚴(yán)重后果，因此及時(shí)的診斷和治療十分重要。本節(jié)僅敘述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，即艾滋病。

獲得性免疫缺陷綜合征乃由一種逆轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV)感染引起，其特征為免疫功能缺陷伴機(jī)會(huì)性感染和（或)繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、全身淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。自1981年首先由美國(guó)疾病控制中心報(bào)道以來(lái)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的資料，至1999年估計(jì)已有1390萬(wàn)人死于本病，現(xiàn)仍生存的HIV攜帶者和艾滋病患者約3360萬(wàn)人。艾滋病在我國(guó)的傳播分為三個(gè)階段：第一階段為傳入期，1985-1989年以國(guó)外傳入為主；第二階段為播散期，自1989年后，國(guó)內(nèi)感染急劇上升；第三階段為流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我國(guó)HIV實(shí)際感染人群已超過40萬(wàn)人。

（一)病因和發(fā)病機(jī)制

1．病因 本病由HIV感染所引起，HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞科，為單鏈RNA病毒。已知HIV分為HIV-1和HIV-2二個(gè)亞型，分別發(fā)現(xiàn)于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地區(qū)呈地方性流行。按世界衛(wèi)生組織和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所沿用的亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，HIV-1又被分為A至H及O共9個(gè)亞型。1999年分子流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)我國(guó)已有HIV-2型病毒存在，并首次從基因水平上確認(rèn)我國(guó)存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今為止我國(guó)已有2個(gè)病毒類型（HIV-1和HIV-2)及其8種亞型存在。

HIV-1病毒結(jié)構(gòu)已清楚，為圓形或橢圓形，病毒核心由二條RNA鏈（病毒基因組)、逆轉(zhuǎn)錄酶和核心蛋白p17及p24構(gòu)成，并由來(lái)自宿主細(xì)胞的脂質(zhì)膜包被，膜上嵌有由病毒編碼的糖蛋白即外膜蛋白gp120和跨膜蛋白gp41（圖10-3)，在感染宿主細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。HIV-1基因組包括9個(gè)基因，其中g(shù)ag、pol和env基因分別編碼核心蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株間變異甚大。此外，尚有3個(gè)具有調(diào)控病毒復(fù)制功能的基因，包括tat、rev和nef基因。其余vif、vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)一些通過血液途徑感染缺乏nef基因的HIV的患者并未發(fā)展為AIDS，提示可將病毒調(diào)控蛋白（如nef基因編碼的蛋白)作為抗AIDS藥物的靶點(diǎn)，或采用缺乏關(guān)鍵調(diào)控蛋白的HIV突變體作為疫苗。

患者和無(wú)癥狀病毒攜帶者是本病的傳染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宮和陰道分泌物和乳汁中。其他體液如唾液、尿液或眼淚中偶爾可分離出病毒，但迄今為止尚無(wú)證據(jù)表明能夠傳播本病。AIDS的傳播途徑包括：①性接觸傳播，同性戀或雙性戀男性曾是高危人群，占報(bào)告病例的60%以上。但目前經(jīng)異性性傳播已成為世界HIV流行的普遍規(guī)律。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前全球HIV感染者中3/4是通過異性性接觸感染；②應(yīng)用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應(yīng)用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒；⑤醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性傳播，少見。

2．發(fā)病機(jī)制 其發(fā)病機(jī)制包括以下兩個(gè)方面。

（1)HIV感染CD4+T細(xì)胞：CD4分子是HIV的主要受體，故CD4+T細(xì)胞在HIV直接和間接作用下，細(xì)胞功能受損和大量細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷。由于其他免疫細(xì)胞均不同程度受損，因而促進(jìn)并發(fā)各種嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生。

