間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病
第一節(jié) 間質(zhì)性肺疾病
概述
間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一種主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或)細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，亦程彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD)。
ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個病種。盡管有各自的特點(diǎn)，但具有一些共同的臨床、呼吸病理生理學(xué)和胸部X線特征。表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能(DLco)降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進(jìn)展。逐漸喪失肺泡-毛細(xì)血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。
一、肺間質(zhì)的概念：指肺泡間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴管組織。正常的情況下主要包括細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)。
1．細(xì)胞成分 在肺間質(zhì)內(nèi)，約75％是細(xì)胞成分，其中約30％～40％是間葉細(xì)胞；其余是炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞。這些細(xì)胞成分，特別是單核-巨噬細(xì)胞，在致病因子的刺激下可以產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子，在ILD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。
2．細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 包括基質(zhì)及纖維成分。
二、發(fā)病機(jī)制 尚未完全闡明，但都有其共同的規(guī)律，即肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或末梢氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化的形成。
根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例不同，可將ILD的肺間質(zhì)和肺泡炎癥分為兩種類型：中性粒細(xì)胞型肺泡炎：中性粒細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞比例降低(但仍占多數(shù))。屬本型的有特發(fā)性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質(zhì)纖維化、石棉肺等;淋巴細(xì)胞型肺泡炎：淋巴細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞稍減少。屬本型的有肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎和鈹肺等。
炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞及其分泌的介質(zhì)和細(xì)胞因子，在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用�；罨闻菥奘杉�(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞趨化因子、多種蛋白酶、肺泡巨噬細(xì)胞源性生長因子、IL—1、IL—8及粘附因子等；活化T淋巴細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子、巨噬細(xì)胞移動抑制因子、IL—2；中性粒細(xì)胞分泌膠原酶、彈性蛋白酶和氧自由基；損傷的肺泡上皮細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF—β)和IL—8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復(fù)過程。
某些以炎癥改變?yōu)橹鞯腎LD，如果能夠在早期炎癥階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉(zhuǎn)；如果炎癥持續(xù)，將導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變。
三、分類 ILD按發(fā)病的緩急可分為急性、亞急性及慢性。按病因明確與否分為兩大類(如表2—10—1)。
四、診斷
1．病史 詳細(xì)的職業(yè)接觸史和用藥史、發(fā)病經(jīng)過、伴隨癥狀、既往病史和治療經(jīng)過等， 都可能是重要的診斷線索。
職業(yè)性的粉塵接觸可以在10～20年后才出現(xiàn)ILD的癥狀。
風(fēng)濕病可以先有肺部病變，隨后才出現(xiàn)關(guān)節(jié)或其他器官表現(xiàn)。
2．胸部影像學(xué)檢查
絕大多數(shù)ILD患者，X線胸片顯示雙肺彌漫性陰影；陰影的性質(zhì)可以是網(wǎng)格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀，亦可呈現(xiàn)多發(fā)片狀或大片狀等，可以混合存在。
