臨床營養(yǎng)學:25　痛風

痛風是一組與遺傳有關的嘌呤代謝率亂所致的疾病。其臨床特點為反復發(fā)作的急性關節(jié)炎及慢性的表現如痛風石、關節(jié)強直或畸形、腎實質損害、尿路結石、高尿酸血癥。痛風并非單一疾病，而是一種綜合征，有許多疾病可以引起血尿酸增高，并沉著于關節(jié)、結締組織和腎臟而導致這些部位的損害。

25.1　嘌呤核苷酸的代謝

核酸的基本結構單位是核苷酸，核苷酸可分解為核苷和磷酸。核苷進一步分解為堿基（嘌呤堿和嘧啶堿)與戊糖。

25.1.1　嘌呤核苷酸的結構

（1)堿基-嘌呤堿核酸中常見的嘌呤堿有腺嘌呤和鳥嘌呤，它們由母體化合物嘌呤衍生而來。天然存在的重要嘌呤堿還有次黃嘌呤、黃嘌呤、尿酸等，次黃嘌呤與黃嘌呤是分解代謝的中間產物，尿酸是人、猿和鳥類分解代謝的最終產物。

圖25-1 嘌呤堿的化學結構

（2)核苷核苷由核糖和堿基縮合而成。核糖的C_1′與嘌呤堿的N₉相連接。其結構如下：

圖25－2　核糖（左)與核苷（右，腺苷)的化學結構

（3)核苷酸核苷中的核糖羥基被磷酸酯化生成核苷酸。常見的核苷酸有腺嘌呤核苷酸（AMP)、鳥嘌呤核苷酸（GMP)等，其結構舉例如下：

圖25-3 核苷酸（5′-腺苷酸)的化學結構

25.1.2　嘌呤核苷酸的合成

嘌呤的內源性合成主要在肝內進行，先由5′-磷酸核糖與ATP在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下合成5′-磷酸核糖焦磷酸，然后在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸胺轉移酶（Glutamine-5-phospho-ribosylpyrophosphateamido-transferase,GRPPAT)作用下與谷氨酰胺形成1-氨基-5′-磷酸核糖，這是最關鍵的一步。這一步可受核苷酸（腺苷酸，鳥苷酸和次黃嘌呤核苷酸)的抑制。然后又在甘氨酸、甲酸等作用下轉變成次黃嘌呤核苷酸。谷氨酸的同類物重氮絲氨酸對此有抑制作用。次黃嘌呤核苷酸是最重要的核苷酸，并由此轉變成其他嘌呤核苷酸；也可由此分解代謝產生次黃嘌呤、黃嘌呤及尿酸。另一重要步驟是依靠次黃嘌呤-鳥嘌噙磷酸核糖轉移酶（HGPRT)將次黃嘌呤及鳥嘌呤轉變成這二種嘌噙的核苷酸，借此控制尿酸的產量。當這種酶缺乏時，便失去控制，尿酸大量產生。同樣，當合成嘌呤的底物增多，如5′-磷酸核糖焦磷酸增加及/或谷氨酰胺增多，或鳥嘌呤核苷酸，腺嘌呤核苷酸，次黃嘌呤核酸不足，則對合成1-氨基-5′-磷酸核糖的反饋減弱，嘌呤合成增多。前者見于PRPP合成酶活性增高，后者見于HGPRT缺乏。

通過同位素稀釋法測定，發(fā)現參予代謝的尿酸庫男性為1200mg（800～1600mg)，女性為600mg。1/5在血漿，4/5在血管外體液中。特發(fā)性高尿酸血癥者尿酸庫增至1600～4000mg。有痛風者則尿酸庫可增至2～7.5倍。尿酸庫的尿酸65%即7000mg在不斷更新，痛風患者的更新可達5～10g。

口服同位素發(fā)現N¹⁵甘氨酸后，發(fā)現約1/3痛風病人尿內排泄的尿酸N¹⁵比正常人多，在第3～4天達高峰。如把數日小便加起來。則所排泄的同位素總量較正常人大3倍。HGPRT缺乏者在上述試驗中，尿同位素排量可較正常人增加15～20倍。上述結果表明這類病人體內嘌呤合成代謝增多，當然還有一部位病人尿同位素增加不顯著，可能與腎臟排泄尿酸過少有關。

25.1.3　嘌呤核苷酸的分解

（1)腺嘌呤核苷酸→次黃嘌呤核苷酸 通過AMP氨基水解酶的作用，經脫氨基反應，腺嘌呤核苷酸轉化成為次黃嘌呤核苷酸。

（2)次黃嘌呤核苷酸←→次黃嘌噙通過次黃嘌呤磷酸核糖基轉酶使核糖部分被分解出來，因加入無機磷酸而轉化成磷酸核糖焦磷酸（PRPP)，留下游離的次黃嘌呤。此反應是可逆的。

痛風患者體內可能部分缺乏這種酶，患遺傳性代謝缺陷病者-自毀容貌綜合征（Lesch Nyhan二氏綜合征)的病人，體內完全缺乏此酶，可出現嚴重的智力低下與自我殘毀等癥狀，還產生大量尿酸并引起結石。

①谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸轉移酶�、诖吸S嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶③磷酸核糖焦磷酸合成酶　④腺嘌呤磷酸核糖轉移酶⑤腺苷脫胺酶⑥嘌呤核苷酸化酶⑦5′-核苷酸酶�、帱S嘌噙氧化酶。PRPP：磷酸核糖焦磷酸

