托拉塞米

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托拉塞米

藥物類別：

抗高血壓用藥

所屬類別：

利尿藥

藥物名稱：

托拉塞米

英文名稱：

Torasemide

藥物別名：

序號(hào)	中文別名	英文別名
1	托拉沙得，托拉噻米，特蘇平，維達(dá)通，優(yōu)利德	Demadex，Torsemide

制劑/規(guī)格：

序號(hào)	制劑	規(guī)格
1	托拉塞米注射液	2ml:20mg
2	托拉塞米膠囊	10mg

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號(hào)

成份

化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥理作用：

藥理作用:本品主要用于髓袢升支粗段,抑制Na/K/2Cl^-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。臨床藥理學(xué)研究亦證實(shí)了這是本品在人體中的作用位點(diǎn),且對(duì)腎的其他部位沒(méi)有作用。因此本品的利尿作用與藥物在尿中的排泄速率的關(guān)聯(lián)程度高于在血液中的濃度。
托拉塞米可增加鈉、氯和水在尿中的排泄量,但不顯著改變腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量和酸堿平衡。
毒理作用:
致癌作用分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米,腫瘤發(fā)生率無(wú)明顯增加,此劑量相當(dāng)于人用20mg劑量的27-96倍(以mg/kg計(jì))或5-8倍(以體表面積計(jì))。大鼠試驗(yàn)中,高劑量組雌鼠發(fā)現(xiàn)腎小管損傷、腎間質(zhì)炎癥,腎腺瘤和腎癌的發(fā)生率顯著增加,但腫瘤的發(fā)生率并未高于歷史對(duì)照。在動(dòng)物試驗(yàn)中,其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發(fā)現(xiàn)類似的非腫瘤性腎損傷。
致突變作用
在各種體內(nèi)、體外試驗(yàn)中,托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無(wú)致突變作用。上述試驗(yàn)包括Ames試驗(yàn)(加或不加S9)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及姐妹染色單體交換試驗(yàn),倉(cāng)鼠骨髓微核畸變?cè)囼?yàn)、小鼠、大鼠的程序外DNA合成試驗(yàn)等。
生殖毒性給予25mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計(jì),劑量分別相當(dāng)于人用20mg劑量的75倍和13倍)對(duì)雌、雄大鼠的生殖能力無(wú)影響。
給予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和體表面積計(jì),劑量分別相當(dāng)于人用20mg/天的15倍和10倍)和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米,(以mg/kg和體表面積計(jì),劑量分別相當(dāng)于人用20mg/kg/天的5倍和1.7倍)未見(jiàn)胎仔毒性和致畸性。分別給予大鼠 4 倍或家兔 5 倍的更大劑量時(shí)可見(jiàn)胎兒和母體毒性(平均體重下降,吸收胎盤數(shù)增加及延緩胎兒骨化)。

藥動(dòng)學(xué)：

托拉塞米生物利用度約為80%,個(gè)體間差異很小,90%可信限為75%～89%。藥物的吸收受首過(guò)代謝影響很小,口服給藥后1小時(shí)內(nèi)血清濃度達(dá)峰值(C_max),劑量在2.5-200mg范圍內(nèi),本品的C_max、AUC值與劑量呈比例。與進(jìn)食同時(shí)服藥使本品的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延遲約30分鐘,但總生物利用度(AUC值)及利尿作用不改變。本品的吸收基本不受肝腎功能障礙的影響。本品在健康成年人、輕至中度腎衰及充血性心衰患者中分布容積為12-15L,肝硬化患者的分布容積大約加倍。本品在健康志愿者中的半衰期約為3.5小時(shí)。腎功能正常患者服用本品后,肝代謝率和尿排泄率分別約為80%和20%。本品在人體內(nèi)的主要代謝物為沒(méi)有藥理活性的羧酸代謝物,2個(gè)次要代謝物可能有一些利尿作用,但由于代謝的原因使其利尿作用無(wú)法顯示。
托拉塞米的血漿蛋白結(jié)合率高(>99%),通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管的量很少,通過(guò)腎清除的大部分托拉塞米主要經(jīng)近球小管主動(dòng)分泌進(jìn)入腎小管。
失代償性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝、腎清除率均減少,可能分別由于肝充血和腎血漿流量減少所致,托拉塞米的總清除率大約相當(dāng)于健康志愿者的50%,血漿半衰期和AUC值增加。由于腎清除率減少,只有少量的本品能進(jìn)入髓袢內(nèi)的作用位點(diǎn),所以本品對(duì)充血性心衰患者的排鈉作用低于健康志愿者。
腎衰者在使用本品后的腎清除率顯著下降,但總的血漿清除率無(wú)顯著變化。只有少量的本品能進(jìn)入髓袢內(nèi)的作用位點(diǎn),所以排鈉作用下降。腎衰患者若服用高劑量本品仍能獲得利尿作用。由于經(jīng)肝代謝消除后仍為原形藥,所以本品在腎功能受損患者中總血漿消除率和清除半衰期仍保持正常。
肝硬化患者使用本品后的分布容積、血漿半衰期和腎清除率均增加,而總清除率不改變。
除與老年患者腎功能下降有關(guān)的腎清除率下降(但總血漿清除和消除半衰期不變)外,托拉塞米在健康老年受試者中的藥動(dòng)學(xué)與年輕受試者相近。

