結(jié)核病
結(jié)核病是一種慢性復(fù)發(fā)性感染，最常見于肺。
(參見第260節(jié)新生兒感染中的圍產(chǎn)期結(jié)核病)
一旦感染確定，可在數(shù)月內(nèi)發(fā)生臨床結(jié)核病，但也可能在數(shù)年甚至數(shù)十年內(nèi)不發(fā)生臨床結(jié)核病。
病因?qū)W，流行病學(xué)和發(fā)病率
結(jié)核病僅指由結(jié)核分枝桿菌，牛分枝桿菌或非洲分枝桿菌引起的一類疾病。其他分枝桿菌雖然也可引起與結(jié)核病類似的疾病(見下文)，但對結(jié)核病有效的藥物一般對這類分枝桿菌無效。
在發(fā)達(dá)國家，人發(fā)生結(jié)核病幾乎全因吸入散布在飛沫中的結(jié)核干菌所致，而飛沫中的結(jié)核桿菌是由痰涂片陽性的肺結(jié)核病人散布的。結(jié)核桿菌可在空氣中漂浮數(shù)小時(shí)，因此增加了傳播的機(jī)會。傳播也可發(fā)生在分枝桿菌細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室和尸體解剖室。部分原因系該菌的疏水性使其有利于在空氣中擴(kuò)散，而污物似乎在傳病中不起作用。
病例率隨國家，年齡，人種，性別和社會經(jīng)濟(jì)狀況而異。美國1996年報(bào)告21337例，發(fā)病率為8/10萬。雖然結(jié)核病已在某些年齡段人群中幾乎被消滅；但仍在另一些人群如70歲以上的老人中流行，男女性別及各人種均可患病，發(fā)病率可高達(dá)200/10萬。在所有年齡組中，黑人的流行率是白人的2倍(見下文)。
雖然僅在感染后才產(chǎn)生抗結(jié)核的免疫防卸機(jī)制，但相當(dāng)有力的天然防御機(jī)制可抵御初次入侵。因此很多保健人員因工作關(guān)系與結(jié)核病人密切接觸數(shù)年而不發(fā)生結(jié)核菌素皮內(nèi)試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化。黑人抗初次入侵的抵抗力差于白人，這可部分說明黑人感染率高的原因。因?yàn)榘l(fā)病率往往與感染率是平行的，故黑人的結(jié)核病發(fā)病率也比較高。
患有艾滋病病毒感染者中，結(jié)核病的發(fā)病率驚人地增加，特別是黑人和西班牙人中的靜脈吸毒者，其中尤以25～44歲的男性城市居民發(fā)病率最高，而在患有艾滋病的白人中產(chǎn)階級的男性同性戀者的結(jié)核病發(fā)病率較低。活動(dòng)性結(jié)核病可能系隱性結(jié)核桿菌感染的復(fù)燃，也可能獲艾滋病后免疫嚴(yán)重受損所致的結(jié)核桿菌新感染引起。
已出現(xiàn)十分危險(xiǎn)的潛在性的結(jié)核病流行的跡象，HIV感染的出現(xiàn)，不但為結(jié)核病發(fā)病率的增加(紐約州從1992-1993年增加了30%)而且也為抗所有第一線藥的耐藥菌株的產(chǎn)生創(chuàng)造了條件。雖然從1989-1992年結(jié)核病的發(fā)病率是增加的，但自此以后所采取的更為嚴(yán)格的措施已見成效，然而耐藥株菌仍是一個(gè)威脅。
發(fā)病機(jī)制
結(jié)核病的分期有原發(fā)性或初發(fā)性感染，隱匿或靜止感染和復(fù)發(fā)或成人型結(jié)核病。90%～95%的原發(fā)性結(jié)核感染不易識別，僅產(chǎn)生結(jié)核菌素皮內(nèi)試驗(yàn)陽性或隱匿或靜止性感染。原發(fā)性結(jié)核可在任何年齡變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核病而可在任何器官(最常見于肺尖部，也可發(fā)生于腎，長骨，脊椎，淋巴結(jié)和其他部位)發(fā)生有臨床表演的結(jié)核病。