急診醫(yī)學(xué):第49章　腎臟與藥物

腎臟是機(jī)體的重要器官之一，其功能的變動(dòng)將直接影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腎臟是排泄藥物的主要器官，腎功能的好壞直接影響藥物的療效和毒性，藥物也能直接作用于腎臟產(chǎn)生治療或毒性作用。

一、腎臟易受藥物損害的生理和解剖基礎(chǔ)

（一)腎臟血液供應(yīng)量大 兩側(cè)腎的重量?jī)H占體重的0.4％，但卻接受心輸出量的25％，若按每100g組織的每分鐘血流量計(jì)算，腎臟為300～400ml，而腦、肝、甲狀腺則分別為70、100、150ml。由于腎臟血流量大，因而大量藥物（和蛋白結(jié)合的、或未結(jié)合的)以及其衍生物，都隨血流進(jìn)入腎臟，因而易產(chǎn)生對(duì)腎臟的毒性作用。

（二)腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面積大 兩側(cè)腎小球毛細(xì)血管的總面積約1.5m2，能直接接觸血流中藥物成分，易產(chǎn)生腎毒性。如藥物成分與蛋白結(jié)合，形成抗原或半抗原，發(fā)生抗原抗體復(fù)合物反應(yīng)，產(chǎn)生基底膜的免疫損害。

（三)腎小管有較高的代謝率 藥物通過腎小管分泌或重吸收等過程，有可能集中在腎小管上皮細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)發(fā)生毒性作用。

（四)腎臟逆流倍增系統(tǒng) 使腎臟髓質(zhì)和腎乳頭部位的藥物濃度升高，直接產(chǎn)生腎毒性。

二、藥物腎損害的主要機(jī)制

（一)直接腎毒害作用　藥物進(jìn)入血循環(huán)后，高度脂溶性藥物易穿過細(xì)胞，易被腎小球?yàn)V過，具有大的分布容積；與蛋白結(jié)合率較高的藥物，常不易進(jìn)入細(xì)胞，也不能被腎小球?yàn)V過，分布容積低。當(dāng)腎功能發(fā)生障礙時(shí)，自由的、未結(jié)合的藥物成分增加，在腎內(nèi)易于積集，障作用增加。這種毒性作用，包括細(xì)胞系統(tǒng)受損，DNA生物合成受抑制，細(xì)胞膜電位破壞，屏腎毒性喪失，這種損害通常與藥物劑量有關(guān)。

（二)免疫損害　藥物成分以半抗原形式與腎組織蛋白成分結(jié)合，引起抗體反應(yīng)，產(chǎn)生腎損害。如甲氧苯青霉素鈉（Methicillin sod.)可使抗體產(chǎn)生抗腎小管基底膜（TBM)抗體，產(chǎn)生小管間質(zhì)性炎癥；碳?xì)浠�合物可引起抗基底膜抗體，產(chǎn)生典型的Good－Pasture綜合征。這種損害一般與劑量無關(guān)。

（三)降低腎血流量　如非類固醇抗炎藥物（NSAID)，能抑制腎臟前列腺素合成，從而降低腎血流量，影響腎功能。

（四)機(jī)械性損害　難溶解的藥物結(jié)晶，沉著在腎小管，引起腎損害。

三、藥物的腎臟排泄

進(jìn)入機(jī)體的藥物，通過生物轉(zhuǎn)化和排泄方式，而被機(jī)體清除，排泄藥物的主要器官是腎臟，有些藥物不經(jīng)任何代謝變化以原形從腎臟排泄，如地高辛、巴比妥、苯丙胺、美加明、氯噻嗪、多粘菌素B及E、氨基糖甙類、青霉素、氨芐青霉素、羥芐青霉素，頭孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可霉素、四環(huán)素、磺胺類等。藥物的腎臟排泄過程包括腎小球?yàn)V過、腎小管分泌及腎小管重吸收等環(huán)節(jié)。

（一)腎小球?yàn)V過　大多數(shù)藥物都屬于小分子物質(zhì)，它們經(jīng)血流到達(dá)腎臟后，可以自由通過腎小球?yàn)V過；有的藥物與蛋白結(jié)合，則不能經(jīng)腎小球?yàn)V過。因此，藥物的血漿蛋白結(jié)合率，與腎小球?yàn)V過率有密切關(guān)系。腎臟病患者，藥物清除率的變化大致與內(nèi)生肌酐清除率的變化相一致。用肌酐清除率作為腎功能指標(biāo)，從而判斷藥物從腎臟清除的狀況。但若兼有腎小管排泄和重吸收的藥物，以肌酐清除率來調(diào)整藥量則有一定的缺陷，如氨基糖甙類藥物。有的藥物能擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，提高腎小球?yàn)V過率（GFR)促進(jìn)藥物的排泄，如多巴胺。

