甲型病毒性肝炎

【概述】　返回

　　甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒引起的急性傳染病。呈全世界范圍的分布，我國為高發(fā)區(qū)，其發(fā)病為各型肝炎的首位。人感染HAV后可獲持久的免疫力，預(yù)后良好。

【診斷】　返回

　　主要依據(jù)流行病學(xué)資料、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和特異血清學(xué)診斷綜合分析判斷。

　　要注意發(fā)病季切、年齡及當(dāng)?shù)丶仔透窝琢餍星闆r，病前有無與甲型肝炎中層得密切接觸史及個人、集體飲食衛(wèi)生狀況。一般急性黃疸型肝炎診斷不難，但在黃疸前期易誤為“感冒”、“急性胃腸炎”，應(yīng)注意尿色加深呈深黃色是考慮本病的重要線索。無黃疸型與亞臨床型不易早期發(fā)現(xiàn)，常依靠肝功能及特異血清學(xué)檢查作出診斷。慢性肝炎一般不考慮甲型肝炎的診斷。重型肝炎由甲型肝炎所致者很少見。

　　有以下任何一項(xiàng)可確診為HAV近期感染：

　　I. 血清抗-HAV IgM陽性。

　　II. 病程中抗-HAV IgG有四倍以上增長。

　　III. 糞便經(jīng)免疫電鏡找到HAV顆粒或用ELISA法檢出HAV抗原。

　　IV. 血清或糞便中檢出HAV 的RNA

【治療措施】　返回

　　 治療原則是：以適當(dāng)休息、合理營養(yǎng)為主，選擇性使用藥物為輔。應(yīng)忌酒、防止過勞及避免應(yīng)用損肝藥物。用藥要掌握宜簡不宜繁。

　　1.早期嚴(yán)格臥床休息最為重要，癥狀明顯好轉(zhuǎn)可逐漸增加活動量，以不感到疲勞為原則，治療至癥狀消失，隔離期滿，肝功能正常可出院。經(jīng)1～3個月休息，逐步恢復(fù)工作。

　　2.飲食以合乎患者口味，易消化的清淡食物為宜。應(yīng)含多種維生素，有足夠的熱量及適量的蛋白質(zhì)，脂肪不宜限制過嚴(yán)。

　　3.如進(jìn)食少或有嘔吐者，應(yīng)用10%葡萄糖液1000～1500ml加入維生素C3g、肝太樂400mg、普通胰島素8～16U，靜脈滴注，每日1次。也可加入能量合劑及10%氯化鉀。熱重者可用菌陳胃苓湯加減；濕熱并重者用菌陳蒿湯和胃苓合方加減；肝氣郁結(jié)者用逍遙散；脾虛濕困者用平胃散。有主張黃疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。

【病原學(xué)】

　　在病原學(xué)與分子生物學(xué)方面HAV為RNA病毒，屬微小RNA病毒科，原認(rèn)為歸腸道病毒72型，現(xiàn)認(rèn)為應(yīng)另列一屬（肝病毒屬)。因HAV具有以下特點(diǎn)：

　　①嗜肝性；②細(xì)胞培養(yǎng)周期長，一般不引起細(xì)胞病變；③病毒位于細(xì)胞內(nèi)，很少釋放至細(xì)胞外；④耐熱，60℃1小進(jìn)仍有傳染性。

　　HAV-RNA 基因組只含38%鳥嘌呤和腺嘌呤核苷酸，遠(yuǎn)低于其他腸道病毒。

　　HAV在體外組織培養(yǎng)成功。主要在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中復(fù)制，尚未證明在其他組織中復(fù)制目前只有1個血清型和1個抗原抗體系統(tǒng)。

　　關(guān)于HAV基因型，1981年HAV部分基因組互補(bǔ)DNA（cDNA)已被克隆，目前對野毒株HAV基因組核苷酸序列已研究清楚。HAV基因組（HAV-RNA)由3部分組成：