一般在初發(fā)感染后1～2年內(nèi)發(fā)生結(jié)核病的激活，但也可推遲至數(shù)年或數(shù)十年后才發(fā)生激活，而且多數(shù)常在糖尿病開始后，處于應(yīng)激狀態(tài)期，服用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑后，青少年或70歲以上的老人，特別是HIV感染后，轉(zhuǎn)為活動(dòng)性結(jié)核病。初期感染后可在一側(cè)或兩側(cè)的肺尖留下結(jié)節(jié)性瘢痕，稱為Simon灶，這是日后活動(dòng)性結(jié)核病最常見的發(fā)源地。激活的頻度似乎不受原發(fā)性感染鈣化瘢痕(Ghon灶)的影響，也不受肺門淋巴結(jié)殘留鈣灶的影響。胃次全切除或硅沉著病也可促使發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病。
預(yù)防
化學(xué)預(yù)防主要適用于在2年內(nèi)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)由陰性轉(zhuǎn)為陽性的人。因此對幼兒(其感染必定是新近的感染)和大齡兒童及25歲以下的成人(其感染可能是新近的而且也是臨床結(jié)核病的高危人群)是有治療適應(yīng)證的。對老年人，預(yù)防僅適應(yīng)于結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)明確轉(zhuǎn)為陽性的人(如從原來的陰性轉(zhuǎn)為皮膚陽性反應(yīng)的直徑≥15mm才可認(rèn)為轉(zhuǎn)陽；若單純地從原來的陰性到1～6周后復(fù)查為陽性，則只認(rèn)為是陽性增強(qiáng)反應(yīng)，而不是轉(zhuǎn)陽)。
凡HIV感染者只要結(jié)核菌素試驗(yàn)皮膚反應(yīng)≥10mm，均有強(qiáng)力的化學(xué)預(yù)防適應(yīng)證，因?yàn)樗麄內(nèi)狈細(xì)胞免疫保護(hù)作用。結(jié)核菌素試驗(yàn)皮膚硬結(jié)≥10mm并伴有下列情況者也有預(yù)防適應(yīng)證：肺尖有陳舊性結(jié)核瘢痕(Simon灶)，胰島素依賴型糖尿病，正在接受或很可能即將接受長期皮質(zhì)類固醇治療者，胃已切除者，終末期腎臟病或胃分隔(gastric stapling)。
凡4歲以下兒童(不論結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性或陰性)是痰涂片結(jié)核分枝桿菌抗酸染色陽性病人的家庭成員或密切接觸者，有強(qiáng)力的預(yù)防適應(yīng)證。在該年齡組，感染可迅速惡化為嚴(yán)重結(jié)核病，但可能結(jié)核菌素試驗(yàn)尚未出現(xiàn)陽性。
化學(xué)預(yù)防一般用異煙肼，但若懷疑對該藥有耐藥性者例外。成人劑量為每日300mg，共服6～9個(gè)月。兒童劑量10mg/(kg.d)，最大不超過300mg，每日早晨服1次。對感染的兒童和結(jié)核菌素試驗(yàn)轉(zhuǎn)陽的老人，異煙肼治療可有效地防止98.5%的人發(fā)生臨床型結(jié)核病。
由牛分枝結(jié)核桿菌減毒株制成的BCG疫苗在青年人結(jié)核病流行率和發(fā)病率高的發(fā)展中國家使用。而在美國幾乎不用，除非該病未能獲得滿意治療。以前的疫苗接種�？梢鹌つw試驗(yàn)陽性反應(yīng)。多處現(xiàn)場試驗(yàn)的資料雖然提示BCG對預(yù)防嬰兒結(jié)核性腦膜炎有一定保護(hù)作用，但對預(yù)防無并發(fā)癥結(jié)核病的保護(hù)作用未能得結(jié)論。