當(dāng)HIV進(jìn)入人體后，嵌于病毒包膜上的gp120與CD4+T細(xì)胞膜上CD4受體結(jié)合，同時(shí)，HIV又以趨化因子受體CXCR4和CCR5作為共受體（coreceptor)進(jìn)行識(shí)別，即HIV必須同時(shí)與CD4受體和共受體結(jié)合后才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。CXCR4為HIV附著淋巴細(xì)胞所必需，而CCR5則促進(jìn)HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞后，病毒RNA鏈經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用在細(xì)胞內(nèi)合成反義鏈DNA，然后被運(yùn)送至細(xì)胞核，在核內(nèi)經(jīng)多聚酶作用復(fù)制為雙股DNA，經(jīng)整合酶的作用，與宿主基因組整合。整合后的環(huán)狀病毒DNA稱前病毒（provirus)，此時(shí)病毒處于潛伏狀態(tài)。經(jīng)數(shù)月至數(shù)年的臨床潛伏期，前病毒可被某些因子所激活（如腫瘤壞死因子、IL-6等)而開始不斷復(fù)制，在細(xì)胞膜上裝配成新病毒并以芽生方式釋放入血，釋出后的病毒再侵犯其他靶細(xì)胞。病毒復(fù)制的同時(shí)可直接導(dǎo)致受感染CD4+T細(xì)胞破壞、溶解。因CD4+T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起核心作用，CD4+T細(xì)胞的消減可導(dǎo)致：①淋巴因子產(chǎn)生減少；②CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性下降；③巨噬細(xì)胞溶解腫瘤細(xì)胞、殺滅胞內(nèi)寄生菌、原蟲的功能減弱；④NK細(xì)胞功能降低；⑤B細(xì)胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應(yīng)，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑥作用于骨髓中造血干細(xì)胞，影響造血細(xì)胞的分化。

（2)HIV感染組織中藥品數(shù)據(jù)單核巨噬細(xì)胞：存在于腦、淋巴結(jié)和肺等器官組織中的單核巨噬細(xì)胞可有10%-50%被感染，其感染過程與CD4+T細(xì)胞存在不同之處，具體表現(xiàn)在：①因巨噬細(xì)胞表達(dá)低水平CD4，所以HIV一方面可通過gp120與CD4結(jié)合的方式感染巨噬細(xì)胞；另一方面也可通過細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞或經(jīng)Fc受體介導(dǎo)的胞飲作用而使由抗體包被的HIV進(jìn)入細(xì)胞；②病毒可在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，但通常儲(chǔ)存于胞漿內(nèi)，不像CD4+T細(xì)胞那樣在胞膜上大量出芽。單核巨噬細(xì)胞能抵抗HIV的致細(xì)胞病變作用，因而不會(huì)迅速死亡，反可成為HIV的儲(chǔ)存場(chǎng)所，并在病毒擴(kuò)散中起重要作用�？蓴y帶病毒通過血腦屏障，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

近來(lái)的研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)生發(fā)中心的濾泡樹突狀細(xì)胞也可受到HIV的感染并成為HIV的“儲(chǔ)備池”。其樹突可表達(dá)IgG的Fc受體，從而與由IgG型抗體包被的HIV結(jié)合，使病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖10-4)。綜合以上后果，導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷，構(gòu)成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

（二)病理變化

病變可歸納為全身淋巴組織的變化，機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤三個(gè)方面。

1．淋巴組織的變化 早期，淋巴結(jié)腫大。鏡下，最初有淋巴濾泡明顯增生，生發(fā)中心活躍，髓質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)較多漿細(xì)胞。電鏡下或通過原位雜交法檢測(cè)，HIV分子位于生發(fā)中心內(nèi)，主要集中于濾泡樹突狀細(xì)胞，也可出現(xiàn)于巨噬細(xì)胞及CD4+細(xì)胞。隨后濾泡外層淋巴細(xì)胞減少或消失，小血管增生，生發(fā)中心被零落分割。副皮質(zhì)區(qū)的CD4+細(xì)胞進(jìn)行性減少，代之以漿細(xì)胞浸潤(rùn)。晚期的淋巴結(jié)病變，往往在尸檢時(shí)才能看到，呈現(xiàn)一片荒蕪，淋巴細(xì)胞幾乎消失殆盡，僅有一些巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞殘留。有時(shí)特殊染色可顯現(xiàn)大量分支桿菌、真菌等病原微生物，卻很少見到肉芽腫形成等細(xì)胞免疫反應(yīng)性病變。

脾、胸腺也表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少。

2．繼發(fā)性感染 多發(fā)性機(jī)會(huì)感染是本病另一特點(diǎn)，感染范圍廣泛，可累及各器官，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、消化道受累最為常見。由于嚴(yán)重的免疫缺陷，感染所致的炎癥反應(yīng)往往輕而不典型。如肺部結(jié)核菌感染，很少形成典型的肉芽腫性病變，而病灶中的結(jié)核桿菌卻甚多。

70%--80%的患者可經(jīng)歷一次或多次肺孢子蟲(pneumocystis)感染，在艾滋病因機(jī)會(huì)感染而死亡的病例中，約一半死于肺孢子蟲感染，因而對(duì)診斷本病有一定參考價(jià)值。