　�、�5'-非編碼區(qū)，位于基因組前段，對HAV復(fù)制有重要意義；②編碼區(qū)，即開放讀碼框架（ORF)，只此1個編碼聚合蛋白；③3'-非編碼區(qū)，位于ORF之后，無編碼病毒蛋白的功能。根據(jù)其基因組序列，可分為7個基因型。人類HAV可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ型，多數(shù)為Ⅰ和Ⅲ型，僅個別毒株為Ⅱ和Ⅶ型。猴HAV分為Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。從我國分離的幾株HAV基因型相同�，F(xiàn)知HAV不僅在自然界中發(fā)生變異，還可通過動物或細(xì)胞培養(yǎng)連傳代誘導(dǎo)產(chǎn)生基因突變株。

甲肝病毒 TZ84株免疫電鏡照片

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　關(guān)于甲型肝炎的發(fā)病機(jī)制研究較少，尚未完全闡明。經(jīng)口感染HAV后，發(fā)病前有短暫病毒血癥階段，然后再定位于肝臟。既往認(rèn)為HAV對肝細(xì)胞有直接損害作用。近年研究表明：實(shí)驗(yàn)感染HAV的動物肝細(xì)胞及HAV體外細(xì)胞培養(yǎng)時均不發(fā)生細(xì)胞病變；患者血清CD⁺8細(xì)胞亞群增高，致敏淋巴細(xì)胞對HAV感染的肝細(xì)胞顯示細(xì)胞中毒性；肝內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯等。根據(jù)研究結(jié)果，目前認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制傾向于以宿主免疫反應(yīng)為主。發(fā)病早期，可能由于HAV在肝細(xì)胞中大量增殖及CD⁺8細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷作用共同造成肝細(xì)胞損害，病后期可能以免疫病理損害為主。

【病理改變】　返回

　　甲型肝炎病理改變特點(diǎn)是：以急性肝炎病變?yōu)橹鳎�也可引�?a class="channel_keylink" href="/tcm/2009/20090113023959_78105.shtml" target="_blank">淤膽型肝炎和重型肝炎。主要病理變化是：

　　1.肝細(xì)胞變性壞死

　　最常見者為早期肝細(xì)胞腫脹呈氣球樣變，同時伴有肝細(xì)胞嗜酸性變及嗜酸性小體形成，致肝竇消失，引起肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞排列紊亂。肝小葉中央靜脈周圍的肝細(xì)胞的肝細(xì)胞呈溶解性壞死。

　　2.匯管區(qū)可見炎性細(xì)胞浸潤，主為大單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。

　　3.腫血竇壁Kupffer細(xì)胞增生

　　以上病變?yōu)榭赡嫘�，�?dāng)黃疸消退1～2月后恢復(fù)正常。無黃疸型與黃疸型病變相似，但程度較輕。淤膽型肝炎與重型肝炎參考第二節(jié)乙型病毒性肝炎有關(guān)部分。

【流行病學(xué)】　返回

　　1、一般認(rèn)為本病無慢性甲肝病毒攜帶者，但近年發(fā)現(xiàn)急性甲型肝炎有遷延不愈者。1988年上海甲型肝炎流行后期，有1.5%～18.5%呈慢性病程。Sjogren等追蹤256例急性甲型肝炎，有17例臨床治愈后復(fù)發(fā)，抗-HAV IgM陽性，糞中又檢出甲肝病毒（HAV)�！”静≡谵r(nóng)村10歲的兒童約80%已感染HAV，而一些大城市10歲兒童僅15%具有對HAV的免疫力，感染HAV的年齡后移，故成人甲型肝炎發(fā)病日漸增多，如1988年上海甲型肝炎暴發(fā)流行31萬余人發(fā)病，20～39歲年齡組高達(dá)89.5%。