對已住院的有臨床癥狀的結(jié)核病人，沒有必要再保護(hù)其密切接觸者。實(shí)際上在確診和治療開始時(shí)任何危險(xiǎn)已經(jīng)發(fā)生。在治療開始的10～14天內(nèi)，病人通常轉(zhuǎn)為無傳染性。但仍需作出正確判斷，例如，感染者在痰培養(yǎng)和/或PCR持續(xù)陰性前，不允許到新生兒保育室工作。對不服從治療的傳染性結(jié)核病人，有時(shí)需采取監(jiān)管性監(jiān)督治療。因?yàn)榘滩』颊呖蓪⒔Y(jié)核分枝桿菌傳給正常宿主，故應(yīng)十分注意迅速查出結(jié)核病，提供多種藥物治療，用紫外線消毒病房維持上層空氣無菌。細(xì)胞內(nèi)鳥分枝桿菌是不會通過人-人傳染的，上層空氣的消毒對保護(hù)艾滋病患者防止各種空氣源感染也是有用的。
治療
若服完整個(gè)療程，化療十分有效，并且常能獲得治愈�？菇Y(jié)核藥物中，有5種藥在常用劑量時(shí)有殺菌作用，有3種藥在常用劑量時(shí)有抑菌作用。即使原來被認(rèn)為對某單一藥物，包括低濃度(如1/100萬)是始終敏感的結(jié)核桿菌菌株，仍可產(chǎn)生耐藥性。因此起初對單一藥物治療反應(yīng)良好的結(jié)核病，以后由于耐藥突變菌株大量無限止的出現(xiàn)而使得病情惡化。敏感菌株發(fā)生耐殺菌藥突變株的發(fā)生率為1/100萬復(fù)制。因此為防止產(chǎn)生耐藥性，臨床結(jié)核病必須至少用兩種不同作用機(jī)制的藥物治療。在城市內(nèi)抗異煙肼結(jié)核的傳播常見并且用兩種最有效的藥也不能治愈，對這類病人應(yīng)加用別的藥物。
若結(jié)核病無臨床癥狀并且結(jié)核菌數(shù)量很少(始＜10000～100000，明顯比空洞病例含菌1X10的9次方要小得多)可單獨(dú)應(yīng)用一種藥物。這種情況的例子有：由結(jié)核菌素試驗(yàn)轉(zhuǎn)陽證實(shí)的早期感染，但還沒有出現(xiàn)X線可見的病變也未出現(xiàn)臨床癥狀；已愈合數(shù)年的陳舊性病變但尚未徹底治療殺滅殘余的結(jié)核菌。老年人從治療中可經(jīng)歷更大的毒性：有復(fù)燃性感染的60歲以上的老人并且以前未經(jīng)努力治療者，若用利福平和異煙肼治療常能獲得滿意療效，因?yàn)樵缭谶@些現(xiàn)代藥物問世前的數(shù)十年已獲感染。
HIV感染伴結(jié)核病者，若體外藥敏試驗(yàn)敏感，對常用治療方案一般反應(yīng)良好。對多重耐藥菌株，若有新藥則應(yīng)該使用，但常與別的有效藥物合用。痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后還要繼續(xù)治療6～9個(gè)月。
涂片陽性的肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者，治療至少用2種藥(異煙肼和利福平)連續(xù)服藥9個(gè)月。若頭2個(gè)月給吡嗪酰胺并且如果鏈霉素或乙胺丁醇也給予，則有可能縮短療程。若最初3次痰涂片陰性，表明細(xì)菌量相對較少，則肺結(jié)核的療程可縮至6個(gè)月。
若5個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)仍未轉(zhuǎn)陰，不能指望單純加1種藥(不論該藥如何有效)能獲有效治愈。失敗的原因可能對起初應(yīng)用的一種或兩種藥產(chǎn)生耐藥性，對新加的第3種藥也可能很快產(chǎn)生耐藥性。為此應(yīng)加2種或2種以上敏感的藥物，并給充分有效的劑量，療程應(yīng)該在痰培養(yǎng)完全轉(zhuǎn)陰后再至少治療6個(gè)月。