圖25-4 嘌呤核苷酸的合成

（3)次黃嘌呤→黃嘌呤黃嘌呤氧化酶使次黃嘌呤在C-2被氧化而生成黃嘌呤與過氧化氫。

黃嘌呤尿癥的患者體內嚴重缺乏或無這種酶，患者的尿酸形成減少，趨向于形成次黃嘌呤或黃嘌呤的結石。

（4)黃嘌呤→尿酸同樣在黃嘌呤氧化酶的催化下，使五元環(huán)中的C-8被氧化，而形成尿酸，人體嘌呤的分解代謝到此為止，除人、猿以外的其它動物，代謝還可繼續(xù)進行生成尿囊素、尿素或氨。

（5)鳥嘌呤核苷酸←→鳥嘌呤該反應同樣受次黃嘌呤磷酸核糖基轉稱酶的催化，與次黃嘌呤核苷酸→次黃嘌呤的反應相似。

（6)鳥嘌呤→黃嘌呤 鳥嘌呤酶使C-2上的氨基被羥基取代。

各反應步驟如下：

尿酸排泄途徑有三：20～25%的尿酸從腸道排泄。腸道細菌有尿酸酶，使尿酸轉變成尿囊素，最后分解為二氧化碳和所隨糞便一起排出。細胞內分解約2%。其余均由腎臟排泄。腎小球濾過后約為血漿中尿酸的95%。而其中98%被近端小管重吸收。尿酸排泄主要依靠明小管再分泌。分泌部分代表總尿尿酸的80%，分泌部位在近端還是遠端腎小管尚未完全清楚。重吸收和分泌可能都在近曲小管。腎小管重吸收研究表明：尿酸清除/肌酐清除=0.1，肌酐清除量遠大于尿酸清除；腎小管分泌研究顯示尿酸清除/肌酐清除〉1。這一現象可以解釋某些藥物的副作用，如阿斯匹林，保泰松、丙碘舒在小劑量時可減少腎小管的尿酸分泌而減少了尿酸，大劑量時則重吸收減少大于分泌減少，所以增加尿酸的排泄。

在普食情況下，24h尿酸平均為750mg·d^-1（或尿酸氮200mg·d^-1)。忌嘌呤飲食下為350mg·d^-1。尿酸在尿中以尿酸或尿酸鹽形式存在，尿越呈堿性，則以尿酸鹽的形式存在越多。后者的溶解度較前者大17倍。所以酸性尿易形成腎結石或沉積于腎髓質。

圖25-5 嘌呤核苷酸的分解

25.2　痛風的分類和發(fā)病原理

高尿酸血癥是痛風的重要特征。尿酸的血中水平決定于尿酸產生和排泄之間的平衡。正常男性血尿酸高限為417μmol·L^-1。98%臨床痛風患者，血尿酸≥417μmol·L^-1，而3～4%女性痛風患者，血尿酸介于357～417μmol·L^-1，所以婦女性痛風患者血尿酸高限定為357μmol·L^-1。尿酸的高低還受種族、飲食習慣、年齡、體質（肥胖)等因素的影響。高尿酸血癥男性起于青春期，女性多在更年期以后。特殊酶缺陷者例外，可起于嬰兒期。男性兒童經睪酮治療，血尿酸明顯增高，而兒童或去勢者及生殖期婦女從未發(fā)現有痛風患者。

高尿酸血癥可以是尿酸產生過多（75%)，也可以是尿酸排泄過低（25%)。尿酸是嘌呤最終代謝產物。嘌呤存在于核酸中，參與DNA及蛋白質的合成。嘌呤來源于：①內源性嘌呤合成增多，主要利用谷氨酸在肝內合成；②內源性核酸代謝不斷更新，最后分解為尿酸；③外源性核酸分解，所有蛋白質均是嘌呤的來源。

從病因上痛風可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性痛風屬先天性遺傳性，而非繼發(fā)于其它疾病或其它先天性疾病的一種次要臨床表現；而繼發(fā)性痛風或高尿酸血癥是繼發(fā)于其它疾病過程中的一種臨床表現，也可以由于某些藥物所致。

25.2.1　原發(fā)性痛風

（1)尿酸清除過低 約占痛風患者的90%，其依據為總尿尿酸〈600mg·d^-1。尿酸清除明顯低于正常人。實驗證明，在痛風患者中腎臟尿酸清除/菊糖清除比值降低，要達到正常的清除比，則血中尿酸值應比正常人高119～179μmol·L^-1，75～80%痛風患者顯示腎臟對尿酸清除有缺陷。其機理可能如下：①腎小球濾過減少:在痛風病人的尿酸鹽與蛋白質結合。結合部分的尿酸鹽不能濾出腎小球；②腎小管重吸收增加。重吸收可超過濾過的尿酸量。因此尿酸的重吸收可能是高尿酸血癥的一個重要因素；③腎小管分泌減少。此可能是無高尿尿酸痛風患者高尿酸血癥的原因。某些有機酸如乳酸、β-羥丁酸的分泌和尿酸在同一部位，當血中有機酸增高時，即對尿酸排泄具競爭性抑制作用。有人假設這類痛風患者存在有輕度的有機酸代謝障礙。

（2)尿酸生成過多 主要依據為測定24h尿酸排量。在無嘌呤飲食及未服影響尿酸排泄的藥物的情況下，尿尿酸600mg·d^-1視為正常；在普食時，尿尿酸1000mg·d^-1屬過高。800～1000mg·d^-1為正常高限。原發(fā)性痛風患者約有10%是由于尿酸產生過高。這些患者嘌呤合成加速，由于HGPRT缺乏，PRPP合成酶活性增高，或葡萄糖-6-磷酸酶缺乏。新近有人發(fā)現，ATP脫氨酶異常，可導致核苷酸分解代謝加速，增加尿酸產生，引起痛風。此外，在細胞培養(yǎng)下，發(fā)現腺嘌呤琥珀酸合成酶缺乏時，嘌呤代謝產物過高，嘌呤合成增加。這些觀察提示在人類中可能有類似現象。HGPRT部分缺乏見于青春期或成年期，其主要臨床表現是高尿酸血癥和高尿酸尿，無明顯精神神經損害。

