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妊娠期用藥

妊娠期用藥治療方法 醫(yī)學論壇 評論

研究中認為90%懷孕婦女用過口服避孕藥及其他處方藥物,包括止吐藥,抗酸藥,抗組胺藥,麻醉藥,抗微生物藥,鎮(zhèn)靜藥,催眠藥,利尿藥及其他違禁藥(參見第250節(jié))盡管如此,僅有2%~3%的嬰兒出現(xiàn)先天性畸形;大多數(shù)畸形是由于基因,環(huán)境及其他未知因素引起的。

孕期用藥因存在母兒之間生物動力學變化而變得復雜。藥物經(jīng)母兒之間的循環(huán)通路,同時又與胎兒生長發(fā)育所需物質(zhì)及胎兒代謝產(chǎn)物一起被排出。這些變化主要發(fā)生在胎盤,絨毛含有突向血竇(絨毛間間隙)的胎兒毛細血管。母體動脈血噴入這些間隙,然后流入母體子宮靜脈,再回到母體血循環(huán)(參見第248節(jié))。母血與胎兒血不融合。母血中溶質(zhì)必須經(jīng)過上皮細胞,絨毛結(jié)締組織至胎兒毛細血管內(nèi)皮細胞,然后經(jīng)胎盤靜脈匯入臍靜脈攜帶給胎兒。

孕期用藥首先可產(chǎn)生對胚胎或胎兒致死的,有毒性的或致畸的效應(yīng),從而影響胎兒;還有通過收縮胎兒血管而減少母兒之間氣體和營養(yǎng)的交換;再有產(chǎn)生嚴重的子宮低張力致使胎兒缺氧損傷;或間接地改變母體的生化動力學。

藥物對胎兒影響程度主要與胎兒的胎齡,藥效,劑量有關(guān)。于著床后的20天之內(nèi)用藥,對胚胎可沒有影響或直接殺死胚胎。器官發(fā)育階段(孕3~孕8周之間)是主要致畸階段。藥物在此期進入胚胎,可能造成不可估量的影響或可致流產(chǎn),產(chǎn)生致死的解剖缺損(真畸形)或永久性的,微妙的代謝性的或功能性的缺損,而在長大以后的生活中可發(fā)現(xiàn)(隱藏的胚胎學)。器官形成期之后給藥(孕中,后期)不太會致畸,但是卻可改變正常形成的胎兒器官和組織的生長和功能。

藥物彌散通過胎盤的方式與進入其他上皮組織的方式相同(參見第298節(jié)中的吸收部分),孕婦服藥后臍靜脈中藥物濃度高于臍動脈血中的藥物濃度。母體血液與胎兒組織之間的平衡至少需40分鐘。分娩前數(shù)小時,可通過胎盤的藥物(分娩時通常應(yīng)用局麻藥)應(yīng)小心使用避免胎兒中毒,因為斷臍以后新生兒因代謝和分泌功能未成熟,其肝或腎清除藥物的速度相當慢。

FDA將孕期用藥安全性分為5級(表249-1)。這種分級被世界上廣泛接受,而且可指導和決定孕期用藥。

各類藥物和特殊藥物可能對胎兒有不良作用。

腫瘤藥物 因為胚胎組織生長很快,DNA改變也很快,它們類似腫瘤組織而對抗腫瘤藥很敏感。氨基蝶呤是人類第一個發(fā)現(xiàn)有致畸作用的藥物。許多抗代謝藥和烷化劑(包括甲氨蝶呤,氨基嘌呤,CTX,瘤可寧和白消安)可致胎兒異常,例如:胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,下頜增生,腭裂,顱骨發(fā)育不全,耳缺損,足畸形等。已證明秋水仙素,長春花堿,長春新堿放線菌素D在動物中有致畸的作用。但沒有證據(jù)表明其在人類中有致畸作用。秋水仙素在淋巴細胞培養(yǎng)中可增加異常染色體數(shù)量,使子代發(fā)生先天愚型的危險性大大增高。

合成維甲酸 孕早期服用異維甲酸可至新生兒缺陷和自發(fā)性流產(chǎn)。主要的畸形包括心臟缺陷,小耳,腦積水。致畸的危險性估計為25%。另外約25%可能有智力障礙。它對動物和人有致畸作用,口服后可儲藏在皮下脂肪,并緩慢釋放。其代謝產(chǎn)物在停藥2年后仍有潛在致畸作用。www.med126.com