適應(yīng)癥：

因充血性心力衰竭引起的水腫。

用法用量：

口服,起始劑量為每次10mg,每日一次,根據(jù)病情需要可將劑量增至每次20mg,每日一次。

不良反應(yīng)：

約對(duì)4000例病人進(jìn)行了本品安全性評(píng)價(jià):其中800例使用本品至少6個(gè)月,380多例則超過(guò)1年。在這些病人中564例在美國(guó)進(jìn)行了本品的臨床試驗(yàn),274例作為空白對(duì)照。本品的副作用通常是短暫的,與年齡、性別、種族或療程無(wú)相關(guān)性。由于副作用而中斷治療的發(fā)生率為3.5%(美國(guó)),而對(duì)照組為4.4%。在美國(guó)和歐洲,對(duì)充血性心衰病人因副作用而停藥率為3.0%(38/1250),而呋塞米為3.4%(13/380);對(duì)腎功能不全病人停藥率為2.0%(8/409),而呋塞米為4.8%(11/230);對(duì)肝硬化病人停藥率為7.6%(11/170),呋塞米為0%。
停用本品最常見(jiàn)的因素為(按發(fā)生率由大到小程序):頭暈、頭痛、惡心、虛弱、嘔吐、高血糖、排尿過(guò)度、低鉀、嚴(yán)重口干、低血容量、陽(yáng)痿、食管出血、消化不良。因這些副作用退出率在0.1%～0.5%之間。
在美國(guó)進(jìn)行的空白對(duì)照研究中與藥物可能或很可能有關(guān)的大于1%的副作用有:頭痛、排尿過(guò)度、頭暈、鼻炎、乏力、腹瀉、心電異常、咳嗽、便秘、惡心、關(guān)節(jié)痛、消化不良、咽喉痛、肌肉痛、胸痛、失眠、水腫、神經(jīng)過(guò)敏。
在這些臨床試驗(yàn)中本品日用劑量范圍為1.25mg～20mg,多數(shù)病人服用5mg～10mg,療程1～52天,平均41天。上述副作用只有過(guò)度排尿發(fā)生率托拉塞米組高于對(duì)照組。在高血壓病的對(duì)照研究中,過(guò)度排尿發(fā)生率對(duì)照組為1%,托拉塞米5mg/天為4%,10mg/天為15%。在接受本品治療的心衰及肝腎功能不全的病人中過(guò)度排尿未作為副反應(yīng)事件報(bào)道。
臨床研究中不能排除與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有:房顫、胸痛、腹瀉、洋地黃中毒、胃腸出血、高血糖、高尿酸血癥、低血鉀、低血壓、低血容量、血栓形成、疹子、直腸出血、暈厥和心動(dòng)過(guò)速。
有報(bào)道一病人使用本品后出現(xiàn)血管水腫,后發(fā)現(xiàn)此人對(duì)磺胺類藥過(guò)敏。
臨床對(duì)照研究所列副作用未進(jìn)行藥物治療相關(guān)性評(píng)價(jià),關(guān)節(jié)炎以及其他各種非特異肌肉骨骼問(wèn)題托拉塞米組大于對(duì)照組,但對(duì)照組痛風(fēng)大于托拉塞米組。這些副作用的發(fā)生率及嚴(yán)重性與托拉塞米劑量無(wú)關(guān)。一例病人服用本品后因肌痛停藥,對(duì)照組有一例因痛風(fēng)而停藥。
低血鉀:見(jiàn)注意事項(xiàng)。