（二)腎小管排泌　腎小管排泌功能指的是腎小管能將化學(xué)物質(zhì)（包括某些藥類)，由血流轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管腔，是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。在近端小管，存在著兩種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：①轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子（某些弱有機(jī)酸)；②轉(zhuǎn)運(yùn)陽離子（某些弱有機(jī)堿)。能經(jīng)腎小管主動(dòng)排泌的藥物如下：①酸性藥物：對(duì)氨基馬尿酸、水楊酸、丙磺舒、保太松、消炎痛、青霉素、磺胺類、氯噻嗪、氨苯砜、氯磺丙脲等；②堿性藥物：膽堿、組胺、美加明、普魯卡因、普魯卡因酰胺、阿的平等。

如兩種藥物合用，通過同一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制從腎小管排泄，則它們?cè)谵D(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，從而干擾藥物的排泄。如青霉素，主要以原形從腎臟排泄，其中90％通過腎小管排泌，僅10％由腎小球?yàn)V過，丙磺舒參與此種主動(dòng)排泌機(jī)制，與載體形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，阻礙了青霉素的排泌，使青霉素血藥濃度提高，有效濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)，治療效果提高。雙氫克尿塞、速尿及利尿酸等都能阻礙尿酸的排泄，引起高尿酸血癥。速尿與大劑量水楊酸鹽合用，由于后者的排泌被抑制，可產(chǎn)生蓄積中毒。

（三)腎小管重吸收　正常情況下，原尿中的鹽和水約有60％～80％在近端曲管被重吸收，使該處原尿中的藥物濃度比血漿中高出2.5～5倍，因而形成一種由腎小管向血漿被動(dòng)擴(kuò)散重吸收的驅(qū)動(dòng)力量。脂溶性高者，易透過生物膜，易通過簡(jiǎn)單的擴(kuò)散方式由腎小管重吸收，而血漿中血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)。脂溶性低者，則難于被腎小管重吸收，因此排泄增加，血漿中藥濃度維持時(shí)間縮短。

在腎小管中，藥物以兩種形式存在，解離型——脂溶性低，非解離型——脂溶性高。藥物的解離度取決于所處環(huán)境的pH值，酸性藥物在酸性環(huán)境中的解離度小，脂溶性較高，易于被動(dòng)擴(kuò)散重吸收，排泄慢，維持作用時(shí)間長(zhǎng)。

藥物從腎臟排泄的過程相當(dāng)復(fù)雜，許多因素影響藥物的腎臟排泄率。藥物分子量大小，決定它通過細(xì)胞膜孔的能力；藥物極性高低和解離常數(shù)大小以及內(nèi)環(huán)境pH值等因素，決定藥物擴(kuò)散，通過膜的能力和數(shù)量；腎血流量及藥物的血漿蛋白結(jié)合率大小，影響它的腎小球?yàn)V過數(shù)量和清除速度。尿流速度的快慢，將對(duì)藥物在腎小管的被動(dòng)擴(kuò)散過程產(chǎn)生影響。

四、藥物的腎臟損害

（一)尿路梗阻　某些藥物可在尿中形成結(jié)晶，從腎小管至膀胱、尿道形成結(jié)晶沉淀，產(chǎn)生刺激和阻塞現(xiàn)象，出現(xiàn)血尿、尿痛及尿閉等癥狀，常見者為磺胺類藥物。X線造影劑可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉淀，形成管型，造成腎小管阻塞，過量的巴比妥類、乙醇等均可產(chǎn)生肌紅蛋白尿，形成管型，阻塞腎小管，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

（二)腎間質(zhì)和腎小管損害�、偾嗝顾仡�、速尿和噻嗪類利尿藥、安替比林、苯印二酮等，可損害腎間質(zhì)，引起急性間質(zhì)性腎炎；②重金屬（汞劑、硫酸銅、硼酸)、二性霉素B、氨基糖甙類抗生素，可引起急性腎小管壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭；③大量高滲葡萄糖、甘露醇、低分子右旋糖酐，從腎小球?yàn)V過后，使近曲小管細(xì)胞產(chǎn)生腫脹，形成空泡，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

