肝硬化

　　肝硬化（Cirrhosis of Liver)是一種常見的慢性肝病，是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用，引起肝臟彌漫性損害。在病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞變性、壞死、再生及再生結(jié)節(jié)形成，結(jié)締組織增生及纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形，變硬而發(fā)展成為肝硬化。臨床上早期由于肝臟功能代償較強(qiáng)，可無明顯癥狀；后期則有多系統(tǒng)受累，以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥。

　　分類

　　引起肝硬化的病因很多，其病理改變及臨床表現(xiàn)也有差異。同一病因可發(fā)展為不同病理類型的肝硬化；而同一病理類型的肝硬化又可由多種病因演變而成，故迄今尚無根據(jù)病因結(jié)合其病理形態(tài)在理論和臨床實踐上的統(tǒng)一分類。目前，一般仍分別按病因和病理形態(tài)分類。

　　一、病因?qū)W分類　引起肝硬化的原因很多，在我國以病毒性肝炎所致的肝硬化最為常見，在國外，特別是北美，西歐，則以酒精性肝硬化多見。

　�。ㄒ�)病毒性肝炎　主要為乙型及丙型（過去稱為非甲非乙型)病毒性肝炎，甲型病毒性肝炎一般不發(fā)展為肝硬化。其發(fā)病機(jī)理與肝炎病毒引起的免疫異常有關(guān)，其致病方式主要是經(jīng)過慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎階段，而逐漸演變?yōu)楦斡不��?a class="channel_keylink" href="/edu/200904/108896.shtml" target="_blank">肝炎后肝硬化多數(shù)表現(xiàn)為大結(jié)節(jié)性肝硬化；少數(shù)病例如病程緩慢遷延，炎性壞死病變較輕但較均勻，亦可表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)性肝硬化。從病毒性肝炎發(fā)展至肝硬化的病程，可短至數(shù)月，長至數(shù)拾年。

　　（二)血吸蟲病　血吸蟲寄生在腸系膜靜脈分枝，蟲卵隨血流進(jìn)入肝臟后主要沉積于匯管區(qū)，蟲卵及其毒性產(chǎn)物的刺激，引起大量結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肝臟纖維化和門脈高壓。血吸蟲性肝硬化左葉受累較重，肝表面有較大的結(jié)節(jié)。因除鄰近蟲卵沉積處的肝細(xì)胞有萎縮外其它部分肝細(xì)胞無明顯變性及再生，故臨床上肝功能改變較輕微，而門脈高壓出現(xiàn)較早，過去稱之為血吸蟲病性肝硬化，應(yīng)稱為血吸蟲病性肝纖維化。

　�。ㄈ�)慢性酒精中毒　長期大量飲酒，酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛對肝臟的直接損害，經(jīng)脂肪肝而發(fā)展為肝硬化是酒精性肝硬化的主要發(fā)病機(jī)理。由于酗酒所致的長期營養(yǎng)失調(diào)，降低肝臟對某些毒性物質(zhì)的抵抗力，在發(fā)病上也起一定作用。

　�。ㄋ�)藥物及化學(xué)毒物　許多藥物和化學(xué)毒物可損害肝臟，如長期服用異煙肼、四環(huán)素雙醋酚汀、甲基多巴、辛可芬等，或長期反復(fù)接觸某些化學(xué)毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起藥物性或中毒性肝炎及慢性活動性肝炎，進(jìn)而發(fā)展為中毒性（藥物性)大結(jié)節(jié)或小結(jié)節(jié)性肝硬化。

　�。ㄎ�)營養(yǎng)不良　長期營養(yǎng)不良，特別是蛋白質(zhì)、B族維生素、維生素E和抗脂因子如膽堿等缺乏時，能引起肝細(xì)胞壞死、脂肪肝，直至發(fā)展為營養(yǎng)不良性肝硬化。但有人否定營養(yǎng)不良與人類肝硬化的直接關(guān)系。目前，多認(rèn)為長期營養(yǎng)失調(diào)可降低肝臟對其它致病因素的抵抗力。

　�。�六)循環(huán)障礙　慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎和各種病因引起的肝靜脈阻塞綜合癥（Budd chiari綜合癥)，可致肝臟長期瘀血缺氧，小葉中心區(qū)肝細(xì)胞壞死，結(jié)締組織增生而導(dǎo)致瘀血性肝硬化，在形態(tài)上呈小結(jié)節(jié)性。由心臟病引起也稱心源性肝硬化，有肝臟腫大，肝功損害可不很嚴(yán)重，但也可表現(xiàn)為輕度黃疸，血漿白蛋白減少和腹水等。