相互作用：

1、原發(fā)性高血壓患者將本品與b-受體阻斷劑、ACE抑制劑及鈣通道阻斷劑合用。充血性心衰患者將本品可與洋地黃毒苷、ACE抑制劑和硝酸酯鹽類合用,均未發(fā)現(xiàn)新的或預(yù)料之外的不良反應(yīng)。
2、本品對(duì)格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結(jié)合率,對(duì)苯丙香豆素(相關(guān)的香豆素衍生物)的抗凝血作用無(wú)影響,對(duì)地或卡維地洛(血管擴(kuò)張劑,β-受體阻滯劑)的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。健康志愿者將本品與螺內(nèi)酯合用,后者的腎清除率下降,AUC值增加,但臨床經(jīng)驗(yàn)表明無(wú)需調(diào)整兩藥的劑量。
3、由于水楊酸類藥物與本品競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌,所以在與本品全用后,水楊酸高劑量組可觀察到水楊酸毒性。盡管未對(duì)本品與非甾體抗炎藥相互作用進(jìn)行研究,但上述藥物與呋塞米合用后偶爾可導(dǎo)致腎功能障礙。
4、與許多利尿劑一樣,吲哚美辛會(huì)部分地抑制本品的促尿鈉排泄作用。在限制鈉攝取(50mEq/天)的患者中可觀察到上述現(xiàn)象,但在鈉攝正常(150mEq/天)的患者中未觀察到此現(xiàn)象。
5、西米替丁和螺內(nèi)酯對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)及利尿作用均無(wú)影響。同時(shí)服用地高辛使本品的AUC值增加50%,但勿需調(diào)整本品的劑量。
6、未對(duì)全用本品和考來(lái)烯胺的人體藥物相互作用進(jìn)行過(guò)研究,但在動(dòng)物試驗(yàn)中,考來(lái)烯胺使口服本品的吸收率下降,不推薦兩藥合用。
7、同時(shí)服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量減少,使本品的利尿作用下降。
8、已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率,使發(fā)生鋰毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加,所以兩類藥物合用必須慎重。未對(duì)本品與鋰合用后的藥物相互作用進(jìn)行過(guò)研究。
9、其他利尿劑可增加氨基甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性,尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴(yán)重,未對(duì)本品與上述藥物的相互作用進(jìn)行過(guò)研究。