對肺門淋巴結(jié)腫大的兒童通常要用3種藥物如異煙肼，利福平和吡嗪酰胺治療6個(gè)月(表157-6)。若前后位及側(cè)位胸部X線檢查未發(fā)現(xiàn)異常并且患兒的臨床情況良好，只要致病菌不是耐藥結(jié)核桿菌，單用異煙肼(10～20mg/kg，每日1劑，連服6個(gè)月)已足夠。
異煙肼是一種最易失效的藥物，因?yàn)樗膹?qiáng)效可使耐藥突變菌株繁殖而成為優(yōu)勢菌株。肌注鏈霉素通常是有效的，但若以前用過鏈霉素者例外，在這種情況下可用相同劑量的卷曲霉素替代�？诜拎乎０芬灿袣⒕饔貌⑶液苡行Аσ野范〈嫉哪退幮陨僖�，因?yàn)樵诔Ｓ脛┝?每日15mg/kg)下該藥不是很有效，因此不會促使耐藥突變菌株的存活。為達(dá)到殺菌療效，頭2個(gè)月的劑量應(yīng)該25mg/(kg.d)，以后再減為15mg/kg，以免發(fā)生視神經(jīng)炎。
在最初，應(yīng)每周檢查痰標(biāo)本，以后在治療的頭2個(gè)月內(nèi)每月檢查2次，以便了解對治療的反應(yīng)。有效的治療能迅速減少痰中的細(xì)菌數(shù)量，因此通常在2個(gè)月內(nèi)涂片和培養(yǎng)能轉(zhuǎn)陰。若在開始時(shí)痰涂片高度陽性，則在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后2～3個(gè)月涂片仍可陽性(部分系排出的死菌)。若培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰延遲則提示藥物治療不當(dāng)(如菌株耐藥)或未能遵守醫(yī)囑。嚴(yán)格遵守多種藥物的治療方案十分重要，故必須在有責(zé)任性的人員直接觀察下服藥。至少必須每月1次，連續(xù)6次培養(yǎng)陰性才能停藥。
抗生素 異煙肼(INH)是一種可口服的殺菌藥，很容易進(jìn)入人體細(xì)胞和腦脊液，對大多數(shù)細(xì)胞外結(jié)核桿菌菌群有高效。該藥也是單獨(dú)應(yīng)用最多，治療結(jié)核病最便宜的藥物。當(dāng)INH與利福平(RMP)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，敏感菌株存活和復(fù)制的幾率為1:1X10的12次方。
INH用于孕期是安全的，對該藥的變態(tài)反應(yīng)有皮疹，藥物熱和罕見的貧血及粒細(xì)胞缺乏癥。＜65歲治療病人中有1%～2%可發(fā)生嚴(yán)重的(但可逆的)肝臟損害，而＞65歲者肝受損的比率可達(dá)4%～5%。酗酒者肝受損率也增高。其他可能出現(xiàn)的副作用還有納差，惡心，嘔吐和黃疸，表明系肝臟毒性，故需作肝功能檢驗(yàn)。若病人訴說嘔吐，則應(yīng)立即停服異煙肼，直至肝功能化驗(yàn)結(jié)果出來。若轉(zhuǎn)氨酶值很高(≥500u/L)，不應(yīng)該再給INH。若轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高在癥狀恢復(fù)后，可先試用原劑量的一半觀察2～3天，若病人對該劑量能耐受，則可在密切觀察癥狀的情況恢復(fù)服全劑量。約1/2有毒性反應(yīng)的人按該法恢復(fù)用藥是能耐受的。若病人同時(shí)服用INH和RMP，則停藥后再試用藥應(yīng)兩藥分別進(jìn)行。這樣才能鑒別出哪個(gè)藥必須停用并被別的藥物取代。不主張每月常規(guī)化驗(yàn)肝功能，因?yàn)闊o害的短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高常有發(fā)生，容易導(dǎo)致混淆。
由異煙肼引起維生素B6缺乏所致的周圍神經(jīng)炎最容易發(fā)生于孕婦或營養(yǎng)不良的人，酗酒者，癌腫和尿毒癥病人以及老年人。每日給25～50mg維生素B6 可預(yù)防這種并發(fā)癥，然而兒童和年輕成人可能無此必要。