性激素 孕期前12周服用雄激素和合成孕激素可使女嬰的外陰男性化。當母親孕期服用己烯雌酚可致青春期女孩陰道發(fā)生透明細胞癌,但較少見。己烯雌酚的影響是目前發(fā)現(xiàn)的人類經(jīng)胎盤致癌的效應(yīng)中最強的。女嬰在宮內(nèi)接觸己烯雌酚可有以下異常:異常的排卵前粘液,T型宮腔,月經(jīng)不調(diào),自發(fā)性流產(chǎn),宮頸功能不全,宮外孕和早產(chǎn)的可能性增加。圍產(chǎn)兒死亡率增高。男胎接觸己烯雌酚可有尿道狹窄尿道下裂

抗驚厥藥 患有癲癇的懷孕婦女服用抗癲癇藥后所生嬰兒患有腭裂,心臟及頭面部或視覺異常,指甲和手指增生,智力障礙的比例在不斷增高。這些婦女中產(chǎn)生畸形的危險因素可包括癲癇發(fā)作的頻率和嚴重程度,每天使用一種大劑量抗癲癇藥和同時應(yīng)用三種以上的抗癲癇藥。三甲雙酮的致畸作用最強,通常被禁忌。胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征(頭面部異常,生長缺陷,智力障礙和肢體缺陷)與苯妥英鈉的關(guān)聯(lián)尚在爭論中,因為研究表明未經(jīng)治療的癲癇婦女也分娩出有同樣畸形的胎兒。盡管如此,大多數(shù)專家同意早孕時應(yīng)用苯妥英鈉有致畸的危險性。苯巴比妥卡馬西平也有致畸的報道,可導致與苯妥英鈉類似的畸形變化。出生的第一天,在宮內(nèi)接觸過苯妥英鈉,卡馬西平或苯巴比妥的新生兒出血的危險性增大,因為這些藥物可致維生素K缺乏。孕婦產(chǎn)前一個月口服或新生兒出生后給予肌注維生素K可避免此癥。然而,由于孕期頻繁的癲癇發(fā)作可引起以上并發(fā)癥,則癲癇孕婦應(yīng)給予最小有效劑量的苯妥英鈉,卡馬西平或苯巴比妥,并應(yīng)嚴密監(jiān)護。在孕期服用苯巴比妥鈉能減少新生兒常有的生理性黃疸,這可能是由于引入了新生兒肝臟的結(jié)合酶。

疫苗 孕婦或是懷疑是懷孕的婦女應(yīng)避免使用活的病毒疫苗。風疹病毒疫苗可通過胎盤引起胎盤及胎兒的感染。如果孕期有傳染病風險者可以使用霍亂,甲肝,乙肝,風疹,流感,鼠疫,脊髓灰質(zhì)炎,狂犬病,傷風,傷寒,水痘黃熱病的疫苗。

甲狀腺藥 用于治療甲狀腺疾病的放射性碘(131I)可以通過胎盤破壞胎兒的甲狀腺或造成嚴重甲減。三碘甲狀腺苷酸,丙基硫氧嘧啶和他巴唑也可通過胎盤造成胎兒甲亢。碘化鉀飽和溶液---通常用于臨床上嚴重的甲亢時,可阻止甲狀腺釋放甲狀腺素,它可通過胎盤造成胎兒甲亢,導致新生兒呼吸道梗阻。他巴唑可導致新生兒頭皮缺損。所以,妊娠期的抗甲狀腺藥物可選擇丙基硫氧嘧啶。

麻醉藥和止痛藥 (參見第195章麻醉藥的依賴性)水楊酸鹽和麻醉藥可通過胎盤,在胎兒體內(nèi)達到很高水平。新生兒麻醉藥成癮可在出生后6小時到8天好轉(zhuǎn)。水楊酸鹽與膽紅素相似都有蛋白結(jié)合鍵,可引起新生兒核黃疸。大劑量阿司匹林可延遲分娩的發(fā)動,并可導致胎兒動脈導管關(guān)閉不全,在分娩期或產(chǎn)后母體出現(xiàn)出血素質(zhì),或新生兒出血。

抗精神病藥(精神抑制藥)和抗焦慮藥 硫代二苯胺在孕期用于止吐和調(diào)節(jié)精神狀態(tài)。它們可通過胎盤,但對胎兒造成的威脅不明顯。

地西泮是抗焦慮最常用的藥物。盡管一些流行病學調(diào)查已發(fā)現(xiàn)地西泮可增加異,F(xiàn)象,但大多數(shù)調(diào)查持否定態(tài)度。孕末期服用地西泮可致新生兒抑郁,激惹,震顫和反射亢進。服用眠爾通和利眠爾并不增加胎兒畸行或死亡的機率。對上述兒童在8個月時進行精神和活動測試并在4歲時進行智力測評都未發(fā)現(xiàn)任何腦損傷的證據(jù)。

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