約70%的病例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中繼發(fā)性機(jī)會(huì)感染有弓形蟲（toxoplasma)或新型隱球菌（cryptococcusneoformans)感染所致的腦炎或腦膜炎；巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus)和乳頭狀瘤空泡病毒（papovavirus)所致的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。由HIV直接引起的疾病有腦膜炎、亞急性腦病、癡呆等。這一情況提示，除淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞外，神經(jīng)系統(tǒng)也是HIV感染的靶組織。

3．惡性腫瘤 約有30%的患者可發(fā)生Kaposi肉瘤。其他常見的伴發(fā)腫瘤為淋巴瘤。

（三)臨床病理聯(lián)系

本病潛伏期較長(zhǎng)，一般認(rèn)為經(jīng)數(shù)月至10年或更長(zhǎng)才發(fā)展為AIDS。近年世界衛(wèi)生組織和美國(guó)疾病控制中心修訂了HIV感染的臨床分類，將其分為三大類：①A類，包括急性感染、無(wú)癥狀感染和持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征；②B類，包括免疫功能低下時(shí)出現(xiàn)的AIDS相關(guān)綜合征、繼發(fā)細(xì)菌及病毒感染和發(fā)生淋巴瘤等；③C類，患者已有嚴(yán)重免疫缺陷，出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染、繼發(fā)性腫瘤以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等AIDS表現(xiàn)。

而AIDS按病程可分為三個(gè)階段：①早期或稱急性期，感染HIV3-6周后可出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、肌肉酸痛等一些非特異性表現(xiàn)。病毒在體內(nèi)復(fù)制，但由于患者尚有較好的免疫反應(yīng)能力，2-3周后這種癥狀可自行緩解；②中期或稱慢性期，機(jī)體的免疫功能與病毒之間處于相互抗衡階段，在某些病例此期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年或不再進(jìn)入末期。此期病毒復(fù)制持續(xù)處于低水平，臨床可以無(wú)明顯癥狀或出現(xiàn)明顯的全身淋巴結(jié)腫大，常伴發(fā)熱、乏力、皮疹等；③后期或稱危險(xiǎn)期，機(jī)體免疫功能全面崩潰，病人有持續(xù)發(fā)熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，明顯的機(jī)會(huì)性感染及惡性腫瘤，血液化驗(yàn)可見淋巴細(xì)胞明顯減少，CD4+細(xì)胞減少尤為顯著，細(xì)胞免疫反應(yīng)喪失殆盡（圖10-5)。

本病的預(yù)后差，目前抗HIV治療主要采用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。現(xiàn)主張聯(lián)合用藥，如齊多夫定、拉米夫定和IDV聯(lián)合應(yīng)用，稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，可使AIDS的機(jī)會(huì)性感染和繼發(fā)性腫瘤發(fā)病率平均下降80-90%，血漿病毒量降低至50拷貝/ml以下。盡管疫苗研究已經(jīng)開展，并正在被試用于人類，但疫苗的前景不宜樂觀，尚存在對(duì)有效安全和具免疫持久性的免疫原的進(jìn)一步開發(fā)、接種對(duì)象的選擇等問題。因此，大力開展預(yù)防，對(duì)防止AIDS流行仍至關(guān)重要。

第三節(jié) 器官和骨髓移植

機(jī)體的某種細(xì)胞、組織或器官因某些病變或疾病的損傷而導(dǎo)致不可復(fù)性結(jié)構(gòu)及功能損害時(shí)，采用相應(yīng)健康細(xì)胞、組織或器官植入機(jī)體的過程稱之為細(xì)胞、組織或器官移植，統(tǒng)稱移植（transplantation)。是臨床重要治療手段之一。根據(jù)供體的來(lái)源可將移植分為：①自體移植(autoplastic transplantation)；②同種異體移植（allotransplantation)；③異種移植(heterotransplantation)。移植成敗的關(guān)鍵，即移植物能否長(zhǎng)期存活并發(fā)揮功能取決于供體的移植物能否適應(yīng)新的受體環(huán)境而為受體所容納和接受，本質(zhì)上也就是移植免疫的問題。本節(jié)著重介紹移植排斥反應(yīng)及其機(jī)制、實(shí)體器官移植及骨髓移植時(shí)排斥反應(yīng)的類型和病理變化。

一、移植排斥反應(yīng)及機(jī)制

在同種異體細(xì)胞、組織和器官移植時(shí)，受者的免疫系統(tǒng)常對(duì)移植物產(chǎn)生移植排斥反應(yīng)（transplant rejection)，這是一個(gè)十分復(fù)雜的免疫學(xué)現(xiàn)象，涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損傷機(jī)制，皆針對(duì)移植物中的人類主要組織相容性抗原HLA（humanleucocyte antigen)，供者與受者HLA的差異程度決定了排斥反應(yīng)的輕或重。