多數(shù)ILD可以導(dǎo)致肺容積減少。后期可見區(qū)域性囊性病變(蜂窩肺)，常伴肺容積的進(jìn)一步減少。陰影性質(zhì)、分布規(guī)律和肺容積變化的特點(diǎn)，有助于基礎(chǔ)疾病的診斷和鑒別診斷。
近年來采用高分辨CT(HRCT，能更細(xì)致地顯示肺組織和間質(zhì)形態(tài)的結(jié)構(gòu)變化和大體分布特點(diǎn)，成為診斷ILD的重要手段之一。
3．肺功能
以限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少。
換氣功能往往在ILD的早期可顯示彌散功能(DLco)明顯下降，伴單位肺泡氣體彌散量（DLco／Va)下降。ILD的中晚期均可見低氧血癥，但氣道阻力改變不大，常因呼吸頻率加快及過度通氣而出現(xiàn)低碳酸血癥。
4．支氣管肺泡灌洗檢查 根據(jù)BALF中炎癥免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例，可將ILD分類為淋巴細(xì)胞增多型和中性粒細(xì)胞增多型。
5．肺活檢
經(jīng)皮穿刺肺活檢并發(fā)氣胸的可能性較高，較少在ILD中使用。
通過經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)創(chuàng)傷性小、費(fèi)用較低，目前在臨床上應(yīng)用較多，但由于取得的肺組織很小(直徑1～2mm)，有時(shí)難以確診。
外科肺活檢(SLB)可以取得較大的肺組織，有利于對特發(fā)性肺纖維化等進(jìn)行病理學(xué)診斷。
6．全身系統(tǒng)檢查 ILD可以是全身性疾病的肺部表現(xiàn)，對于這類患者的診斷，全身系
統(tǒng)檢查特別重要。例如，結(jié)締組織病的血清學(xué)異常和其他器官表現(xiàn)、Wegener肉芽腫的鼻腔和鼻竇表現(xiàn)等，都是重要的診斷依據(jù)。
特發(fā)性肺纖維化
一、概念與流行病學(xué)
特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)系指特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitial pneumonia，IIP)中病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎的一種類型。
是IIP中最常見的一種，占47％～71％。病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致肺功能損害和呼吸困難。此病的曾用名較多，包括Hamman—Rich綜合征、纖維化性肺泡炎、隱源性致纖維化肺泡炎、IIP等。
隨著臨床和病理研究的進(jìn)展，確立IPF作為一個獨(dú)立的疾病，其臨床演變規(guī)律、對治療的反應(yīng)和預(yù)后與其他類型的IIP有明顯區(qū)別。
IPF無準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。美國新墨西哥州報(bào)道的患病率為男性20．2／10萬人口，女性7．4 / 10萬人口。歐洲和日本報(bào)道的患病率為(3～8)／10萬人口。患病率隨著年齡增加而增加，男性多于女性。近年來臨床診斷的病例有增加的趨勢。
二、發(fā)病機(jī)制 IPF的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。
可能與接觸粉塵或金屬、自身免疫、慢性反復(fù)微量胃內(nèi)容物吸入、病毒感染和吸煙等因素有關(guān)。遺傳基因?qū)Πl(fā)病過程可能有一定的影響。
致病因素導(dǎo)致肺泡上皮損傷和上皮下基底膜破壞，啟動成纖維細(xì)胞的募集、分化和增生。致使膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過度生成。損傷的肺泡上皮和炎癥浸潤的白細(xì)胞通過自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF—α、TGF—β和IL—8等。這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)肺纖維化過程。肺泡內(nèi)氧化負(fù)荷過重，也有可能參與肺泡的損傷過程。這種慢性損傷和纖維增生修復(fù)過程，最終導(dǎo)致肺纖維化。
三、病理 IPF的病理改變與病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。
主要特點(diǎn)是病變在肺內(nèi)分布不均一，可以在同一低倍視野內(nèi)看到正常、間質(zhì)炎癥、纖維增生和蜂窩肺的變化，以下肺和胸膜下區(qū)域病變明顯。
肺泡壁增厚，伴有膠原沉積、細(xì)胞外基質(zhì)增加和灶性單核細(xì)胞浸潤。炎癥細(xì)胞不多，通常局限在膠原沉積區(qū)或蜂窩肺區(qū)。肺泡腔內(nèi)可見到少量的Ⅱ型肺泡細(xì)胞聚集�？梢钥吹椒涓C肺氣囊、纖維化和纖維增殖灶。繼發(fā)的改變有肺容積減小、牽拉性支氣管擴(kuò)張和肺動脈高壓等改變。
四、臨床表現(xiàn)
通常為隱襲性起病，主要的癥狀是干咳和勞力性氣促。隨著肺纖維化的發(fā)展，發(fā)作性干咳和氣促逐漸加重。進(jìn)展的速度有明顯的個體差異，經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活時(shí)間為2．8～3．6年。通常沒有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等。
體檢可發(fā)現(xiàn)呼吸淺快，超過80％的病例雙肺底聞及吸氣末期Velcro羅音，20％～50％有杵狀指(趾)。晚期出現(xiàn)發(fā)紺等呼吸衰竭和肺心病的表現(xiàn)。