典型的HGPRT部分缺乏者有高尿酸尿，其范圍介于10～36mg·d^-1·d^-1〔正常兒童和成人的上限分別為18和10mg·d^-1·d^-1〕。因此尿中有尿酸結晶，多見腎結石，經常以腎結石作為初發(fā)癥狀而求醫(yī)。由于高尿酸尿，可造成對抗利尿激素（ADH)的對抗而呈多尿。血尿酸介于417～883μmol·L^-1。大多數患者有急性痛風關節(jié)炎史，多數有痛風石，少數有不典型的神經損害，智力減低。紅細胞內HGPRT活性各家族間有別，約為正常的0.01～30%。

HGPRT部分缺乏引起的高尿酸血癥機理有三。由于IMP或GMP的減少使嘌呤的合成增加，因為IMP和GMP是嘌呤合成重要的抑制物；其次是PRPP濃度增多、即合成基質增多；第三是減少次黃嘌呤的再利用，最后氧化成尿酸。

遺傳特點為X聯性隱性遺傳。女性為攜帶者，男性發(fā)病。雜合子女性可以有輕度生化改變，即血尿酸濃度較高，但無臨床癥狀。某些閉經期后痛風，可能與HGPRT缺乏的雜合子有關。

PRPP合成酶活性增加，使PRPP增加，因而嘌呤合成增加，所以有明顯的高尿酸血癥和高尿酸尿。臨床表現為痛風，發(fā)病年齡20～39歲。

25.2.2　繼發(fā)性痛風

（1)腎臟尿酸排泄減少:依據是24h尿尿酸〈600mg·d^-1。有些繼發(fā)性痛風是由于腎臟尿酸排泄減少，當腎臟濾過率降低即伴有尿尿酸排泄減少。腎小球病變所致的高尿酸血癥即與此有關。多囊腎、鉛中毒可使腎小管分泌降低引起尿酸排泄減少。因腎功能衰竭引起高尿酸血癥的痛風較少見。腎小管對尿酸重吸收減少，同樣也可有高尿酸血癥。

利尿劑特別是噻嗪類利尿劑可使血尿酸增高，約占服藥者的75%。在美國，高尿酸血癥患者中20%是由于應用利尿劑。由于利尿劑排鈉，血容量減少，因而使腎小管對尿酸鈉的重吸收增加，使分泌減少。如補充血容量即可避免高尿酸血癥。其它藥物如阿斯匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇、煙酸等同樣可致高尿酸血癥，但機理尚未完全清楚。

飲食中蛋白質含量過度:高尿酸血癥及痛風患者在富有者多見。第二次世界大戰(zhàn)期間，在西歐的人群中痛風及高尿酸血癥者罕見。在戰(zhàn)后又漸趨增多。肥胖者血尿酸較相同年齡、性別的對照組高，經飲食控制后尿酸可以降低。這是因為①蛋白攝入過度，核酸分解過多；②碳水化物豐富，使5′-磷酸核糖增加，因而PRPP增加（此為嘌呤合成的底物)；③血中脂肪增加，血酮濃度升高，抑制尿酸在腎臟排泄；④酒精能誘發(fā)高尿酸血癥。當血中酒精濃度近0.00220mmol·L^-1時，即可導致高尿酸血癥。

體內有機酸增加:可競爭性抑制腎小管尿酸的分泌，引起高尿酸血癥。如糖尿病酮癥酸中毒、任何原因的高乳酸血癥、乳酸性酸中毒（感染、休克等)。

（2)尿酸產生過多有許多繼發(fā)性高尿酸血癥和痛風是由于核酸的分解代謝加快。多見于骨髓和淋巴結增生的疾病。諸如多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病、淋巴瘤、紅細胞增多癥、溶血性貧血等。尤其在白血病和淋巴瘤化療和/或放療過程中，由于大量細胞破壞，核酸代謝加速，導致高尿酸血癥及代償性嘌呤合成增加。

過度ATP的分解也可能是尿酸產生過多的重要原因。如急性心肌梗塞，一次大量吸煙、癲癇持續(xù)狀態(tài)與體力不相稱的劇烈運動，均可使ATP大量分解成尿酸。

HGPRT完全缺乏屬于先天性遺傳性疾病，前已提及，但HGPRT完全缺乏的主要臨床表現是中樞神經病變。高尿酸血癥和痛風僅為其次要臨床表現。因此可看作繼發(fā)性痛風。糖原沉積病I型（von Gierke"s病)由于肝內缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，使6-磷酸葡萄糖不能轉變?yōu)槠咸烟�，而參與旁路代謝，使體內5′-磷酸核糖增多。5′-磷酸核糖是合成PRPP的基質，故增加了嘌呤的合成。但其主要表現為低血糖、高血脂、高乳酸血癥，而高尿酸血癥及痛風僅為次要表現。痛風性關節(jié)炎:尿酸結晶在急性關節(jié)炎發(fā)作中的作用似乎已肯定。急性發(fā)作期，滑膜液白細胞內見大量雙折光晶體。這些結晶能被尿酸酶消化。實驗顯示尿酸鈉晶體可引起人和動物的皮膚、皮下組織和關節(jié)炎反應。癥狀非常類似痛風，并可被秋水仙堿所緩解。同時發(fā)現，急性痛風第一次發(fā)作后第二天，在滑膜上有尿酸鹽及微尿酸石，這些晶體可以從滑膜上脫落，被中性白細胞或滑膜細胞吞噬，引起急性炎癥。