（三)血管損害�、倌I血流量減少：如二性霉素，可直接收縮腎血管，減少腎血流量，使腎功能下降；②腎小球炎：某些藥物過敏，引起血清病，使抗原抗體復(fù)合物沉著于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，不能被腎小球?yàn)V過，固定于腎小球基底膜上，在補(bǔ)體參與下，引起免疫性炎癥反應(yīng)，如青霉素、雙氫克尿塞引起皮膚過敏性脈管炎的同時(shí)，常伴有腎損害，臨床上出現(xiàn)持續(xù)性血尿。

（四)血管閉塞與血栓　如麥角新堿，可引起小動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管閉塞，造成腎功能衰竭。

（五)狼瘡綜合征　肼苯噠嗪、奎尼丁、普魯卡因酰胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼瘡綜合征，除皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒、血沉快、貧血、血細(xì)胞減少外，有時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。停藥后可以恢復(fù)腎功能。

五、腎功能不全時(shí)藥物的應(yīng)用

腎功能不全時(shí)藥物的應(yīng)用遵循以下原則。①使用的藥物應(yīng)避免對(duì)腎臟發(fā)生毒性，進(jìn)一步損害腎功能。②一些主要由腎臟排泄的藥物，因腎功能不全，排泄減慢，容易產(chǎn)生蓄積中毒，故需調(diào)整劑量。

一般根據(jù)藥物血漿半減期（t_1/2)和病人肌酐清除率，決定用藥劑量和方法。

1．藥物血漿半減期（t_1/2)藥物血漿半減期是指藥物進(jìn)入體內(nèi)（一次投藥后)血漿中藥物濃度下降一半所需時(shí)間。一次給藥后，一般經(jīng)7個(gè)半減期，血漿中存在的藥物不到1％，即可認(rèn)為基本清除。持續(xù)恒定給藥，或以一個(gè)半減期間隔重復(fù)給藥，一般經(jīng)4～5個(gè)半減期，血藥濃度可達(dá)最高峰，而且穩(wěn)定在一定水平，起到治療作用。

2．內(nèi)生肌酐清除率（Ccr)血中肌酐主要由腎小球?yàn)V過清除（腎小管基本不重吸收也不分泌肌酐)。腎功能不全時(shí)，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內(nèi)蓄積，血肌酐水平升高。血肌酐含量與腎小球?yàn)V過功能呈反比關(guān)系，肌酐清除率與腎小球?yàn)V過率呈正比關(guān)系。一般按血肌酐為1mg％，肌酐清除率則為100ml/min，當(dāng)血清肌酐上升2mg％時(shí)，肌酐清除率則為50ml/min。腎功能不全時(shí)，一般根據(jù)藥物血漿中半減期和病人肌酐清除率的改變，決定用藥劑量和用藥方法。

3．腎臟病患者　常伴有低蛋白血癥，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率（分量)相應(yīng)減少，藥物游離部分增多，使藥物從腎臟排泄的濃度增高，毒性加大。同時(shí)藥物與蛋白結(jié)合率也影響透析清除效果（如急性藥物中毒)；與血清蛋白結(jié)合高的藥物，一般透析效果差，透析時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)。

4．老年人的腎功能　隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟重量減輕，腎實(shí)質(zhì)減少，腎單位數(shù)量和體積亦減少，70歲老人比年輕成人減少2/3～1/2。腎小球和腎小管基膜增厚，纖維組織增多，內(nèi)膜增厚和玻璃樣變，這些變化可發(fā)生40歲以后或更早些。平均腎小球?yàn)V過率，20歲時(shí)約為122ml/min，80歲以后僅為65ml/min左右。有作者測(cè)定21例無腎臟疾病、無高血壓的老年人腎臟肌酐清除率，平均為53ml/min，但他們的血肌酐均低于1.5mg％。因此老年人血肌酐不能做為衡量腎功能和用藥的指標(biāo)。血清肌酐與體重之間的關(guān)系，也不適于老年人。老年人全身狀況與腎功能密切相關(guān)，有心血管病、糖尿病老人，常因某種附加因素如感染、情緒波動(dòng)、過度勞累、不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素，均可加重腎功能損害，導(dǎo)致腎功能衰竭。

5．肝功能不全　由于多數(shù)藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎衰時(shí)若伴有肝功能不全者，則www.med126.com更應(yīng)減量。如腎功能衰竭時(shí)，青霉素在血漿中濃度升高，7％～10％在肝臟滅活后隨膽汁排泄，而不發(fā)生積蓄中毒。青霉素血清半減期在無尿伴肝功能不全時(shí)比無尿而肝功能正常者延長(zhǎng)2～4倍。