　　（七)膽汁淤積　肝內(nèi)膽汁淤積或肝外膽管阻塞持續(xù)存在時，可導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、壞死、纖維組織增生而形成肝硬化。一般可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽管梗阻性膽汁性肝硬化。與自身免疫因素有關(guān)的肝內(nèi)細(xì)小膽管炎癥與梗阻所致者稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。

　�。ò�)腸道感染及炎癥　慢性特異或非特異性腸道炎癥，常引起消化、吸收和營養(yǎng)障礙，以及病原體在腸內(nèi)產(chǎn)生的毒素經(jīng)門脈到達(dá)肝臟，引起肝細(xì)胞變性壞死而發(fā)展為肝硬化。

　�。ň�)代謝性疾病　由遺傳性和代謝性疾病，致某些物質(zhì)因代謝障礙而沉積于肝臟，引起肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)締組織增生而形成肝硬化。

　　1、肝豆?fàn)詈俗冃?/a>（hepato-lenticular degeneration)或稱Wilson病。由于先天性銅代謝異常，銅沉著于肝、腦組織而致病。其特點為肝硬化與雙側(cè)腦基底神經(jīng)節(jié)變性同時存在，臨床上除肝硬化癥狀外，有精神障礙及錐體外系癥狀，如面部缺乏表情、流涎、吞咽及說話困難，手、足及頭頸部震顫、肌肉強(qiáng)直等表現(xiàn)。

　　2、血色病（hemochromatosis)因鐵代謝障礙，過多的鐵沉著于肝組織而引起的肝硬化。多為小結(jié)節(jié)性，晚期也可表現(xiàn)為大結(jié)節(jié)性肝硬化，臨床上主要表現(xiàn)為肝硬化，糖尿病及皮膚色素沉著等。

　�。ㄊ�)原因不明　發(fā)病原因一時難以肯定，稱為隱原性肝硬化。很可能不是一種特殊的類型，其中部分病例可能與隱匿型無黃疸型肝炎有關(guān)。

　　二、病理學(xué)分類　過去分為門脈性、壞死后性肝硬化等，目前確認(rèn)的病理分類是經(jīng)1974年國際會議制定，分為4個類型：

　�。ㄒ�)小結(jié)節(jié)性肝硬化　結(jié)節(jié)大小較均勻，直徑為3-5mm，一般不超過1cm，纖維隔較細(xì)，假小葉亦較一致。此型最為常見，相當(dāng)于以往的門脈性肝硬化。

　�。ǘ�)大結(jié)節(jié)性肝硬化　結(jié)節(jié)較粗大、且大小不一，直徑一般在3-5mm，最大可達(dá)5cm，結(jié)節(jié)由多個小葉構(gòu)成，纖維隔寬窄不一，一般較寬。此型多由大片肝壞死引起，相當(dāng)于既往的壞死后性肝硬化。

　　（三)大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化　為上述兩類的混合，此型肝硬化亦很常見。

　�。ㄋ�)不完全分隔性肝硬化　又稱再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化。其特點為多數(shù)肝小葉被纖維隔包繞形成結(jié)節(jié)，纖維隔可向肝小葉內(nèi)延伸，但不完全分隔肝小葉，再生結(jié)節(jié)不顯著，此型病因在我國為血吸蟲病。

　　病理

　　肝臟呈慢性彌漫性損害，早期肝臟體積可稍大，晚期則因纖維化而縮小、質(zhì)地變硬、重量減輕，表面滿布棕黃色或灰褐色大小不等的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍有灰白色的結(jié)締組織包繞。顯微鏡下有以下特點。①廣泛的肝細(xì)胞變性壞死，再生的肝細(xì)胞形成不規(guī)則排列的肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)。再生的肝細(xì)胞大小不一，排列紊亂，因與膽道及門靜脈系統(tǒng)的關(guān)系不正常，故其機(jī)能亦遠(yuǎn)較正常肝細(xì)胞為低。②結(jié)締組織增生，始于匯管區(qū)及包膜下，向肝小葉內(nèi)延伸，與肝小葉內(nèi)結(jié)締組織聯(lián)合成膜樣結(jié)構(gòu)，把肝小葉分隔而改變成假小葉。③在假小葉內(nèi)，中央靜脈常偏居小葉的一側(cè)，有的假小葉由幾個不完整的肝小葉構(gòu)成，可有二、三個中央靜脈，甚至沒有中央靜脈。門靜脈、肝靜脈與肝動脈小支間可發(fā)生直接交通而出現(xiàn)短路。④在增生的結(jié)締組織中有程度不等的炎細(xì)胞浸潤，并可見到膽管樣結(jié)構(gòu)（假膽管)。