滑膜液中尿酸過飽和是急性痛風發(fā)作的條件。高尿酸血癥和痛風關節(jié)炎發(fā)作存在一定關系，但不盡然。有些高尿酸血癥并無痛風發(fā)作。反之，有些正常血尿酸卻有急性痛風發(fā)作，說明還有一種促使沉淀的因子。如將痛風患者的滑膜液加入過飽和尿酸液中，能明顯增加結晶。而類風濕性關系炎病人的滑膜液則不然。

糖蛋白的作用:在尿酸鹽沉積多的組織中，極富有糖蛋白。當糖蛋白加速分解，滑膜液中尿酸鈉濃度升高，又由于關節(jié)腔血管少，循環(huán)差，對尿酸鈉吸收慢，促使痛風發(fā)作。

溫度的作用:尿酸鈉的溶解度在37℃是357μmol·L^-1，而在30℃是268μmol·L^-1。人體內部和外周環(huán)境存在溫差。膝關節(jié)在休息狀態(tài)的溫度為32℃，運動時可以上升。所以急性關節(jié)炎發(fā)作均在夜間休息時，且多在肢端（尤其是下肢末端)和耳廓。這些部位循環(huán)差，溫度低。外傷也是關節(jié)炎的促發(fā)因素，大足趾的蹠趾關節(jié)尤易累及。這一部位最易受損，因為單位面積承受壓力量大，結締組織的損傷，使尿酸鹽晶體釋放入關節(jié)腔的滑液內。

老年人易發(fā)是因為老年人血循環(huán)差，局部體溫較青年人低，局部的尿酸鹽不易吸收。

pH的影響:受傷時白細胞無氧酵解增加，乳酸增多，局部pH降低。由于尿酸鈉的溶解度在pH6～6.5時較7.4時為高，故pH的降低只能增加尿酸的沉淀，而發(fā)作時的白細胞內為尿酸鈉，所以局部pH的改變對急性痛風發(fā)作影響較小。

白細胞的作用:尿酸鈉的反應依賴于多形核白細胞。給予狗萬古霉素或抗多形核白細胞的血清，造成白細胞缺乏癥，尿酸鹽即不能誘導炎癥反應；如補充白細胞，炎癥反應恢復。在白細胞吞噬晶體后還能釋放對其他白細胞的趨化因子。如給予秋水仙堿RNA合成，趨化因子明顯減少。說明趨化因子是一種蛋白質。這些趨化因子將吸引更多白細胞進入關節(jié)腔，導致炎癥反應。

溶酶體酶的作用:在急性炎癥反應和痛風的破壞性改變中，溶酶體酶釋放起關鍵作用。白細胞的溶酶體含有陽離子蛋白，后者致使肥大細胞顆粒破裂，誘導炎癥反應，還含有可使毛細血管通透性改變的蛋白酶及分解軟骨中的糖蛋白的酸性蛋白酶。軟骨中糖蛋白分解進一步導致尿酸鹽結晶增加。當然，溶酶體可看作所有其它關節(jié)病變損傷因素的最后途徑。在關節(jié)里、滑膜內層細胞、軟骨細胞、游走和固定的大吞噬細胞、血管的外膜細胞、多核白細胞內均有溶酶體。

25.3　痛風的臨床表現

痛風在我國過去認為少見，近年來發(fā)病率有上升趨勢。在西方成年人中為0.5～1%。因關節(jié)炎就診者5%為痛風，而特發(fā)性高尿酸血癥為5～20%。男性多見，好發(fā)年齡30～40歲，約50%有遺傳家族史。國內浙江醫(yī)院報告40例中39例（97.5%)發(fā)病于50歲以后。多見于肥胖、腦力勞動者。發(fā)病似與啫酒、盛餐、過敏體質有關。女性痛風僅占5%，多數在更年期后發(fā)病。

25.3.1　無癥狀期

這一階段僅表現為高尿酸血癥。高尿酸血癥發(fā)生率遠較痛風為高。美國統(tǒng)計為13.2%。高尿酸血癥的上限男性為417μmol·L^-1，女性為357μmol·L^-1。兒童期血尿酸鹽的均值是214μmol·L^-1，在青春期后男性開始增高，而女性尿酸增高主要在更年期后。無癥狀期僅有高尿酸血癥，而無關節(jié)炎、痛風石、腎結石等臨床表現。大多數病例，急性痛風的發(fā)作在持續(xù)高尿酸血癥后20～40年，其10～40%患者在第一次痛風發(fā)作前有過一次或數次腎絞痛發(fā)作史，也可有腎功能損害如蛋白尿、血尿，顯微鏡下白細胞尿。但診斷痛風應有尿酸鹽沉著和組織炎癥反應，而非僅有高尿酸血癥及/或腎結石。大部分病人終生停留于高尿酸血癥，僅小部分發(fā)生臨床痛風。如未作實驗室檢查，往往漏診。

25.3.2　急性期

以急性關節(jié)炎為主要表現。第一次發(fā)作在大足趾的蹠趾關節(jié)者占60%。

（1)促發(fā)因素 85%患者能找到促發(fā)因素，如飲食如度、局部外傷、體力或腦力勞動過度、受冷潮濕、過度激動、感染、外科手術及某些藥物應用（如丙磺舒、利尿劑、皮質素、汞劑、酒石酸麥角胺)等。

（2)前驅癥狀第一次發(fā)作較為突然，以后發(fā)作時70%患者有前驅癥狀。如局部不適感、下肢靜脈曲張、頭痛、失眠、易怒、疲勞、不能勝任工作、腹脹、噯氣、便秘或腹瀉、腎絞痛發(fā)作等。