　　中國的甲型肝炎流行情況仍然十分嚴(yán)峻，是甲肝的高發(fā)區(qū)。根據(jù)1992年全國29個省、自治區(qū)和直轄市病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果：中國人群的甲肝平均感染率達(dá)80.9%，以農(nóng)村高于城市（84.1%：76.3%)長江以北高于長江以南（86.7%：75.5%)西部地區(qū)高于中、東部地區(qū)（86.7%：79.8%)為特征。 農(nóng)村15歲以下，城市25歲以下青少年仍是最易患甲型肝炎的人群。1993年-2001年間《疾病監(jiān)測》中“全國乙類傳染病疫情動態(tài)情況簡介” 提供的數(shù)據(jù)顯示：中國平均每年24萬人罹患甲型肝炎，發(fā)病率高達(dá)21.4/10萬。專家估計(jì)實(shí)際情況遠(yuǎn)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)字，每年病毒性肝炎的患者可能為240萬，而甲型肝炎就占一一半左右，達(dá)120萬/年。我國人群甲肝抗體流行率總體上約為80％，但在大城市和發(fā)達(dá)的江浙皖滬等地，人群易感者正逐年增加，有暴發(fā)流行的可能，這種危險將長期存在。

　　2、甲型肝炎的傳播方式和途徑

　　甲型肝炎病毒的生存能力很強(qiáng)，傳染性強(qiáng)，主要的傳播途徑是糞口途徑（水、食品、密切接觸)，其他途徑有血液傳播、垂直傳播等。

　　3、甲型肝炎的易感人群

　�、怕殬I(yè)易感人群

　　處理污物或污水的工人。

　　食品行業(yè)從業(yè)人員。如果他們接觸那些沒有包裝的食品，而這些食品是沒有經(jīng)過烹調(diào)的，他們就有可能受到感染。如果工作人員感染了HAV，他們就會污染食物，從而有可能造成在使用這些食品的人中發(fā)生爆發(fā)流行。

　　與兒童接觸的工作人員。如在托兒所、幼兒園、學(xué)校等工作的人員。

　　醫(yī)務(wù)工作者。

　　實(shí)驗(yàn)室從事檢驗(yàn)的人員。

　　生活在低傳染地區(qū)到中度或高度流行地區(qū)旅行、出差的商人、外交人員、 軍人等。

　�、苽�體易感者

　　生活在低傳染地區(qū)到中度或高度流行地區(qū)旅行的個人。

　　與易感HAV接觸的人（集體、監(jiān)獄、多人口家庭)。

　　兒童-主要病毒宿主，是兒童-成人傳播方式的傳染源。

　　患慢性肝病的人，他們對HAV十分敏感。

　　多次輸血的人。

　　靜脈吸毒者。

　　男性同性戀者。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　有明顯臨床癥狀的顯性感染和無臨床癥狀的隱性感染兩種類型。成人感染后多表現(xiàn)為顯性感染，而兒童或老人感染后易表現(xiàn)為隱性感染。

甲肝的臨床表現(xiàn)和年齡的關(guān)系

　　潛伏期為15～45日（平均30日)。臨床分為急性黃疸型、急性無黃疸型、淤膽型、亞臨床型和重型。整個病程2～4月。

　　一.急性黃疸型

　　1.潛伏期 甲型肝炎潛伏期為15～45日，平均持續(xù)30天。患者在此期常無自覺癥狀，但在潛伏期后期，大約感染25天以后，糞便中有大量的HAV排出，潛伏期的患者的傳染性最強(qiáng)。

　　2.黃疸前期 起病急，急數(shù)患者有發(fā)熱畏寒，體溫在38～39℃之間。平均熱程3日，少數(shù)達(dá)5日，全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、嘔吐、上腹部飽脹感或輕度腹瀉。少數(shù)患者以上呼吸道感染癥狀為主要表現(xiàn)，尿色逐漸加深呈濃茶色。本期持續(xù)5～7日。

　　2.黃疸期 自覺癥狀好轉(zhuǎn)，熱退后黃疸出現(xiàn)，可見鞏膜、皮膚不同程度黃染，肝區(qū)痛，肝臟腫大，有壓痛和叩痛，部分患者有脾腫大。本期可有短期大便顏色變淺，皮膚瘙癢。肝功能明顯異常。持續(xù)2～6周。

