藥物是肝損害的重要病因之一。藥物引起肝病的機制因藥而異，非常復(fù)雜，大多數(shù)情況下尚不清楚。有些藥物具有直接的毒性作用，由其引起的肝臟損害一般可以預(yù)見，而且損害與藥物劑量有關(guān)，且為某些藥物所特有；另一些藥物僅偶爾在敏感的個體引起肝損傷，而且與劑量無關(guān)，發(fā)生與否也難以預(yù)測。這種在敏感個體發(fā)生的反應(yīng)常被稱為過敏反應(yīng)，但作為一種真正的變態(tài)反應(yīng)，證據(jù)并不充分，所以最好稱為特異體質(zhì)反應(yīng)。藥物的直接毒性和特異體質(zhì)反應(yīng)之間的區(qū)別并不如以前想象的那樣清楚，例如有些以前被認為對易感者是過敏原的藥物，卻能通過其毒性中間產(chǎn)物直接損傷細胞膜。
目前，藥物性肝損害的分類并不完全令人滿意，但大多數(shù)急性病例仍可分為肝細胞型，膽汁淤積型(有或無炎癥)和混合型。有些藥物能引起包括腫瘤在內(nèi)的慢性肝損害。藥物誘導(dǎo)的溶血可引起非結(jié)合性高膽紅素血癥而發(fā)生輕度黃疸，但無真正的肝損傷，因而肝功能試驗正常。
肝細胞壞死
在概念上可分為直接細胞毒性和特異反應(yīng)性，但這種分類是人為的。
直接細胞毒性 大多數(shù)具有直接肝毒性的藥物能導(dǎo)致劑量相關(guān)性肝壞死，并且對其他臟器(如腎臟)也有損害。這些藥物引起的肝臟損害有幾種，例如四氯化碳及有關(guān)碳氫化合物引起肝腺泡3區(qū)(小葉中央?yún)^(qū))壞死和脂肪浸潤；磷主要引起肝腺泡1區(qū)(門脈周圍)壞死；攝入各種捕蠅屬蘑菇導(dǎo)致致命性的肝出血性壞死；大劑量靜脈注射四環(huán)素，特別在妊娠婦女可引起肝臟彌漫性脂肪小滴浸潤，且臨床表現(xiàn)類似肝炎。
急性過量服用非麻醉止痛劑撲熱息痛是暴發(fā)性肝功能衰竭的重要病因(參見第263節(jié)撲熱息痛中毒)。成人撲熱息痛劑量＞10～15g或＞4g/d持續(xù)服用數(shù)天就可使肝臟內(nèi)谷胱苷肽耗竭。在正常情況下，谷胱苷肽通過與可能有毒性的中間代謝產(chǎn)物結(jié)合而使其解毒。如果這種作用被飽和，游離中間代謝產(chǎn)物就可與肝內(nèi)大分子結(jié)合，從而產(chǎn)生主要位于肝腺泡3區(qū)的肝壞死。微血管損傷顯然是一個重要的早期肝損害機制。
肝臟損害常在攝入撲熱息痛后2～5天明顯，這時也出現(xiàn)了急性肝細胞壞死的臨床和生化證據(jù)。攝入撲熱息痛劑量＞25g，中毒后的死亡率急劇升高；由于乙醇誘導(dǎo)P-450酶后增加了毒性中間代謝產(chǎn)物的形成，從而導(dǎo)致營養(yǎng)性谷胱苷肽耗竭，所以很低的劑量就可使酗酒者死亡。乙酰半胱氨酸能補充谷胱苷肽，可防止肝壞死，如在中毒后10～12小時內(nèi)應(yīng)用可挽救患者生命；延遲至16～20小時則療效很差。乙酰半胱氨酸沒有毒性，可經(jīng)口服和靜脈注射給藥，口服劑量為首次140mg/kg，然后70mg/kg，每4小時一次，連續(xù)3天。靜脈注射劑量為300mg/kg，維持輸注20小時，其中一半劑量需在15分鐘內(nèi)注射完畢。有證據(jù)表明，撲熱息痛尚可引起慢性肝損害。
特異反應(yīng)性 藥物可引起在臨床，生化以及組織學(xué)方面類似于病毒性肝炎的急性肝細胞壞死。這種肝細胞壞死與上述中毒性壞死不同，一般被認為是特異體質(zhì)性的，但是其機制不明，并可能因藥而異。可引起特異體質(zhì)肝損害的藥物很多，包括異煙肼，甲基多巴，單胺氧化酶抑制劑，消炎痛，丙基硫氧嘧啶，苯妥英鈉及麻醉劑氟烷。其中研究得最透徹的是異煙肼和氟烷。