（3)急性關節(jié)炎第一次發(fā)作多數起始于凌晨1～2點鐘，94%在單個關節(jié)，累及下肢達95～98%。遠端關節(jié)占90%，半數以上患者第一次累及大足趾的蹠趾關節(jié)內側面，極度過敏，蓋上層被褥即可有疼痛感，往往夜間突然發(fā)作而痛醒。局部有紅、腫、痛、熱、靜脈曲張，觸之痛劇，向下肢放射，至白天可主訴好轉，但局部體征反而加劇。第二天凌晨疼痛重新加劇，局部皮膚由紅色轉為紫藍色，有凹陷性水腫。一般持續(xù)3～20天左右，癥狀漸漸減輕，局部體征好轉，腫退，皮膚出現皺紋、脫屑。全身情況和局部體征發(fā)展平行。一般體溫正常或低熱，但也可高達39℃以上，伴有寒顫、全身不適、頭痛易怒、心動過速、腹痛、肝臟腫大、明顯多尿，尤其在急性期發(fā)作后。尿尿酸在發(fā)作前數天降低，發(fā)作末期明顯增高，發(fā)作停止后進一步升高，然后逐漸恢復到正常的水平。發(fā)作期血沉增高，一般為30～50mm·h-1，偶見50～100mm·h-1白細胞增高伴中性白細胞增多。

（4)病程 如及時給予秋水仙堿治療。1～3天完全緩解，若任其自然發(fā)展，則病程延長，但大部分能完全恢復。有1/10病人可累及關節(jié)，留下不適感。

25.3.3　間歇期

即兩次發(fā)作之間的一段靜止期。大多數病人一生中反復發(fā)作多次，某些患者發(fā)作一次后從未再發(fā)。多數患者發(fā)作間隔時間為六個月至一年。少數患者間隔時間可長達5～10年。據Gutman"s報道，在第一年內復發(fā)的為62%。第1～2年復發(fā)者16%；第2～5年復發(fā)約11%，第5～10年復發(fā)為4%。7%病人隨訪10年或10年以上未見復發(fā)。在未用抗高尿酸藥物治療的病人，發(fā)作次數漸趨頻繁。病程越是晚期，常累及多關節(jié)、病情重，持續(xù)時間長、緩解慢。在間歇期僅根據病史和高尿酸血癥疹斷比較困難，但抽取蹠趾關節(jié)液體，如能找到尿酸鹽結晶，有助于診斷。

25.3.4　慢性期

慢性期的主要表現為痛風石、慢性關節(jié)炎、尿路結石及痛風性腎炎。

（1)痛風石由于尿酸沉積于結締組織，逐漸形成痛風石。過程隱襲，小的僅能觸及，大的肉眼可見。痛風石出現的時間在發(fā)病后3～42年。平均出現時間為10年。少于5年有痛風石者少見。10年后約1/2患者有痛風石。以后逐漸增多，20年后只有28%無痛風石。下肢功能障礙達24%。尿酸沉積于關節(jié)內和關節(jié)附近，與血尿酸濃度密切有關。出現的部位按頻率依次為耳輪、手、足、肘、膝、眼瞼、鼻唇溝。比較少見的部位尚有脊椎關節(jié)、心肌、二尖瓣、心臟傳導束及咽部等。初期形成的結石較軟，表皮紅色，內含乳白色液體。其中有尿酸鈉結晶。數周內，急性癥狀消失，形成腎硬痛風石，并逐漸增大，使關節(jié)受到破壞，關節(jié)強直，畸形，關節(jié)活動受限。痛風石可以潰爛，形成瘺管，化膿較罕見。

（2)慢性關節(jié)病變 經過10～20年演變，累及上下肢諸多關節(jié)。由于痛風石的不斷增大增多，軟骨及關節(jié)周圍結締組織尿酸鹽沉著，纖維增殖，骨質破壞，導致關節(jié)強直、畸形，可出現假性類風濕性關節(jié)炎樣關節(jié)，使功能完全喪失。

（3)腎臟病痛風的腎臟病變可分為尿酸鹽性腎臟病和尿酸性腎臟病。它們的發(fā)生與長期高尿酸血癥有關。

①尿酸鹽性腎臟病變:慢性腎臟病變是痛風最常見的表現之一，占痛風患者的20～40%。臨床表現有兩種類型:一是以腎小球病變?yōu)橹�，即所謂痛風性腎炎。這些患者的間質損害相對較輕，平均發(fā)病年齡55歲。在急性痛風發(fā)作后15～25年多見，也可見于痛風發(fā)作前。早期的表現為間歇性微量蛋白尿。濃縮功能減退是腎功能損害的早期表現。1/3患者伴高血壓，最后導致氮質血癥，腎功能衰竭。第一次就診有時難以決定痛風與腎炎之間的因果關系。但以前的痛風性關節(jié)炎病史能提示痛風屬原發(fā)性。慢性腎炎罕見能引起痛風，但可加重原已存在的痛風。其機理與傳統(tǒng)的觀點有別。最近認為一是由于尿酸鹽的沉積損害了亨利攀上皮及其周圍的間質組織，同時伴有腎小球毛細血管玻璃樣變性及較大血管中層內層的增生。從間質得到的晶體，經X光衍射分析，證實為尿酸鹽（而非尿酸)結晶。痛風者高尿酸對腎臟的損害已得到公認，但并非腎臟損害的唯一因素（甚至并非主要因素)。痛風病人中常見的共同存在的其它疾�。ㄈ绺哐獕骸⒙�性鉛中毒、缺血性心臟病，原已存在的隱性腎臟病變)可能在痛風性腎炎中比尿酸更起重要的作用，尤其是老年痛風患者；二是由于間質性腎臟病變。這一類腎小球損害相對較輕，可有反復尿感，白細胞尿，病程相對長，最后導致腎功能衰竭，此可能與尿酸鹽阻塞腎小管有關。