INH可減緩苯妥英的排泄，故其劑量必須減少。
利福平 (RMP)是一種口服的殺菌藥，吸收良好并能很好的進(jìn)入細(xì)胞和腦脊液，能迅速作用于大量細(xì)胞外結(jié)核桿菌。該藥也能消滅大量隱藏在巨噬細(xì)胞內(nèi)和干酪樣病灶內(nèi)的可引起后期復(fù)發(fā)的靜止性結(jié)核桿菌。因此RMP應(yīng)該應(yīng)用于整個(gè)療程中。成人劑量為600mg每天1劑；兒童為10～20mg/kg每天1劑(最大不超過600mg)。該藥的毒性作用有膽汁淤積性黃疸(罕見)，發(fā)熱，血小板減少和腎功能衰竭。RMP僅略為增加INH的肝臟毒性。600mg每周服2次很少發(fā)生過敏流感樣反應(yīng)。妊娠期間服用RMP是安全的。RMP可加速抗凝劑，口服避孕劑，皮質(zhì)類固醇，洋地黃毒苷，口服降糖藥和美沙酮的代謝。該藥還有降低維生素D濃度的傾向，這對發(fā)熱和病重的病人是危險(xiǎn)的，特別是黑人，因?yàn)樗麄兊木S生素D的含量一般比白人低(維生素D對巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌的作用至關(guān)重要)。對長期因病在室內(nèi)或很少或沒有機(jī)會曬太陽的老年黑人結(jié)核病患者，應(yīng)補(bǔ)充維生素D。利福噴丁是第二代利福平，它的半壽期比利福平長，只需每周服1次藥。
鏈霉素 (SM)很有效，對該藥的耐藥性仍很少見。SM的劑量一般為15mg/kg每周注射5天(成人通常1g，60歲以上老人，體重低于45kg者或有不同程度腎功能不全者，劑量降至0.5g)。兒童劑量必須按體重調(diào)整。腎功能受損的60歲以上老人劑量應(yīng)降至0.25g。該藥很少能進(jìn)入腦脊液，若有其他有效藥物可用，不應(yīng)將SM用于鞘內(nèi)注射。
可能的毒性作用有腎小管損害，前庭損害和耳毒性。因?yàn)檫@些毒性與劑量相關(guān)，故每天的劑量不應(yīng)超過1g，不應(yīng)每天給藥(而應(yīng)該是每周給藥5天)連用2個(gè)月以上，然后若有必要，可每周給2次，再用2個(gè)月。應(yīng)相應(yīng)地測試病人的平衡功能，聽力和血清肌酐。過敏反應(yīng)有皮疹，藥物熱，粒細(xì)胞缺乏和血清病。每次注射后可出現(xiàn)面色潮紅和口周圍刺麻感，但很快消退。懷孕期間禁用SM，因?yàn)樗蓳p害胎兒的第8對顱神經(jīng)。
吡嗪酰胺 (PZA)是一種有效的口服殺菌藥，以前僅用于復(fù)治和治療耐藥病例，但現(xiàn)常規(guī)地與INH和RMP合用或與乙胺丁醇或SM合用，以防止因INH耐藥性所致的治療失敗，并可將療程縮至6個(gè)月。以前從來未接受治療的60歲以上的病人不要常規(guī)應(yīng)用該藥。該藥的主要毒性作用是高尿酸血癥，但一般是輕度的，很少引起痛風(fēng)。常用劑量為每天1劑25～30mg/kg，該劑量可避免肝臟毒性，而過去用較大劑量分次服時(shí)容易發(fā)生肝臟毒性。兒童劑量需按體重調(diào)整。
乙胺丁醇(EMB)是一種口服抑菌藥，它可阻止用于結(jié)核病治療的殺菌藥發(fā)生耐藥性。頭2個(gè)月可用單劑25mg/(kg.d)，2個(gè)月后隨著結(jié)核桿菌數(shù)的明顯減少，可改為較小毒性的劑量15mg/(kg.d)。也可用50mg/kg每周2次，使每次劑量達(dá)到殺菌的血濃度。毒性作用可累及視神經(jīng)，使之無法區(qū)別綠色與藍(lán)色，隨之視力受到損害。但如果早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，則對視神經(jīng)和視力的影響是可逆的。