吩噻嗪類是由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個(gè)苯環(huán)（吩噻嗪母核)的一類化合物，是最常用的抗精神病藥，詳見下表：
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：氯丙嗪（冬眠靈)
【藥動(dòng)學(xué)】 氯丙嗪口服后2～4h血漿濃度達(dá)峰值，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用。服藥后1～3周才出現(xiàn)抗精神病作用。食物、膽堿受體阻滯藥可顯著延緩其吸收。 肌注吸收迅速，但因刺激性強(qiáng)應(yīng)深部注射。吸收后約90%與血漿蛋白結(jié)合，可分布到全身，腦、肺、脾和腎中較多。腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的10倍，其中以下丘 腦、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和海馬等部位濃度最高。氯丙嗪主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。由于其脂溶性高，易蓄積于脂肪組織，停藥后數(shù)周乃至半年后，尿中仍可檢出其代 謝物。不同個(gè)體口服相同劑量氯丙嗪后，血藥濃度可相差10倍以上，所以給藥劑量應(yīng)個(gè)體化。由于老年患者對(duì)氯丙嗪的代謝與消除速率減慢，故應(yīng)適當(dāng)減量。
【藥理作用】 氯丙嗪為D2受體阻滯劑。對(duì)α受體、H1受體、5-HT2受體和M受體也有阻斷作用，因此藥理作用廣泛。
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)
�。�1)抗精神病作用。正常人口服氯丙嗪后，可出現(xiàn)安靜，活動(dòng)減少，感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣，答話緩滯，但理智正常。在安靜環(huán)境下易入睡，但 易被喚醒，醒后神志清楚。與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；精神分裂癥患者服藥后，在不引起明顯鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動(dòng)、幻覺、妄 想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮逐漸消失，恢復(fù)理智，安定情緒，生活自理，產(chǎn)生良好的抗精神病作用。其鎮(zhèn)靜作用與α及H1受體阻斷作用有關(guān)。長(zhǎng)期連續(xù)用藥后，氯 丙嗪的安定鎮(zhèn)靜作用可出現(xiàn)耐受性，而其抗精神病作用不出現(xiàn)耐受性。
�。�2)鎮(zhèn)吐作用。氯丙嗪有較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用。小劑量時(shí)即可對(duì)抗DA受體激動(dòng)劑去水嗎啡等引起的嘔吐反應(yīng)，這主要是其阻斷了延腦第四腦室底部催吐化學(xué) 感受區(qū)D2受體的結(jié)果。大劑量的氯丙嗪直接抑制嘔吐中樞。但是，氯丙嗪不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆也有效。
�。�3)對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用。氯丙嗪對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞有很強(qiáng)的抑制作用，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體體溫可隨環(huán)境溫度變化而升降，在低溫環(huán)境下體溫下降至正常 以下；在高溫環(huán)境則體溫可升高。這與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，后者只降低發(fā)熱體溫而不降低正常體溫。臨床上用物理降溫（冰袋、冰浴)配合氯丙嗪可用于低溫麻醉。
�。�4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用。氯丙嗪可加強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥、抗驚厥藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥及乙醇的作用。與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低劑量。
2.對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響。氯丙嗪對(duì)α受體、H1受體、5-HT2受體和M受體也有阻斷作用，故對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種作用。其α受體阻滯作用， 可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，并能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張，血壓下降，但反復(fù)應(yīng)用后，其降壓作用可產(chǎn)生耐受性而逐漸減弱，故不作 為抗高血壓藥應(yīng)用。氯丙嗪阻斷M膽堿受體作用較弱，可引起口干、便秘、視力模糊等副作用。