②尿酸性腎臟病:也可分為爭性尿酸性腎肘病和尿路結石。前者由于嚴重高尿酸血癥。一次大量的尿酸沉積于集合管和輸尿管，引起尿閉，急性腎功能衰竭。這類病可見于痛風患者中嘌呤代謝明顯增加者，劇烈運動和癲癇大發(fā)作后。但更多見于白血病和淋巴瘤患者。病人的核酸代謝加速，尤其同時進行化療（細胞毒性藥物)和放射治療，加速了細胞破壞，更增加腎的尿酸負荷，使尿酸排泄增加3～5倍。在化療過程中，病人因厭食、惡心、嘔吐以致脫水，因而造成高濃縮低容量尿。同時因為有酸中毒，使尿酸沉著于集合管，而阻塞了管腔。該病的發(fā)生與尿尿酸（而非尿酸鹽)排量相關。最后導致近端腎單位擴張，小管上皮變性。動物實驗證實了上述觀點。臨床表現和診斷:高尿酸血癥患者，平均血尿酸鹽為1190μmol·L-1（714～2140μmol·L-1)、最高記錄〉4760μmol·L-1。有少尿或無尿及氮質血癥。如有尿，則在尿中可見結石或大量尿酸結晶，尿中尿酸/肌酸大于1。而其它原因腎衰則小于1。后者結石在痛風病人中比較常見。在一般人群中尿酸鹽結石的發(fā)生率為0.01%，而在痛風病人中尿酸鹽結石為10～25%。較健康人群大1000倍。在痛風病人，每年尿路結石的發(fā)生率為1%。無癥狀高尿酸血癥則為0.2%。尿路結石的發(fā)生率與血尿酸濃度及尿尿酸排泄相關。當血尿酸〉774μmol·L-1，則尿路結石的發(fā)生率達50%。有40%病人尿路結石出現先于痛風。少數病人結石的發(fā)生先于痛風10年。結石的化學分析證實70～80%為純尿酸結石，其余為尿酸鹽及草酸鹽混合結石、純草酸鈣或磷酸鈣結石。出現結石的平均年齡44歲，比初次痛風發(fā)作年齡遲2年。在繼發(fā)性痛風尿路結石的發(fā)生率較高，如在骨髓增殖性疾病中統(tǒng)計可達42%。相反，鉛中毒痛風患者尿路結石罕見。機理是有促使尿酸結晶形成的因素，尿尿酸量增多，pH低，尿液濃縮，尿的質和量改變，均可影響尿酸的溶解度。尿酸是弱酸，（pK5.75)，在尿pH6.75時，91%呈尿酸鹽形式存在。尿pH4.75時91%以尿酸形式存在。尿酸的溶解度較尿酸鹽低（pH6.82時，尿酸鹽溶解度比尿酸大10倍)當pH降低，大量以尿酸形式存在時，就出現尿酸的過飽和。高有機質核心存在即可形成結石。當尿pH〈5.5～5.7，尿中尿酸總是呈過飽和狀態(tài)，特別是在應用促尿酸排泄藥物時，可以使尿中尿酸增加，而導致尿路結石形成。約16%結石是在應用促尿酸排泄藥物以后發(fā)生。結石的產生是在用藥的早期，因此，應投予堿化尿液的藥物（如碳酸氫鈉)，增加入水量等預防措施。

25.3.5　繼發(fā)性痛風的臨床表現

以高尿酸血癥為主，痛風的臨床癥狀不典型，往往被原發(fā)病所掩蓋，大多繼發(fā)于腎臟病、高血壓和骨髓增殖性疾病。尤其是白血病和淋巴瘤。由于病程短，痛風的臨床未及表現。由于核酸代謝旺盛，或排泄受阻，所以血尿酸往往較原發(fā)性痛風為高。

25.3.6　痛風的并發(fā)癥

（1)肥胖常見 體重平均超過標準體重的10～30%。

（2)糖尿病 高尿酸血癥中2～50%有糖尿病，痛風病人中糖耐量減退者占7～74%,有臨床糖尿病表現者一般為Ⅱ型糖尿病。

（3)高血脂 痛風病人中高甘油三酯達75～84%。在高甘油三酯病人中，高尿酸達82%。

（4)高血壓 在未經治療的高血壓病人中，22～38%有高尿酸血癥，明顯高于普通人群中的高尿酸發(fā)生率。在高血壓病人中，痛風的發(fā)生率為2～12%，血尿酸鹽濃度與腎血流量及尿酸鹽清除成反比。因此，高血壓伴高血壓尿酸可能與高血壓病人腎血流量減少有關。

（5)動脈硬化動脈硬化病人中，高尿酸血癥的發(fā)生率明顯增高，高尿酸血癥看作為冠心病的危險因素。

從上述統(tǒng)計數字看，痛風與肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓、動脈硬化似乎相關，但根據性別、年齡、體重矯正后，二者之間未發(fā)現明顯相關。似乎在高尿酸血癥病人中，高血壓、糖尿病、高血脂和肥胖等因素共同作用，導致高尿酸血癥和動脈硬化。

25.3.7　痛風的診斷

典型的痛風容易診斷。有痛風素質，家庭史，常見于下肢遠端的蹠趾齹內側面，半夜發(fā)作，劇痛，白天好轉，秋水仙堿有特效。尿路結石史，高尿酸血癥和高尿酸酸尿癥。慢性痛風的診斷依據是病史和痛風石，但很少有痛風患者均有上述癥狀�？刹捎孟率鲈\斷標準：