六、常用藥物的腎毒性

（一)抗生素類　在治療劑量具有腎毒性的抗生素以二性霉素B及頭孢噻吩為最常見。其次為氨基甙類，多粘菌素及萬古霉素。較少產(chǎn)生腎毒性的抗生素為青霉素G、氨芐青霉素、頭孢噻啶、新青霉素Ⅰ、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素、利福平、羧芐青霉素。大多數(shù)抗生素的腎毒性在停藥后可以消失。少數(shù)病人由于抗生素用量過大或未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可產(chǎn)生持久性腎損害（表49－1)。

表49-1 抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

（二)麻醉藥

1．全身麻醉藥　可產(chǎn)生一定的腎毒性，這種腎毒性作用主要是通過藥物的中樞作用而間接造成的。如乙醚麻醉時(shí)，可引起腎血管收縮，抗利尿激素增加，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率及腎血流量減少，腎小管對(duì)水的重吸收增加，引起少尿，部分病人出現(xiàn)蛋白尿。在給予高濃度乙醚時(shí)，少數(shù)患者發(fā)生腎功能衰竭。甲氧氟烷（Methoxyflurane,Penthrane)，對(duì)腎小管有損害作用，可引起多尿，每日尿量可達(dá)2500～4000ml，尿比重低，體重減輕。此藥除通過中樞影響腎功能外，并對(duì)腎臟有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人，術(shù)前、術(shù)后立即用四環(huán)素者，可出現(xiàn)血尿素氮和血肌酐升高，導(dǎo)致死亡。故用甲氧氟烷時(shí)，禁用四環(huán)素。慢性腎功能衰竭患者，用硫賁妥鈉做麻醉時(shí)，只需常用劑量的一半即可產(chǎn)生麻醉。此可能與患者脂肪組織減少，以及患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物敏感性提高有關(guān)。琥珀酰膽堿對(duì)這類病人可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如手術(shù)期間呼吸暫停及全身無力，可能是病人的血清膽堿脂酶活性降低，琥珀酰膽堿在體內(nèi)的降解減少而出現(xiàn)較大毒性。

2．安眠鎮(zhèn)靜藥類 吩噻嗪類安定藥，在腎功能不全時(shí)，毒性加重（黃疸、椎體外系癥狀、體位性低血壓)，原因不明。利眠寧類藥，由于腎臟排泄慢，長(zhǎng)期使用，產(chǎn)生蓄積中毒。一些主要由腎臟排泄的催眠藥，在尿毒癥時(shí)，藥物的中樞作用加重，故應(yīng)避免使用。

（三)抗癲癇藥　三甲雙酮具有一定的腎毒性�？梢�起典型的腎病綜合征，使用該藥的兒童半數(shù)以上出現(xiàn)血尿、管型尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)，組織學(xué)檢查可見腎小球基底膜增厚。

（四)心血管系統(tǒng)藥 地高辛正常血漿半減期為33h，嚴(yán)重腎衰時(shí)，半減期可延長(zhǎng)至83h。研究表明，腎功能正常者，第24h由尿排出的地高辛占體存量的21%，由腎外排出14%，兩者相加，24h排出的地高辛為體存量的35%。因此腎功能正常時(shí)，可用地高辛約35%的負(fù)荷量作為每日維持量。當(dāng)腎衰時(shí)（如無尿)，則用負(fù)荷量的14%作為維持量。腎功能損害程度不等的患者，可根據(jù)其肌酐清除率計(jì)算，具體方法如下：按4～5h的間隔，將分次量的地高辛給予患者，直至產(chǎn)生治療效應(yīng)或初步中毒癥狀，此總劑量即患者洋地黃化所需的體存量，即負(fù)何量（通常為0.75～1.5mg)，然后按比例計(jì)算洋地黃的每日維持量。

晚期腎病病人的高血壓，主要靠調(diào)節(jié)鈉的投入量來控制，對(duì)少數(shù)頑固性高血壓的腎臟病人，使用抗高血壓藥物相當(dāng)困難，小劑量無效，大劑量易產(chǎn)生副作用。而這種病人對(duì)體液容量丟失特別敏感，在這種情況下，用降壓藥有可能引起嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)。嚴(yán)重腎動(dòng)脈硬化病人，使用強(qiáng)效降壓藥（神經(jīng)節(jié)阻斷劑胍乙啶等)，可致急性腎供血不足，引起腎功能衰竭，故應(yīng)避免使用。