　　3.恢復(fù)期 黃疸逐漸消退，癥狀好轉(zhuǎn)以至消失，肝脾回縮到正常，肝功能逐漸恢復(fù)正常，IgG介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)建立。本期持續(xù)2周至4月，平均1個月。

　　二.急性無黃疸型

　　較黃疸型少見。起病較緩，臨床癥狀較輕，僅表現(xiàn)乏力、食欲減退、肝區(qū)痛和腹脹等。體征多有肝腫大、有輕壓痛和叩痛，脾腫大少見。轉(zhuǎn)氨酶升高。一般在3月內(nèi)恢復(fù)。

　　三.瘀膽型

　　舊稱毛細(xì)膽管性肝炎，現(xiàn)證明其原發(fā)病變在肝細(xì)胞泌膽機(jī)制而不在毛細(xì)膽管，故原稱病名已不用。主要是急性甲型肝炎引起的肝細(xì)胞裂解導(dǎo)致膽汁分泌下降，血液中膽紅素水平上升和膽酸濃度增加，引起黃疸和全身皮膚瘙癢。起病類似急性黃疸型肝炎，但消化道癥狀較輕。該病病程較長，黃疸持續(xù)2～4個月。

　　本型為黃疸型的一種特殊表現(xiàn)，臨床特點(diǎn)是胃腸道癥狀較輕，發(fā)熱時間較長，肝內(nèi)梗阻性黃疸持續(xù)較久（數(shù)周至數(shù)月)，可有腹脹、皮膚瘙癢、一過性大便顏色變淺，尿色深呈濃茶色，肝腫大、有壓痛。需與其他肝內(nèi)、外梗阻性黃疸鑒別。

　　四.亞臨床型

　　部分患者無明顯臨床癥狀，但肝功能輕度異常。

　　五.重型肝炎

　　較少見。成人感染HAV者年齡愈大，重型肝炎發(fā)病的比例越高。參閱第二節(jié)乙型病毒性肝炎有關(guān)部分。

　　六.暴發(fā)型甲型肝炎

　　本型約占全部病例的0.1～0.8%，但病死率甚高，達(dá)50%。本型起病甚急，可有發(fā)熱、食欲不振、惡心、頻繁嘔吐、極度乏力等明顯的消化道及全身中毒癥狀；黃疸逐漸加深，肝臟進(jìn)行性縮小，有出血傾向，中毒性鼓腸，肝臭、腹水、急性腎功能衰竭和不同程度的肝性腦病表現(xiàn)，直至出現(xiàn)深度昏迷、抽搐�；颊叨嘁蚰X水腫、腦疝、消化道出血、肝腎功能衰竭等死亡，病程不超過3周。

　　特別提示：

　　△ 暴發(fā)型：易出現(xiàn)急性肝功能衰竭，死亡率高。

　　△ 年齡差異：隨著年齡的增長，甲肝感染后的嚴(yán)重程度加重。

　　△ 既往肝臟病史，HbsAg攜帶者感染甲肝后，病情重，病期長，愈后差，值得引起特別注意。

【并發(fā)癥】　返回

　　甲型肝炎的肝外并發(fā)癥較多，有皮疹者占9.7%，出現(xiàn)蛋白尿者占33%，關(guān)節(jié)酸痛者占38.6%，可能與感染HAV后病人血清中有短暫的免疫復(fù)合物形成有關(guān)。還有一些患者伴有肝性腦病、再生障礙性貧血、病毒性心肌炎、格林巴利綜合癥等，甲型肝炎的病死率為15.2/10萬。