五、輔助檢查 主要的輔助檢查是X線和肺功能。
胸片顯示雙肺彌漫的網(wǎng)格狀或網(wǎng)格小結(jié)節(jié)狀浸潤影，以雙下肺和外周(胸膜下)明顯。通常伴有肺容積減小。個別早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃樣變化。隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)直徑多在3～15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)。
HRCT有利于發(fā)現(xiàn)早期病變，如肺內(nèi)呈現(xiàn)不規(guī)則線條網(wǎng)格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現(xiàn)，小氣腔互相連接可形成胸膜下線等，是診斷IPF的重要手段之一。
肺功能表現(xiàn)為進(jìn)行性限制性通氣功能障礙和彌散量減少。
實(shí)驗(yàn)室檢查為非特異性變化，可以有血沉加快、血乳酸脫氫酶增高和丙種球蛋白增高；0％～26％的患者類風(fēng)濕因子和抗核抗體陽性。
六、診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷主要根據(jù)臨床特征、胸部X線表現(xiàn)、肺通氣及彌散功能、病理活檢，及排除其他已知原因?qū)е碌腎LD。根據(jù)是否有外科肺活檢的結(jié)果，有2種確診標(biāo)準(zhǔn)。
（一)確診標(biāo)準(zhǔn)一
1．外科肺活檢顯示組織學(xué)符合普通型間質(zhì)性肺炎的改變。
2．同時(shí)具備下列條件：
2.1 排除其他已知的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業(yè)環(huán)境性接觸和結(jié)締組織病等；
2.2 肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；
2.3 常規(guī)X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。
（二)確診標(biāo)準(zhǔn)二 無外科肺活檢時(shí)，需要符合下列所有4條主要指標(biāo)和3條以上的次要指標(biāo)。
1．主要指標(biāo)
1.1 除外已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和結(jié)締組織病等；
1.2 肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙正肺活量(VC)減少，而FEVl／FVC正�；蛟黾雍�(或)氣體交換障礙[靜態(tài)／運(yùn)動時(shí)P（A-α)-O2增加或DLco降低]
1.3 胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；
1.4 TBLB或BALF檢查不支持其他疾病的診斷。
2．次要診斷條件
2.1 年齡>50歲；
2.2 隱匿起病或無明確原因的進(jìn)行性呼吸困難；
2.3 病程≥3個月；
2.4 雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro羅音。
七、治療 目前的治療效果有限。
習(xí)慣上采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療，其使用劑量和療程視患者的具體病情而定。
目前推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，具體方法為：
1．糖皮質(zhì)激素 潑尼松或其他等效劑量的糖皮質(zhì)激素，每天0．5mg／kg(理想體重，以下同)，口服4周；然后每天0．25mg／kg，口服8周；繼之減量至每天0．125mg／kg或0．25mg／kg，隔天1次口服。
2．環(huán)磷酰胺 按每天2mg／kg給藥。開始劑量可為25～50mg／d口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。
3．硫唑嘌呤 按每天2～3mg／kg給藥。開始劑量為25～50mg／d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。
治療至少持續(xù)6個月。治療過程中需要監(jiān)測和預(yù)防藥物的不良反應(yīng)。
其他治療藥物包括N—乙酰半胱氨酸、γ-干擾素和吡非尼酮(pirfenidone，TNF—α抑制劑、秋水仙堿、青霉胺等。這些藥物的臨床療效尚有待進(jìn)一步論證。當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅速惡化，但不伴有嚴(yán)重的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進(jìn)行肺移植。
肺泡蛋白質(zhì)沉積癥
肺泡蛋白質(zhì)沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)，是指肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿不可溶性富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)的疾病。臨床上以隱襲性漸進(jìn)性氣促和雙肺彌漫性陰影為其特。屬于少見病，但近年來臨床診斷的病例數(shù)有所增加。好發(fā)于青中年，男性發(fā)病約2倍于女性。病因未明，可能與感染因素、肺表面活性物質(zhì)清除異常、肺泡巨噬細(xì)胞功能缺陷或吸人有害氣體或粉塵有關(guān)。