（一)單向移植排斥理論

同種異體移植物排斥反應(yīng)的方式與受體（recipient)或宿主的免疫反應(yīng)狀況、移植物的性質(zhì)有密切關(guān)系。在免疫功能正常的個(gè)體，接受異體移植物后，若不經(jīng)任何免疫抑制處理，將立即發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植物的排斥反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft reaction，HVGR)，導(dǎo)致移植物被排斥，其過程既有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)又有抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與。

1．T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 在人體和實(shí)驗(yàn)性移植中證實(shí)，T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與細(xì)胞毒作用對(duì)移植物的排斥起著重要作用。移植物中供體的淋巴細(xì)胞（過路細(xì)胞)、樹突狀細(xì)胞等具有豐富的HLA-Ⅰ、Ⅱ，是主要的致敏原。它們一旦被宿主的淋巴細(xì)胞識(shí)別，即可使CD8+細(xì)胞分化，成為成熟的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，溶解破壞移植物。同時(shí)，使CD4+細(xì)胞活化，啟動(dòng)經(jīng)典的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。此外，與遲發(fā)型超敏反應(yīng)相伴隨的微血管損害、組織缺血及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的破壞作用，也是移植物損毀的重要機(jī)制。

2．抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中無(wú)疑起著主要作用，但抗體也能介導(dǎo)排斥反應(yīng)，其形式有二：①過敏排斥反應(yīng)，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體可來(lái)自過去曾多次妊娠、接受輸血、或感染過某些表面抗原與供者HLA有交叉反應(yīng)的細(xì)菌或病毒。在這種情況下，移植后可立即發(fā)生排斥反應(yīng)，此乃由于循環(huán)抗體固定于移植物的血管內(nèi)皮，固定并激活補(bǔ)體，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原來(lái)并未致敏的個(gè)體中，隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的形成，可同時(shí)有抗HLA抗體形成，造成移植物損害。

此外，在機(jī)體的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性細(xì)胞（如骨髓、胸腺移植)的情況下，宿主無(wú)力排斥植入的組織器官，而移植物中的供體免疫活性細(xì)胞可被宿主的組織相容性抗原所活化，產(chǎn)生針對(duì)宿主組織細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致宿主全身性的組織損傷，即移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD)。

（二)雙向移植排斥理論

單向移植排斥理論反映了自然狀態(tài)下移植排斥規(guī)律，但在臨床器官移植的條件下，即受者由于終身使用免疫抑制藥物，移植排斥的方式和特點(diǎn)可能與自然狀態(tài)不同。90年代中期，一系列臨床發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了移植排斥理論框架的重大改變。雙向移植排斥理論的主要觀點(diǎn)是：

1．具有血管的器官移植一旦血流接通后，即發(fā)生細(xì)胞遷移，移植物中的過路細(xì)胞（主要為各種具有免疫功能的細(xì)胞)可移出移植物進(jìn)入受體體內(nèi)并分布于全身各組織；而受者的白細(xì)胞可進(jìn)入移植物內(nèi)。在強(qiáng)有力的免疫抑制的情況下，宿主往往不能完全清除過路細(xì)胞。因此，在實(shí)體器官移植和骨髓移植中，都可同時(shí)發(fā)生宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR)和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)。只是在不同的移植類型中二者的強(qiáng)度不同，但皆形成二者共存現(xiàn)象。

2．在持續(xù)的免疫抑制劑作用下，這種相互免疫應(yīng)答可因誘導(dǎo)各種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制而逐漸減弱，最終達(dá)到一種無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，形成供、受體白細(xì)胞共存的微嵌合現(xiàn)象（microchimerism)。

3．微嵌合狀態(tài)長(zhǎng)期存在可導(dǎo)致受者對(duì)供者器官的移植耐受。具有過路細(xì)胞越多的器官，越易形成移植耐受。

4．不成熟樹突狀細(xì)胞在微嵌合體形成的移植耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。樹突狀細(xì)胞存在于非淋巴組織如肝、腎、皮膚和血液等。不成熟的樹突狀細(xì)胞表達(dá)低水平MHC分子，不表達(dá)B7分子，具有極強(qiáng)的攝取、處理和一定的呈遞抗原的能力，但由于缺乏B7協(xié)同刺激分子，所以不能活化T細(xì)胞，反而引起T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致移植耐受。

微嵌合現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及雙向移植排斥理論的提出是移植免疫學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要的理論突破，并開始逐漸被接受。盡管其尚需在進(jìn)一步研究中不斷修正和逐步完善。目前爭(zhēng)論較多的是微嵌合狀態(tài)與移植耐受的關(guān)系，而移植排斥的規(guī)律性變化及其機(jī)制尚未完全清楚。