【輔助檢查】　返回

　　1.血液常規(guī)檢查 白細(xì)胞總數(shù)正�；蚱�低，淋巴細(xì)胞相對增高，偶見異型淋巴細(xì)胞，一般不超過10%。

　　2.尿常規(guī)檢查 黃疸前期后一階段尿膽原及尿膽紅素開始呈陽性反應(yīng)，黃疸期尿膽紅素陽性，而尿膽原減少。

　　3.肝功能檢查 包括以下五項(xiàng)：

　�。�1)血清酶測定 于黃疸前期早期血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)開始升高，血清膽紅素于黃疸前期末升高。血清ALT高峰在血清膽紅素達(dá)高峰之前 ，一般在黃疸消退后1至數(shù)周恢復(fù)正常。測定ALT有助于早期肝炎的診斷。ALT升高并無特異性，單項(xiàng)ALT較正常值升高2倍以上，排除其他原因，結(jié)合臨床表現(xiàn)及免疫學(xué)動態(tài)觀察才有診斷價值。急性無黃疸型與亞臨床型多以單項(xiàng)ALT升高為特點(diǎn)。一般血清中ALT含量的高低與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)。重型肝炎時黃疸迅速加深，ALP反而下降，呈現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，提示大量肝細(xì)胞壞死。淤膽型肝炎時血清堿性磷酸酶（ALP)升高，但不如肝外梗阻性黃疸顯著。肝損害嚴(yán)重時血清膽堿酯酶活性顯著降低。乳酸脫氫酶同功酶也有參考價值。

　�。�2)色素代謝功能測定

　　常用有總膽紅素和直接膽紅素測定、尿三膽檢查。黃疸型者血清總膽紅素、直接膽紅素均升高。淤膽型者升高更顯著，同時伴有ALP及r谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT)明顯升高。無黃疸型可選用腚青綠（ICG)滯留試驗(yàn)或磺溴酞鈉滯留試驗(yàn)，有助于診斷。

　�。�3)蛋白代謝功能試驗(yàn) 麝香草酚濁度試驗(yàn)，血清透明質(zhì)酸測定均有升高。血清白蛋白降低，球蛋白升高多反映慢性活動性肝炎及肝硬化的指標(biāo)。急性肝炎常常正常。

　�。�4)其他 凝血酶原活動度≤40%對診斷重型肝炎有重要意義，≤50%顯示有發(fā)展為重型肝炎傾向。血清膽固醇降低表示病情危重，增高見于梗阻性黃疸。

　　（5)特異血清學(xué)檢查 檢測抗-HAV IgM是確診甲型肝炎的重要指標(biāo)，是診斷甲型肝炎最可靠靈敏的方法。若抗-HAV IgM陽性即可確診為現(xiàn)癥感染，若陰性可以排除。

　　4.影像學(xué)檢查　 B型超聲、CT等，可了解肝臟大小、形態(tài)有助于肝炎的判斷。

　　5.HAV抗原抗體及HAV-RNA檢測

　　(1)抗-HAV IgM 甲型肝炎特異性抗體-（抗-HAV IgM)出現(xiàn)早，一般在發(fā)病數(shù)日即可檢出，黃疸期達(dá)到高峰，1～2月抗體滴度下降，3～4月大部分消失。是甲型肝炎早期診斷的重要指標(biāo)。常用方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA)和固相放射免疫試驗(yàn)（SPRIA)，其靈敏度高，特異性強(qiáng)。為急性肝炎患者檢測的常規(guī)項(xiàng)目。類風(fēng)濕因子陽性標(biāo)本可出現(xiàn)抗-HAV IgM假陽性，應(yīng)引起注意。

　　(2)抗-HAV IgG 當(dāng)急性甲型肝炎患者出現(xiàn)癥狀時，血清中即可檢出抗-HAV IgG，初期滴度低，以后逐漸升高，病后3月達(dá)高峰，1年內(nèi)維持較高水平，低水平在血中可維持?jǐn)?shù)十年甚至終身。如雙份血清的抗-HAV IgG滴度，恢復(fù)期血清有4倍以上增高，可診斷甲型肝炎。常因患者就診較晚，采不到早期血清，也得不到抗體滴度增長4倍的結(jié)果，所以臨床上基本不用此診斷方法�？�-HAV IgG主用于檢測人群免疫水平流行病學(xué)調(diào)查。