（1)血尿酸男性＞417μmol·L-1；女性＞357μmol·L-1。

（2)有痛風石。

（3)關節(jié)內找到尿酸鈉結晶或組織內有尿酸鈉沉積。

（4)有兩次以上發(fā)作。

（5)有典型的發(fā)作突然起病，夜劇晝緩，局限于下肢遠端。

（6)秋水側堿治療48h內緩解。上述標準中有兩項符合即可診斷為痛風。

25.4　痛風的防治

治療的目的是盡快終止急性癥狀，預防急性關節(jié)炎的復發(fā)；減少并發(fā)癥的產生或逆轉并發(fā)癥，阻止或逆轉伴發(fā)病。因此，治療上，一方面控制急性痛風性關節(jié)炎，另一方面促使尿酸排泄增加，控制高尿酸血癥。

25.4.1　無癥狀期高尿酸血癥的治療

目前意見不一。一般認為不必藥物治療。因為單純高尿酸血癥發(fā)生痛風臨床癥狀的危險性不大，但應避免飲酒。切忌肥胖，應進低熱量、低嘌呤飲食，多飲水、如血尿酸明顯增高，還應考慮藥物治療。

25.4.2　急性痛風關節(jié)炎的治療

在急性期應臥訂休息，多飲水，忌酒，宜采用低勢量低脂飲食。一旦診斷明確，盡早給予藥物治療。治療越早，療效越好。控制急性癥狀的藥物有秋水仙堿，消炎痛，保泰松。三種藥物可輪換應用，如秋水仙堿治療后48h無效，應疑及其它疾病。若診斷肯定，也應更換其它藥物，秋水仙堿對遷延型痛風療效欠佳，而保泰松則有較好的療效，如仍無好轉，可采用可的松關節(jié)腔內注射。中藥治療:急性期宜宣表祛風散寒。羌活4.5g，防風4.5g，桂枝4.5g，赤芍9g，桑枝12g，秦艽9g，晚蠶砂9g，防已4.5g，絡石藤12g，威靈仙9g；寒重加附子4.5g，川草烏4.5g；濕重加厚樸4.5g，蒼術9g，加石膏30g，知母9g。

25.4.3　慢性期及間歇期的治療

主要目的是阻止急性關節(jié)炎的發(fā)作，阻止或減少尿酸在組織中浸潤。

控制飲食減少體重，使恢復到理想體重，但應逐漸減少，避免突然降低。因過度饑餓可使血酮升高，抑制尿酸從腎小管排泄。低脂肪、低嘌呤飲食，忌酒。一次過量飲酒可使血尿酸增高，經常飲酒，興奮嘌呤合成，因而導致高尿酸血癥和尿酸排泄增多。有時一次過量飲酒，特別是同時伴高嘌呤、高蛋白、高脂肪的盛餐，可引起急性痛風的發(fā)作。自有促尿酸排泄藥物和抑制嘌呤合成藥應用以來，絕對忌嘌呤飲食并非必要，除非腎功能減退者或用藥物治療不能控制高尿酸血癥時。但過度含嘌呤飲食仍需避免。限制嘌呤飲食可以減少尿尿酸200～400mg·d-1，血尿酸降低59.5μmol·L-1，某些患者甚至更多。在正常人和痛風患者，內源性嘌呤合成在高蛋白飲食者較中等蛋白飲食者為高，這可能是增加了尿酸的前體。因此，一般蛋白攝入量限制在1g·kg-1·d-1。

靜止期的秋水仙堿持續(xù)應用能預防急性痛風性關節(jié)炎的復發(fā)，劑量為0.5～1mg·d-1。睡前口服，有效率為75%。近來有人應用消炎痛預防復發(fā)獲得成功。劑量25mg，每日2次口服。

藥物治療可分兩類，阻止內源性嘌呤合成的藥物（如別嘌呤醇)及促尿酸排泄的藥物，使血尿酸降低到381μmol·L-1以下，使沉積的尿酸鹽溶解，尿尿酸排泄少于700mg·d-1。單用別嘌呤醇和丙磺舒均可使血尿酸降低，但一般應首選促尿酸排泄的藥物。因為大部分原發(fā)痛風患者尿尿酸排泄過低。而且這一藥物相對較為安全，不影響嘌呤和嘧啶代謝。應用指征:小于60歲，腎功能正常(內生肌酐清除〉80ml·min-1)，尿尿酸排泄少于700mg·d-1（在普食情況下)，無腎結石。

應用促尿酸排泄藥，尿中尿酸增多，并使尿液pH降低，因而易產生腎結石，或腎小管中尿酸結晶沉著。又由于血尿酸降低，尿酸庫的尿酸被動員，血尿酸經過關節(jié)腔可促使急性痛風發(fā)作。為防止上述意外，我們可采用堿性藥物（碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉)，堿化尿液。增加入水量,保持尿量2L·d^-1以上。同時服用秋水仙堿1mg·d^-1，或消炎痛，防止急性發(fā)作，待血尿酸正常后，可以停藥。

25.4.4　腎結石的處理

痛風已有腎結石，應給病人大量飲水2～3L·d^-1。特別是尿尿酸排泄過高者，這些患者約占總數的20～25%。合用堿性藥物，矯正尿液pH在6.0～6.5，可使尿酸轉變成易溶性的尿酸鹽，降低血尿酸。

25.4.5　繼發(fā)性痛風的治療

治療原則同前。由于骨髓增生性疾病引起，有大量尿酸產生，如用促尿酸排泄藥物，可加重腎臟負擔。若固腎功能衰竭所致者減輕負擔更為必要，所以一般采用別嘌呤醇為主，阻止尿酸的產生。