因此應(yīng)告知病人采取觀看同一藍(lán)色物體和使用其平時(shí)用的眼鏡每天讀報(bào)的辦法來監(jiān)測自己的視力。一旦發(fā)現(xiàn)變化應(yīng)立即報(bào)告并作眼科檢查，若發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎應(yīng)該用別的藥物替代EMB。在維持治療階段15mg/(kg.d)劑量時(shí)，毒性作用罕見。不能讀視力表的幼兒一般不應(yīng)給予EMB，對能閱讀視力表的兒童可給正規(guī)劑量。腎功能不全者，EMB的劑量應(yīng)減至8～10mg/(kg.d)。懷孕期間服本藥者也是安全的。正在接受腎臟透析的病人，應(yīng)在每次透析后給藥。
卷曲霉素是一種很好的注射用殺菌藥，其劑量，療效及副作用基本上與鏈霉素相同。乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸雖然有效，但因其不良副作用(惡心，抑郁，精神變態(tài))而很少應(yīng)用。左旋氟哌酸，環(huán)丙沙星和阿米卡星似乎是有效的，然而尚未被批準(zhǔn)用于治療結(jié)核病。但當(dāng)結(jié)核菌對多種藥物耐藥時(shí)，這些藥物可能是有用的。
治療方案 初始治療可每天用RMP和INH共9個(gè)月，或第1個(gè)月每天給藥，后8個(gè)月每周服藥2次(Arkansas方案)。RMP600mg(與每日劑量相同)和INH900mg每周2次，該方案如用Rifamate膠囊合劑最為方便，每粒膠囊含RMP和INH的1/2劑量(分別為300mg和150mg)。第1個(gè)月每天給2粒膠囊，以后的療程改為每周給2粒膠囊和2片300mg的INH。這可消除給3粒RMP膠囊和2片INH的顛倒的潛在性混淆。更為重要的是消除了因單獨(dú)服一種藥物所致的耐藥性發(fā)生(治療方案見表157-6)。
一種可替代的方案是在直接監(jiān)督下，頭2周每天給RMP，INH，EMB和PZA，然后在監(jiān)督下每周2次給RMP10mg/kg，INH15mg/kg，EMB50mg/kg和PZA50mg/kg(Denver方案)。該方案可用6個(gè)月完成療程并且極少有失敗和復(fù)發(fā)。每周2次大劑量可使EMB具有殺菌作用。這種方案對無監(jiān)督下不能遵守治療方案的病人尤為有用。
美國胸腔病學(xué)會和疾病控制和預(yù)防中心推薦的治療方案是每天服RMP和INH共6個(gè)月，頭2個(gè)月每天用PZA30mg/kg。在耐INH發(fā)生率高的地區(qū)，應(yīng)該采用更強(qiáng)化的治療方案。一般情況下，因?yàn)槔夏耆说慕Y(jié)核病是被對RMP和INH敏感的菌株引起的，因此這兩種藥已足夠而且耐受良好。此外，兩種藥的毒性作用較少見而比三種藥容易逆轉(zhuǎn)。
其他治療模式 有時(shí)需要對持續(xù)性結(jié)核空洞作外科切除術(shù)，但需由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生施行手術(shù)，以清除已開始出現(xiàn)耐藥性的大量菌群。
皮質(zhì)類固醇療法很少有適應(yīng)證，但患有成人呼吸窘迫綜合征，過高發(fā)熱或呼吸困難的病人，用皮質(zhì)類固醇治療2～3周可能有救命作用。當(dāng)腦水腫伴有結(jié)核性腦膜炎時(shí)，激素治療也是有適應(yīng)證的，雖然對結(jié)核性胸膜炎和心包炎尚未顯示有益作用。在治療伴有艾迪生病的腎上腺功能不全時(shí)，生理劑量的鹽皮質(zhì)激素已足夠。有其他適應(yīng)證需用皮質(zhì)類固醇的活動(dòng)性結(jié)核患者，若正在接受有效的抗結(jié)核治療，則激素治療不會造成危險(xiǎn)。