　　6.免疫電鏡檢查HAV顆�！� 甲型肝炎患者糞便排毒高峰主在潛伏末期及急性期早期，故在前驅(qū)期和病后1周內(nèi)采取糞便標(biāo)本，可檢測出甲肝病毒抗原（HAV Ag)，也可檢出HAV顆粒，因HAV無慢性攜帶狀態(tài)，因此，在糞便中檢出HAV顆粒，即可證明為近期感染。由于從糞便排出HAV時間較短，當(dāng)患者診斷為肝炎時，有的排毒已停止，故此時從糞便中未檢出HAV，也不能除外HAV的近期感染。因檢測HAV需要一定的條件，故本法不能作為常規(guī)檢查。

　　7.HAV-RNA　 利用克隆的HAV cDNA片段制成探針，采用cDNA-RNA分子雜交技術(shù)可檢測甲型肝炎急性期血清和糞便中的HAV-RNA。自從聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)應(yīng)用于臨床以來，提供了檢測HAV-RNA更敏感的方法。用逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)法，先用逆轉(zhuǎn)錄酶將HAV-RNA轉(zhuǎn)為cDNA，然后再進(jìn)行PCR檢測。HAV-RNA陽性，為HAV急性感染的直接證據(jù)。

【鑒別診斷】　返回

　　與急性乙型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎的鑒別，除參考流行病學(xué)資料、輸血和輸血制品史及臨床特點(diǎn)外，主要依據(jù)特異血清學(xué)檢查。與其他疾病鑒別要點(diǎn)參閱乙型肝炎。

【預(yù)防】　返回

　　至少以下四項(xiàng)應(yīng)引起重視。

　�。ㄒ�)管理傳染病

　　早期發(fā)現(xiàn)患者并予以隔離。隔離期自發(fā)病日算起共3周。患者隔離后對其住室及活動地方進(jìn)行終末消毒。托幼機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)甲型肝炎后，對密切接觸者進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察45日。

　�。ǘ�)切斷傳播途徑

　　加強(qiáng)水源、飲食、糞便管理。尤其要管理好甲型肝炎患者糞便，可控制甲型肝炎流行。對共用餐具、飲水器具均應(yīng)消毒，實(shí)行分餐制。養(yǎng)成餐前便后洗手的良好習(xí)慣。

　�。ㄈ�)保護(hù)易感人群

　　對有與甲型肝炎密切接觸的易感者，可用人血丙種球蛋白或人胎盤丙種球蛋白進(jìn)行預(yù)防注射，用量為0.02～0.05ml/kg，以注射為好，在接觸后2周以內(nèi)。預(yù)防甲型肝炎流行的根本措施是廣泛開展疫苗接種。國內(nèi)應(yīng)用人胚肺二倍體細(xì)胞培養(yǎng)，低溫連續(xù)傳代，獲得HAV H2和和LA-1減毒疫苗株，并研制成減毒活疫苗，初步應(yīng)用證明安全能誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生，但產(chǎn)量有限，成本較高。國外對HAV滅活疫苗已批準(zhǔn)廣應(yīng)用。國內(nèi)對滅活疫苗及重組疫苗均進(jìn)行了研究，在基因工程甲肝疫苗方面研制是今后發(fā)展的方向。

　　1、 被動免疫：甲肝免疫球蛋白

　　2、 主動免疫：甲型肝炎疫苗

　　甲肝減毒活疫苗（此類型疫苗僅中國采用)

　　甲肝滅活疫苗（此類型疫苗為世界各國普及使用的品種，得到國際公認(rèn))

減毒活疫苗與滅活疫苗的比較 ↓

主動免疫和被動免疫的比較 ↓

【預(yù)后】　返回

　　本病預(yù)后良好，能完全治愈。無慢性化，發(fā)生肝功能衰竭者很少見。