25.5　膳食治療的原則

食物中的核酸多與蛋白質結合成為核蛋白，以核蛋白形式被攝取。核蛋白在胃中受胃蛋白酶作用，分解為核酸與蛋白質，胰液中的核糖核酸酶和脫氧核糖核酸酶，還有腸中的多核苷酸酶或磷酸酯酶，使核酸分解成單核苷酸，單核苷酸再經各種核苷酸酶和磷酸酶的作用水解成核苷，這些核苷可直接被吸收，也可經腸磷酸化酶水解成游離的嘌呤再被吸收。

采用限嘌呤膳食，一般僅能降低血清尿酸0.5～1.5mg·100ml^-1。加上目前采用別嘌呤醇來治療痛風，該藥的作用在于抑制次黃嘌呤轉變?yōu)辄S嘌呤，從而減少自生尿酸的合成，因此認為沒有必要象過去一樣地嚴格限制膳食中的蛋白質與嘌呤。

痛風膳食治療的目的在于減少外源性的核蛋白，以降低血清尿酸水平并增加尿酸的排出。

25.5.1　總熱量

保持或達到理想體重，最好能低于理想體重10～15%，根據情況給予6440～8280kJ·d^-1。對肥胖患者的減體重措施，應循序而進，須經歷數月的過程，切忌減得太猛，因突然減少熱量的攝入，會導致酮血癥，酮體與尿酸相競排出，使尿酸的排出減少，能促進痛風急性發(fā)作。

25.5.2　蛋白質

蛋白質的攝入要適量，每公斤體重給予0.8～1.0g，或每日50～70g。選用牛奶、乾酪、雞蛋、谷類和蔬菜作為蛋白質的主要來源。

25.5.3　脂肪

因脂肪可減少尿酸的正常排泄，故主張用中量或較低的脂肪量，一般控制在每日50g左右。

25.5.4　碳水化物

gydjdsj.org.cn/wsj/由于碳水化合物可防止組織分解代謝并產生酮體，還有增加尿酸排除的傾向，故應是熱量的主要來源。果糖能增加尿酸的生成與排出，故果糖在碳水化物中所占比例不要太大。

25.5.5　酒

盡管以前認為痛風患者少量或適度飲酒不一定引起急性發(fā)作，但酒能造成體內乳酸堆積，乳酸對尿酸排泄有競爭性抑制作用，因此不飲酒為好。

25.5.6　咖啡、茶和可可

過去建議患者禁用咖啡、茶和可可，因為它們含有可可堿、茶葉堿和咖啡堿。其結構如下：

圖25-6 茶葉堿、可可堿和咖啡堿的結構

這些建議是根據以往的動物實驗結果引伸到人，以為人類也可將這些甲基黃嘌呤轉變?yōu)槟蛩�。事實上，狗�?a class="channel_keylink" href="http://gydjdsj.org.cn/mingzu/2009/20090512113240_152080.shtml" target="_blank">兔等動物排出尿囊素而非尿酸，用比較敏感的酶法進行分析，并以鳥類作研究，其結論是可可堿、茶葉堿和咖啡堿在人體代謝成甲基尿酸鹽，而非尿酸鹽，并不沉積在痛風石里。因此禁用茶、咖啡、可可尚缺乏充足的科學根據，所以亦有人主張應適量選用。

25.5.7　水

應大量進水、果汁和礦泉水等飲料，至少每日在2000ml以上，以保持尿液稀釋。

25.5.8　維生素

維生素應充足，特別是維生素B和C。尿酸在堿性環(huán)境中容易溶解，蔬菜和水果既是成堿食物，又能供給豐富的維生素與無機鹽。

25.5.9　嘌呤

過去主張用無嘌呤或嚴格限制嘌呤的食物，但也限制了蛋白質的進量，長期服用對營養(yǎng)攝入帶來不良影響。目前主張僅禁用含嘌呤高的食物，并根據不同的病情，決定膳食中嘌呤的含量。

急性期的膳食 在急性期應嚴格限制嘌呤在150mg以下，以免增加外源性嘌呤的攝入，可選用第三類含嘌呤低的食物，蛋白質按0.8～1.0g·kg^-1供給，以牛奶、雞蛋（特別是蛋白)、谷類為蛋白質的主要來源，脂肪不超過每日50g，以碳水化物補足熱量的需要。禁用含含嘌呤高的肝、腰、胰、鯖魚、鳀魚、沙丁魚、小gydjdsj.org.cn/yaoshi/蝦、肉汁、肉湯、扁豆、乾豆類（因含腺嘌呤高)。液體進量不少于每日3000ml，此外，可用碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉等藥物使尿液堿性化。

緩解期在緩解期，膳食配合藥物達到尿酸負平衡，控制尿酸鹽沉積和血清尿酸水平。膳食要求是給以正常平衡膳食，以維持理想體重。由于高蛋白質攝入能加速痛風患者生物合成尿酸，故蛋白質每日仍以不超過80g為宜。禁用含嘌呤高的第一類食物；有限量地選用含嘌呤中等量的第二類食物，其中的肉、魚、禽類每日（或每周五次，視病情而定)用60～90g，還可用煮過湯的熟肉代替生肉，其中的蔬菜只能選用1小份；另外可自由選用含嘌呤低的第三類食物。

第一類 含嘌呤高的食物（第100g食物含嘌呤100～1000mg)

以上食物在急性與緩解期均應禁用。

第二類 含嘌呤中等的食物（每100g食物含嘌呤90～100mg)

在緩解期，根據病情可每日（或一周五天)選用列入第二類的60～90g肉、魚或禽；或一小份列于第二類的蔬菜。

第三類 含嘌呤很少的食物

第三類食物可每日食用。

引自Krause and Mahan,《Food,Nutrition and Diet Therapy》7th Editionp.679,1984

痛風急性期膳食舉例

痛風緩解期膳食舉例

*用煮過湯的雞肉

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