3.對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響。氯丙嗪阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體，減少下丘腦釋放催乳素釋放抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。氯丙 嗪還能抑制促性腺釋放激素的分泌，減少卵泡刺激素和黃體生成素的釋放，引起排卵延遲。還可抑制垂體生長(zhǎng)激素的分泌，試用于巨人癥的治療。
【臨床應(yīng)用】
1.精神分裂癥。臨床主要用于Ⅰ型精神分裂癥（以精神運(yùn)動(dòng)興奮和幻覺妄想為主)。對(duì)急性患者療效較好，但須長(zhǎng)期用藥維持療效，減少復(fù)發(fā)。對(duì)慢性精神分裂癥患者療效較差。對(duì)Ⅱ型精神分裂癥患者無效。對(duì)躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等亦有治療作用。
2.嘔吐和頑固性呃逆。臨床主要用于治療尿毒癥、惡性腫瘤、癌癥、放射病等多種疾病及強(qiáng)心苷、嗎啡等多種藥物引起的嘔吐。對(duì)暈動(dòng)癥嘔吐效差。
3.低溫麻醉與人工冬眠。氯丙嗪與其他中樞抑制藥（哌替啶、異丙嗪)合用，可使患者深睡，體溫降低，代謝及組織耗氧量均降低，從而可增強(qiáng)患者耐缺 氧的能力，使機(jī)體處于"人工冬眠"狀態(tài)，有利于機(jī)體度過危險(xiǎn)期，為進(jìn)行其他有效的對(duì)因治療爭(zhēng)得時(shí)間�？捎糜趪�(yán)重感染性休克、創(chuàng)傷性休克、高熱及甲狀腺危象 等的輔助治療。醫(yī)學(xué).全在線www.med126.com
【不良反應(yīng)】 氯丙嗪的安全范圍雖然較大，但其藥理作用廣泛，臨床用藥時(shí)間長(zhǎng)，所以不良反應(yīng)較多。
1.常見不良反應(yīng)。中樞抑制作用所致的嗜睡、淡漠、無力等癥狀。M受體阻滯作用所致的視力模糊、口干、便秘、無汗和眼內(nèi)壓升高等癥狀。α受體阻滯 作用所致的鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及心悸等癥狀。青光眼患者禁用。靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應(yīng)用生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢靜注。為防止體位 性低血壓，注射氯丙嗪后應(yīng)臥床休息1～2h，然后緩慢起立。
2.錐體外系反應(yīng)。長(zhǎng)期大量服用氯丙嗪可出現(xiàn)3種反應(yīng)：（1)帕金森綜合征，表現(xiàn)為肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫和流涎等。（2)靜 坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、反復(fù)徘徊。（3)急性肌張力障礙，多發(fā)生在用藥后1～5天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，引起強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn) 動(dòng)障礙及吞咽困難。這是阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，使膽堿功能占優(yōu)勢(shì)的結(jié)果，因而可用中樞性膽堿受體阻滯藥安坦或東莨菪堿等緩解，但不能用左旋多 巴。
此外，部分患者長(zhǎng)期應(yīng)用氯丙嗪后還可引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或稱為遲發(fā)性多動(dòng)癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐 舌、咀嚼及廣泛性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥等。如早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，但也有少數(shù)在停藥后仍不恢復(fù)的，其機(jī)制尚不清楚，可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后DA受 體，使DA受體數(shù)目增加（上調(diào))有關(guān)。此反應(yīng)一旦發(fā)生，很難治療，抗膽堿藥反可使癥狀加重。體位低血壓可用去甲腎上腺素或麻黃堿升壓。
3.過敏反應(yīng)。常見的有皮疹、接觸性皮炎、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸，也可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、溶血性貧血。
4.內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。部分患者可見乳腺增大、泌乳、月經(jīng)停止、陽痿、抑制兒童生長(zhǎng)等。乳腺增生癥和乳腺癌患者禁用。
5.急性中毒。一次吞服大劑量（1～2g)氯丙嗪可出現(xiàn)昏睡、血壓下降、心肌損害、心動(dòng)過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長(zhǎng)，T波低平或倒置)，應(yīng)立即對(duì)癥處理，但禁用腎上腺素，以防血壓進(jìn)一步降低。
【禁忌癥】 氯丙嗪能降低驚厥閾值，誘發(fā)癲癇，故有癲癇或驚厥史者禁用。青光眼、嚴(yán)重肝功能損害及昏迷者禁用。冠心病及伴心血管疾病的老年患者慎用。