二、實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)的病理改變

實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)按形態(tài)變化及發(fā)病機(jī)制的不同有超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)三類。茲以腎移植中各類排斥反應(yīng)的病理變化為例加以說(shuō)明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。

（一)超急性排斥反應(yīng)

一般于移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)出現(xiàn)。本型反應(yīng)的發(fā)生與受者血循環(huán)中已有供體特異性HLA抗體存在，或受者、供者ABO血型不符有關(guān)。本質(zhì)上屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，以廣泛分布的急性小動(dòng)脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死為特征�，F(xiàn)因術(shù)前已廣泛采用了組織交叉配型，故本型已屬少見。

移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花斑狀外觀。鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動(dòng)脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。

（二)急性排斥反應(yīng)

較常見，在未經(jīng)治療者此反應(yīng)可發(fā)生在移植后數(shù)天內(nèi)；而經(jīng)免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應(yīng)可以細(xì)胞免疫為主，主要表現(xiàn)為間質(zhì)內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)；也可以體液免疫為主，以血管炎為特征；有時(shí)兩種病變可同時(shí)看到。

1．細(xì)胞型排斥反應(yīng) 常發(fā)生在移植后數(shù)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下，可見腎間質(zhì)明顯水腫伴以CD4+和CD8+T細(xì)胞為主的單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管中有大量單個(gè)核細(xì)胞，可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖10-6)。

2．血管型排斥反應(yīng) 主要為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)�？贵w及補(bǔ)體的沉積引起血管損傷，隨后出現(xiàn)血栓形成及相應(yīng)部位的梗死。此型更常出現(xiàn)的是亞急性血管炎，表現(xiàn)為纖維母細(xì)胞、肌細(xì)胞和泡沫狀巨噬細(xì)胞增生所引起的內(nèi)膜增厚，常導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞（圖10-7)。

（三)慢性排斥反應(yīng)

慢性排斥反應(yīng)乃由急性排斥反應(yīng)延續(xù)發(fā)展而成，常表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性的移植器官損害，其突出病變是血管內(nèi)膜纖維化，引起管腔嚴(yán)重狹窄（圖10-8)，從而導(dǎo)致腎缺血，其形態(tài)表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

三、骨髓移植排斥反應(yīng)的病理改變

骨髓移植可糾正受者造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的不可逆的嚴(yán)重疾病，目前已應(yīng)用于造血系統(tǒng)腫瘤、再生障礙性貧血、免疫缺陷病和某些非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病。骨髓移植所面臨的二個(gè)主要問題是移植物抗宿主�。℅VHD)和移植排斥反應(yīng)。

GVHD可發(fā)生于具有免疫活性細(xì)胞或其前體細(xì)胞的骨髓移植入由于原發(fā)性疾病或因采用藥物、放射線照射而導(dǎo)致免疫功能缺陷的受者體內(nèi)。當(dāng)其接受骨髓移植后，來(lái)自于供者骨髓的免疫活性細(xì)胞可識(shí)別受者組織并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，使CD4+和CD8+T細(xì)胞活化，導(dǎo)致受者組織損害。GVHD可分為急性、慢性兩種。急性GVHD一般在移植后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，可引起肝、皮膚和腸道上皮細(xì)胞壞死。肝小膽管破壞可導(dǎo)致黃疸；腸道粘膜潰瘍可導(dǎo)致血性腹瀉；皮膚損害主要表現(xiàn)為局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延續(xù)或在移植后3個(gè)月自然發(fā)生，其皮膚病變類似于硬皮病。GVHD為致死性并發(fā)癥，雖可在移植前通過HLA配型降低其排斥反應(yīng)的強(qiáng)度，但不能徹底根除。可能的解決途徑為去除供者骨髓中的T細(xì)胞，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此途徑雖可降低GVHD的發(fā)生率，卻使移植失敗和白血病復(fù)發(fā)的幾率增加�？磥�(lái)多功能T細(xì)胞不僅可介導(dǎo)GVHD，也為移植物的存活及去除白血病細(xì)胞所必需。

同種異體骨髓移植的排斥反應(yīng)由宿主的T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)。T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)機(jī)制與實(shí)體器官的排斥反應(yīng)機(jī)制相同，而供體骨髓細(xì)胞因?yàn)椴荒芘c表達(dá)于NK細(xì)胞表面的宿主自身HLA-1分子特異性的抑制性受體結(jié)合，而被NK細(xì)胞直接破壞。

  （李玉林) 

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