異煙肼可引起20%的患者輕度而短暫的轉(zhuǎn)氨酶增高，1%～2%的患者可發(fā)生癥狀明顯的肝炎，并可能是致死性的。年齡超過30歲和那些合用利福平的患者似乎更易感。雖然慢性乙�；瘋�體發(fā)生肝細胞毒性的可能性明顯增加，但乙酰化狀態(tài)的作用尚有爭議。異煙肼引起的肝損傷不像大多數(shù)其他藥物性肝炎在服藥幾周內(nèi)即可起病，而可能在服藥后一年才發(fā)病，此時往往會忽略與異煙肼的聯(lián)系。如不停藥，可發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化。異煙肼引起的肝損害是由于過敏反應(yīng)還是肝毒性產(chǎn)物的作用目前尚不明確，但大多數(shù)證據(jù)傾向于后者(參見第157節(jié))。醫(yī)學(xué)全在線網(wǎng)站www.med126.com
氟烷相關(guān)性肝炎較為罕見，多發(fā)生于短時間內(nèi)多次接受氟烷麻醉的患者。氟烷麻醉術(shù)后不明原因的發(fā)熱是一個警告信號。目前，氟烷引起肝損害的機制尚不清楚，可能與中間代謝產(chǎn)物的毒性作用，細胞缺氧，脂質(zhì)過氧化及免疫功能紊亂有關(guān)。肥胖是一個危險因素，因為氟烷的代謝產(chǎn)物可貯存于脂肪組織。在典型病例，嚴重的肝炎可發(fā)生于術(shù)后幾天或幾周，常以發(fā)熱作為預(yù)示。氟烷相關(guān)性肝炎的潛伏期較短，肝炎病毒B和C血清標志物陰性，偶有嗜酸性粒細胞增多或皮疹，有時在組織學(xué)方面也存在細微的差異，這些都有助于和輸血后肝炎鑒別。這種肝炎的死亡率很高，但存活者往往能痊愈。與氟烷同類的麻醉劑甲氧氟烷和氟甲氧氟烷也可引起這種綜合征。
膽汁淤積
很多藥物能引起原發(fā)性膽汁淤積反應(yīng)。其機制常不清楚，但臨床上膽汁淤積至少可分為吩噻嗪型和類固醇型兩種類型。吩噻嗪型膽汁淤積是一種門脈周圍的炎癥反應(yīng)，往往起病急，發(fā)熱，轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平升高。這種膽汁淤積很難與肝外膽道阻塞鑒別，甚至通過肝活檢也難以區(qū)別。這種反應(yīng)可能是由個體特異體質(zhì)所決定的，因此在有些病例出現(xiàn)嗜酸性細胞增多和其他過敏反應(yīng)的表現(xiàn)。但是，另一些證據(jù)表明，這種反應(yīng)是藥物干擾膜ATP酶活性而對肝內(nèi)小膽管產(chǎn)生直接毒性作用所致。服用氯丙嗪的患者中大約有1%發(fā)生這種類型的膽汁淤積，而服用其他吩噻嗪類藥物的患者則很少發(fā)生這種肝損害。停用藥物后，患者通�？梢酝耆謴�(fù)，但極少患者即使停藥，也可發(fā)展為慢性膽汁性肝硬化。三環(huán)類抗抑郁藥，氯磺丙脲，保泰松及無味紅霉素等其他藥物也可引起類似的病變，但尚未明確這些藥物是否會發(fā)展為慢性肝病。