注意事項(xiàng)：

1、由于體液和電解質(zhì)平衡突然改變可能導(dǎo)致肝昏迷,有肝硬化和腹水肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫(yī)院開(kāi)始使用本品(或其他任何利尿劑)。為了防止低鉀血癥和代謝性堿中毒,最好與醛固酮拮抗或排鉀量小的藥物一起合用本品。
2、耳毒性:快速靜脈注射其他髓袢利尿劑或口服本品后曾觀察到耳鳴和聽(tīng)力下降(通�？苫謴�(fù)),不能肯定這些不良反應(yīng)與本品有關(guān)。在動(dòng)物試驗(yàn)中,托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時(shí),應(yīng)緩慢注射,時(shí)間在2分鐘以上,單次用藥的劑量不能超過(guò)200mg。
3、體液量和電解質(zhì)耗損:使用利尿劑的患者可觀察到電解質(zhì)失衡、血容量不足或腎前性氮血癥,可能會(huì)造成以下一種或一種以上的癥狀:口干、口渴、虛弱、嗜睡、瞌睡、不安、肌肉痛或痙攣、乏力、低血壓、少尿、心動(dòng)過(guò)速、惡心、嘔吐。過(guò)度利尿作用可能引起脫水、體液量減少、形成血栓或栓塞(特別是老年患者)。產(chǎn)生體液和電解質(zhì)失衡、血容量不足、腎前性氮血癥的患者,實(shí)驗(yàn)室檢查可觀
察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸堿水平異常,血尿素氮增加。若有上述癥狀,需停用本品直至恢復(fù)。在低劑量下重新服用本品。
4、對(duì)美國(guó)進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)中,高血壓患者服用本品(5-10mg/天)6周后,血鉀平均大約下降0.1mEq/L。在治療過(guò)程中的任何時(shí)間,試驗(yàn)組血鉀低于3.5 mEq/L的患者百分率(1.5%)基本與安慰組(3%)相近。服藥1年后,患者的平均血鉀水平未發(fā)生進(jìn)一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品劑量高于在美國(guó)降壓試驗(yàn)中的劑量時(shí),劑量依賴性的低鉀血癥的發(fā)生率較高。
心血管病患者,特別是使用洋地黃毒苷的患者,利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥引發(fā)心律失常的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質(zhì)攝取量不足的患者、同時(shí)使用皮質(zhì)激素類藥物或促腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)最大。
使用托拉塞米的患者需定期監(jiān)測(cè)血鉀及其它電解質(zhì)。
5、其他電解質(zhì)
(1)鈣:健康志愿者單次使用本品后尿鈣排泄量增加,但在對(duì)高血壓患者4～6周臨床試驗(yàn)中,患者的血鈣僅輕度增加。在一項(xiàng)對(duì)充血性心衰患者的長(zhǎng)期試驗(yàn)中,患者的血鈣水平平均1年下降0.10mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品11個(gè)月的426的患者中,未將低血鈣作為一項(xiàng)不良反應(yīng)報(bào)道。
(2)鎂:健康志愿者單次使用本品后,尿鎂排泄量增加,但在對(duì)高血壓4～6周試驗(yàn)中,患者血鎂水平輕度增加。在對(duì)高血壓長(zhǎng)期試驗(yàn)中,患者血鎂水平平均1年增加0.03 mg/dL(0.01mmol/L),在使用本品治療11個(gè)月的426名患者中,只有1例低鎂血癥(1.3 mg/dL ,相當(dāng)于0.53 mmol/L),作為一項(xiàng)不良反應(yīng)報(bào)道。
在一項(xiàng)充血性心衰病人的長(zhǎng)期試驗(yàn)中,估計(jì)患者平均1年血鎂水平增加0.2 mg/dL(0.08mmol/L),但由于許多患者服用鎂補(bǔ)充劑,所以這些數(shù)據(jù)是混淆不清的。在一項(xiàng)為期4周的試驗(yàn)中,患者并使用鎂補(bǔ)充劑,托拉塞米5mg、10mg組血鎂水平低于1.7mg/dL(0.70mmol/L)的患者百分率分別為6%和9%。
6、血生化:
(1)血尿素氮、肌酐、尿酸:托拉塞米使以上參數(shù)呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續(xù)6周每日服用本品10mg后,患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L),血清肌酐平均增加0.05 mg/dL(4mmol/L)、血清尿酸增加1.2 mg/dL(70mmol/L)。長(zhǎng)期服用藥后以上參數(shù)可進(jìn)一步產(chǎn)生輕度的變化,但停藥后均可恢復(fù)。
使用本品的患者可產(chǎn)生有癥狀痛風(fēng),但發(fā)生率與安慰劑組相近。
(2)血糖:高血壓患者每日服用本品10mg,6周后血糖水平平均增加5.5 mg/dL(0.3mmol/L),在隨后1年中,血糖水平進(jìn)一步增加1.8 mg/dL(0.1mmol/L)。在對(duì)糖尿病患者的長(zhǎng)期試驗(yàn)中,與基值相比,患者的平均空腹血糖水平并無(wú)顯著變化。有血糖升高的病例報(bào)道,但并不常見(jiàn)。
(3)血脂:在美國(guó)進(jìn)行的對(duì)高血壓患者的短期對(duì)照試驗(yàn)中,每天5mg,10mg和20mg后,患者血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8 mg/dL(0.10～0.20mmol/L)。長(zhǎng)期服藥后癥狀消失。
(4)在同一項(xiàng)對(duì)高血壓患者短期對(duì)照試驗(yàn)中,每日服用托拉塞米5 mg、10 mg和20mg后,患者的血漿甘油三酯水平平均分別增加16、13和71mg/dL(0.15～0.8mmol/L)。在一項(xiàng)長(zhǎng)期試驗(yàn)中,患者每日服用本品5～20mg,經(jīng)1年的治療后,與基礎(chǔ)相比,患者的血脂水平并未觀察到臨床顯著變化。
7、在對(duì)高血壓患者的長(zhǎng)期試驗(yàn)中,試驗(yàn)組患者的血紅蛋白、血細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞數(shù)輕度減少,白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)及血清堿性磷酸酶輕度增加。盡管有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但這些變化在醫(yī)學(xué)上不具有重要意義。除堿性磷酸酶外,在對(duì)其他酐酶的試驗(yàn)中均未觀察到有顯著變化趨勢(shì)。
8、已知對(duì)托拉塞米磺酰脲類藥物過(guò)敏者禁用本品。無(wú)尿的患者禁用本品。

療效評(píng)價(jià)：

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