　　病理生理

　　一、肝臟機(jī)能減退　因肝細(xì)胞大量壞死，而新生的肝細(xì)胞功能又遠(yuǎn)不及正常，故導(dǎo)致肝功能減退，如血漿白蛋白的合成、膽色素的代謝、有害物質(zhì)的去毒、雌激素的滅能、抗利尿激素的增加、繼發(fā)性醛固酮增多，以及凝血因子制造等諸多功能均受到影響而引起各種臨床表現(xiàn)。

　　二、門靜脈高壓　因肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，纖維組織增生，使門靜脈血液通道減少。在再生的肝細(xì)胞團(tuán)中，毛細(xì)血管異常曲折，阻礙血液流通。加之門靜脈分支肝動脈分支之間的直接交通，使門靜脈壓力大為升高。門脈壓正常低于1.96kpa（200mmH2O)。當(dāng)門脈壓超過2.94kpa(300mmH2O)時，出現(xiàn)胃腸道淤血、脾臟充血腫大、腹水形成，以及門靜脈與腔靜脈間的側(cè)支循環(huán)建立等。門靜脈與腔靜脈的側(cè)支循環(huán)主要見于以下幾個部位：⑴食管下段及胃底部，胃冠狀靜脈與食道靜脈吻合。⑵在直腸下段，腸系膜下段的痔上靜脈與下腔靜脈的痔中，痔下靜脈吻合。⑶在臍部周圍，自出生后已閉鎖的臍靜脈及臍旁靜脈重新開放，并與腹壁皮下靜脈吻合。⑷腹腔器官與腹膜后組織接觸處，如肝及膈之間的靜脈，脾腎韌帶中的靜脈等。在上述各個側(cè)支中，以食道下端者出現(xiàn)較早，且容易破裂引起大出血而危害生命。其原因為：①食道靜脈距門靜脈近,易受門脈高壓的影響。②食道靜脈位置甚淺，處于粘膜下層疏松結(jié)締組織中，當(dāng)靜脈曲張時，這層結(jié)締組織也受壓萎縮。③食道靜脈位于胸腔，受吸氣時胸內(nèi)負(fù)壓的影響，使門靜脈血液更易流入。

　　三、腹水　腹水的形成除門靜脈高壓外，還有以下幾個因素：

　　（一)低蛋白血癥　肝臟合成白蛋白的機(jī)能減退，蛋白質(zhì)攝取不足，腸道淤血致消化吸收障礙。當(dāng)血漿白蛋白低于25－30g/L時，常有腹水及肢體水腫。

　�。ǘ�)肝淋巴液失衡　當(dāng)肝靜脈流出道受阻時，血漿自肝竇壁滲透至竇旁間隙（Disse腔)，致肝淋巴液生成增多，每日可達(dá)7－11L（正常為1－3L)，大量淋巴液超過胸導(dǎo)管回流輸送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝門淋巴管溢出至腹腔，這種腹水的蛋白含量高，產(chǎn)生速度快，且不易吸收。

　�。ㄈ�)內(nèi)分泌因素　抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排納激素活力降低，尿鈉排出減少，腹水加重。繼發(fā)性醛固酮增多，增加水鈉的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2)心鈉素活性降低，而致腎血流量、排鈉和排尿量減少。

　�。ㄋ�)腎臟因素　肝硬化時腎臟血液動力學(xué)改變明顯，有效血容量減少，加之腹壓力增加，腎血管收縮使腎血流量及腎小球濾過率降低，水鈉潴留，少尿或無尿。嚴(yán)懲者可形成所謂功能性腎衰。

　　現(xiàn)將肝硬化病理生理改變歸納如下：（表2－11－1)

表2－11－1 肝硬化病理生理改變

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