類固醇型膽汁淤積是一種只有很輕微或沒有肝細胞炎癥反應(yīng)的單純型膽汁淤積反應(yīng)。通常起病緩慢，沒有全身癥狀。堿性磷酸酶升高，而轉(zhuǎn)氨酶改變不明顯。肝活檢僅提示中央?yún)^(qū)域膽汁淤積，而很少有門脈反應(yīng)或肝細胞紊亂。停用藥物后，患者可痊愈。此類膽汁淤積可因口服避孕藥，甲基睪丸酮及相關(guān)藥物而引起，這些藥物大多C-17位烷基化的類固醇激素。大約有1%～2%口服避孕藥婦女發(fā)生這種綜合征�？赡苡捎谶z傳因素的不同，這種綜合征在各國的發(fā)病率高低不一。這種藥物反應(yīng)可能是由于性激素促進膽汁形成的生理反應(yīng)過強所致，而不是免疫性過敏反應(yīng)或膜毒性作用。雖然這些藥物引起膽汁運輸功能障礙的確切機制尚不明確，但它們嚴重影響膽小管內(nèi)的液體流動及纖毛運動。
類固醇型膽汁淤積與妊娠性膽汁淤積密切相關(guān)(參見第250節(jié))�；歼^妊娠性膽汁淤積的婦女口服避孕藥時常發(fā)生藥物性膽汁淤積，同樣，口服避孕藥而藥物性膽汁淤積的婦女也容易發(fā)生妊娠性膽汁淤積。
混合性反應(yīng)
有些藥物可以引起肉芽腫或其他難以歸類的肝損害，即混合型肝功能障礙。這類藥物包括氨基水楊酸，磺胺，某些抗生素，奎尼丁，別嘌呤醇，丙戊酸和阿司匹林等。洛伐他汀和相關(guān)的膽固醇調(diào)節(jié)藥物引起的亞臨床型轉(zhuǎn)氨酶升高并非罕見，但嚴重的肝損傷少見。很多抗腫瘤藥也能引起這種肝損傷，其機制因藥而異。
慢性肝病
異煙肼，甲基多巴，呋喃坦啶等引起的進行性肝損害與慢性肝炎難以鑒別。有些患者以急性肝炎起病，另一些則隱匿發(fā)病，最終可發(fā)展成為肝硬化。據(jù)報道，長期服用撲熱息痛每日劑量低于3g的患者可出現(xiàn)慢性肝炎并伴有肝纖維化的表現(xiàn)。酗酒者特別易感，酗酒者如出現(xiàn)很高的轉(zhuǎn)氨酶水平，特別是AST(在單純性酒精性肝炎中很少超過300IU)，應(yīng)懷疑本病的存在。心臟病用藥胺碘酮(amiodarone)偶爾也可引起慢性肝損傷，其組織學(xué)改變類似酒精性肝病，包括Mallory小體的存在；膜磷脂沉積是發(fā)病機制之一。
如上所述，氯丙嗪很少引起伴有膽道纖維化的慢性膽汁淤積。經(jīng)肝動脈灌注化療藥物(尤其是氟尿苷)可引起類似硬化性膽管炎樣病變；長期服用甲氨蝶呤(通常用于治療牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)可隱匿地引起進行性肝纖維化，肝功能試驗一般無明顯改變，需作肝活檢才能確診。盡管臨床上甲氨蝶呤引起的肝纖維化并不常見，但是如果其累計用量已達1.5～2g，大多數(shù)作者推薦定期作肝活檢。砷劑可引起非硬化的肝纖維化和門脈高壓，而且大量服用維生素A或煙酸的健康嗜好者偶爾也會發(fā)生慢性肝纖維化。在許多熱帶和亞熱帶國家，食用含有黃曲霉毒素的霉變食物可能是引起慢性肝病和肝細胞癌的重要原因。
相當多的證據(jù)表明，口服避孕藥除了引起上述的膽汁淤積外，還偶可引起良性肝腺瘤，引起肝細胞癌者罕見(參見第47節(jié)原發(fā)性肝癌)。此外，口服避孕藥還可使肝內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)樣增生病變(腺瘤樣錯構(gòu)瘤性病變)增大，但此相關(guān)性并不能說明其是致病因素。腺瘤和局灶性結(jié)節(jié)樣增生往往沒有臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為突然腹腔內(nèi)破裂和出血，需緊急腹腔探查�？诜茉兴庍�有引起全身性的高凝血傾向，口服避孕藥的婦女�？砂l(fā)生肝靜脈血栓形成，引起B(yǎng)udd-Chiari綜合征。此外，這些藥物還能促進膽石形成，增加膽道結(jié)石的發(fā)病率。