（五)環(huán)孢素（Cyclosporine,C_S-A) 是從真菌屬中分離合成的，是一種強(qiáng)力免疫抑制劑，它對(duì)T細(xì)胞的抑制作用較硫唑嘌呤強(qiáng)3倍，是器官移植術(shù)后高效免疫抑制劑，被多數(shù)醫(yī)生應(yīng)用，取得較滿意效果。少量試用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但該藥具有嚴(yán)重的腎毒性，這種腎中毒是標(biāo)準(zhǔn)的劑量依賴性中毒。C_S-A急性中毒的特征有三：①血肌酐升高，有的患者呈特發(fā)性快速升高，個(gè)別病人升高較慢；②C_S-A血濃度上升，急性中毒時(shí)，血肌酐同時(shí)升高，血C_S-A濃度隨之上升；③C_S-A減量使用時(shí)，腎功能即可改善，血肌酐下降。血中C_S-A谷濃度（HPLC法)100～300μg/L時(shí)，為急性C_S-A中毒的標(biāo)志。其他原因引起的腎中毒，如缺血，或應(yīng)用了其他腎毒性藥物，引起血肌酐（Scr)上升時(shí)，C_S-A血濃度不會(huì)隨之升高。酮康唑、紅霉素、大劑量激素均可增加C_S-A血濃度，加重C_S-A的腎毒性。二性霉素B、氨基糖甙類抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其腎毒性。因此腎移植使用C_S-A時(shí)，抗感染藥應(yīng)嚴(yán)格選擇。口服C_S-A后，99%經(jīng)肝臟代謝后從膽汁排泄，如肝臟原有病變，則將影響C_S-A代謝，減慢排出速度，增加腎毒性。協(xié)和醫(yī)院應(yīng)用C_S-A如果，出現(xiàn)肝功能損害，SGPT升高，膽紅素迅速升高的同時(shí)，S_Cr上升，停藥后肝功能恢復(fù)正常。因此該藥對(duì)肝、腎功能均有毒性作用，有肝臟病的腎移植患者，血C_S-A可能偏高些。發(fā)生排異反應(yīng)時(shí)，應(yīng)用大量激素沖擊，C_S-A血濃度也可偏高。

七、腎功能不全時(shí)用藥方法

（一)根據(jù)血漿藥物半減期和肌酐清除率調(diào)整藥物劑量 每次給藥劑量不變，按以下公式計(jì)算用藥間隔時(shí)間：

給某藥的正常血漿半減期為1.5h，正常給藥間隔為6h，腎功能損害時(shí)，半減期延長(zhǎng)為3h，按以上公式計(jì)算，該藥給藥間隔應(yīng)調(diào)整為：

（二)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥時(shí)間或減少用藥劑量 按以下公式計(jì)算。

1.正常劑量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間

2.正常給藥時(shí)間不變，調(diào)整用藥量

例如：腎功能正常者，鏈霉素用量為0.5g，每12h一次，現(xiàn)有腎衰患者，血肌酐為5mg%，鏈霉素如何應(yīng)用。①鏈霉素用量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間為12(h)×5=60h。②鏈霉素維持原來給藥時(shí)間，減少用量為0.5g÷5=0.1g。

因此患者可用鏈霉素0.5g，每60h一次，或用鏈霉素0.1g，每12h一次。

（三)根據(jù)藥物排泄情況 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄時(shí)，不完全是原型，其中一部分已在體內(nèi)代謝。如果藥物由是能排泄占總消除的分?jǐn)?shù)為f，則須按下式計(jì)算。

1.正常給藥時(shí)間不變，減少用藥劑量

2.正常給藥劑量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間

例：腎功能正常時(shí)，羧芐青霉素經(jīng)腎臟排泄60%，一般用量為1g，每6h一次�，F(xiàn)有腎功能不全患者，C_Cr為10ml/min，羧芐給藥方法如何。

即患者用羧芐1g，每13h一次，或每次用0.46g,仍每6h一次。

綜上所述，在臨床治療病人過程中，除應(yīng)根據(jù)病情變化（包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查)、患者年齡、性別、肥胖、水腫及遺傳等因素外，還應(yīng)測(cè)定藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)。測(cè)定藥物的血濃度對(duì)于藥量的調(diào)整具有重要的參考價(jià)值。在腎功能不全時(shí)尤為重要。如腎移植應(yīng)用C_S-A時(shí)，須隨時(shí)測(cè)定血藥濃度，指導(dǎo)臨床，對(duì)保證器官移植成功起關(guān)鍵性作用。因此，應(yīng)積極創(chuàng)造條件在臨床開展藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，以便做到合理、有效地用藥。