一、病理 肺大部分呈實(shí)變，胸膜下可見黃色或黃灰色結(jié)節(jié)，切面有黃色液體滲出。鏡檢示肺泡及細(xì)支氣管內(nèi)充填有富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)，嗜酸性、PAS染色陽性。肺泡隔及周圍結(jié)構(gòu)基本完好。電鏡下可見肺泡巨噬細(xì)胞大量增加，吞噬肺表面活性物質(zhì)，細(xì)胞腫脹，星空泡或泡沫外觀。
二、臨床表現(xiàn)
發(fā)病多隱襲，典型癥狀為活動后氣促，以后進(jìn)展至休息時(shí)亦感氣促，咳白色或黃色痰。全身癥狀不明顯，但可繼發(fā)肺感染而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。早期輕癥病例可無癥狀，僅X線有異常表現(xiàn)。
體征常不明顯，肺底偶聞及少量捻發(fā)音；重癥病例出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)有相應(yīng)的體征。
胸部X線表現(xiàn)為兩肺彌散性磨玻璃影，隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)斑片狀影和融合實(shí)變影，常有支氣管氣相。肺內(nèi)病灶分布不均勻，通常在肺門附近較明顯，肋膈角附近受累少見，肺容積減少不明顯。HRCT可以更清晰地判斷肺泡充填的影像學(xué)改變。
三、診斷 主要根據(jù)臨床、影像學(xué)和支氣管肺泡灌洗物特點(diǎn)(牛奶狀、放置后沉淀、脂蛋白等量高和PAS染色陽性)，或經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢病理診斷。
四、治療 目前沒有明確有效的藥物治療。
主要采用肺灌洗治療，首選在全麻下經(jīng)雙腔氣管導(dǎo)管實(shí)行一側(cè)肺通氣、另一側(cè)肺灌洗的方法。灌洗液用37℃生理鹽水，每次灌洗200～500ml，直至回收液體清亮。通常需要的灌洗總量為5 000～12 000ml。一側(cè)灌洗完后，根據(jù)患者的具體情況決定繼續(xù)做另一側(cè)肺灌洗或間隔幾天后再做對側(cè)灌洗。灌洗治療后，多數(shù)患者的呼吸困難和肺功能顯著改善或恢復(fù)正常，X線胸片可變清晰。緩解狀態(tài)多數(shù)可保持?jǐn)?shù)年以上。少數(shù)患者復(fù)發(fā)，可再做肺灌洗。
其他彌漫性間質(zhì)性肺疾病 ·
ILD的病因眾多，除特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以外，按病因分類，還包括結(jié)締組織病、藥物誘發(fā)、過敏性、遺傳性和放射性等疾病引起的ILD。
一、結(jié)締組織病所致肺間質(zhì)性疾病
如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Wegener壞死性肉芽腫等均可累及肺，產(chǎn)生肺間質(zhì)纖維化的病理、病理生理、影像學(xué)和臨床表現(xiàn)�？珊喜⒂�胸腔積液。早期患者可能沒有明顯的臨床癥狀。參閱第九篇有關(guān)章節(jié)。
二、藥物性肺纖維化
可引起彌漫性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化的藥物日益增多，包括胺碘酮及抗腫瘤藥物或細(xì)胞毒藥物(甲氨蝶呤、白消安、博來霉素等)、六烴季胺、麥角新堿、肼屈嗪、苯妥英鈉(大侖丁)、呋喃妥因等。用藥到發(fā)病間隔的時(shí)間不一，可為急性型或慢性型。除了博來霉素等致肺纖維化強(qiáng)的藥物以外，多數(shù)表現(xiàn)為慢性型。至今對發(fā)生肺纖維化的機(jī)制還不很清楚，如博來霉素通過氧自由基作用于肺，引起Ⅱ型上皮細(xì)胞增生及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞性肺泡炎。炎癥細(xì)胞可釋放TNF—α、血小板衍化生長因子等細(xì)胞因子，促使肺纖維化的形成�；颊呖沙霈F(xiàn)氣促，或X線胸片見肺間質(zhì)性改變。早期停服藥后大多可恢復(fù)，但發(fā)展到纖維化則吸收困難。糖皮質(zhì)激素治療可有一定效果。
三、組織細(xì)胞增多癥X：
本病是一組朗格漢斯細(xì)胞(Langhans’cell)(過去也稱單核-巨噬細(xì)胞)異常增生的罕見疾病。其中包括有三種類型：侵犯全身多個器官、急性起病者稱作Letter—Siwe病；侵犯全身多個器官、慢性起病者稱作Hand—Schuller—Christian�。痪窒抻诜蝿t稱作肺嗜酸細(xì)胞肉芽腫。前兩種好發(fā)于兒童，后者好發(fā)于20～40歲。組織學(xué)可表現(xiàn)為朗格漢斯細(xì)胞異常增生，和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤而形成的間質(zhì)性肉芽腫。臨床表現(xiàn)與受累的器官和浸潤的程度有關(guān)。約20％的患者無癥狀，僅在胸部X線體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。多數(shù)發(fā)病徐緩，最常見的癥狀為干咳、活動后呼吸困難及胸痛(因氣胸引起)。10％的患者合并尿崩癥，另20％的患者可并發(fā)單個或多發(fā)性長骨肉芽腫。周圍血象無嗜酸性粒細(xì)胞增多。有些患者可自行緩解。但常反復(fù)發(fā)病，最后形成肺纖維化、肺囊腫和反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性氣胸。胸部X線示彌散性微小、邊緣不清的斑點(diǎn)狀陰影，晚期因大量纖維化形成蜂窩肺和纖維囊性變。診斷主要依靠肺組織活檢。治療可采用糖皮質(zhì)激素或化療(長春新堿、甲氨蝶呤)，療效不一。對于孤立病灶亦可采用手術(shù)切除或放療。
四、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎
本病是一種肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的疾病，發(fā)病原因不明。病理改變是肺間質(zhì)、肺泡和細(xì)支氣管內(nèi)有成熟嗜酸性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞浸潤，伴有少量淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞�？尚纬伞笆人嵝阅撃[”。多核巨細(xì)胞內(nèi)可有尖棱結(jié)晶。本病多見于中青年女性，臨床表現(xiàn)為慢性病程，有發(fā)熱、咳嗽伴氣促，偶有少量咯血�？捎畜w重減輕、盜汗。周圍血嗜酸性粒細(xì)胞的比例多在20％～70％。胸部X線片顯示非段或葉性分布的片狀陰影，常為雙側(cè)外帶分布(“肺水腫反轉(zhuǎn)表現(xiàn))，陰影可有一定的游走性。診斷主要根據(jù)典型臨床表現(xiàn)、X線表現(xiàn)、血嗜酸性粒細(xì)胞增高和治療后的反應(yīng)等，但需與其他嗜酸性粒細(xì)胞增多伴肺部病變(如單純性肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥、哮喘型肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等)進(jìn)行鑒別。糖皮質(zhì)激素(潑尼松30～40mg／d)治療效果顯著，常可恢復(fù)正常，因停藥較易復(fù)發(fā)，故療程需在一年以上。
五、肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture綜合征)
本綜合征以肺彌散性出血、肺泡內(nèi)纖維素沉著和腎小球腎炎為特征。病因不明，多數(shù)人認(rèn)為本病與自身免疫有關(guān)。腎小球基底膜和肺泡毛細(xì)血管基底膜有交叉抗原性gydjdsj.org.cn。由于病毒感染、吸人化學(xué)物質(zhì)(烴或一氧化碳)等因素， 引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腎小球基底膜抗體和抗肺泡毛細(xì)血管基底膜抗體。通過自身免疫機(jī)制損傷腎小球和肺泡毛細(xì)血管基底膜，引發(fā)肺出血和腎炎。肺的病理改變主要是廣泛的新舊不一的肺泡內(nèi)出血，肺泡腔可見有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，局灶性肺泡纖維化。肺泡結(jié)構(gòu)保持完整。電鏡下見肺泡基底膜有改變，熒光染色有肺泡基肺部彌散性間質(zhì)纖維化，伴多發(fā)性小囊狀透明區(qū)的“蜂窩肺”改變。
本病的診斷主要依靠病史、癥狀及典型的X線胸部表現(xiàn)，血清特異抗體陽性。變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)對診斷有一定幫助，但要謹(jǐn)慎應(yīng)用。纖維支氣管鏡檢查有一定的診斷和鑒別診斷價(jià)值。治療方法是離開工作環(huán)境，脫離過敏原，同時(shí)可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松30～60mg／d，用藥1～2周)。急性發(fā)作病例療效好。對于慢性已形成纖維化的病例，糖皮質(zhì)激素療效較差。
第二節(jié) 結(jié) 節(jié) 病 ·
一、概述
結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種病因未明、多系統(tǒng)器官受累的肉芽腫性疾病。90%以上侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，其次侵犯皮膚與眼。部分病例呈自限性，大多預(yù)后良好。
二、流行病學(xué)
由于部分病例無癥狀和可以自然痊愈，所有沒有確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。美國估計(jì)的年發(fā)病率為(11～40)／10萬。發(fā)病率有明顯的地區(qū)和種族差異，寒冷地區(qū)多于熱帶地區(qū)，黑人多于白人，多見于中青年人。
三、病因和發(fā)病機(jī)制
病因尚不清楚。特殊病原體的感染(如病毒、支原體、真菌等)、自身免疫、吸入有機(jī)物或特殊金屬等，均可能是致病因素。也可能是在特殊基因類型的基礎(chǔ)上對致病因素的特殊反應(yīng)形式。
發(fā)病機(jī)制尚不明確。細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能紊亂可能參與了結(jié)節(jié)病的發(fā)病過程。炎癥反應(yīng)的始動、類上皮結(jié)節(jié)的形成和肺纖維化的過程，與多種炎癥細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的活化與釋放有關(guān)。致病因素可能首先激活肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞(AM)和T輔助細(xì)胞(CD4+)。被激活的AM釋放白細(xì)胞介素—l(IL—1)及TNF—a、IL—12等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，趨化和激活淋巴細(xì)胞，啟動一系列的細(xì)胞免疫和體液免疫異常。被激活的淋巴細(xì)胞可以釋放單核細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞抑制因子和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白，促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集。隨著病變的發(fā)展，肺泡炎的細(xì)胞成分不斷減少，而由巨噬細(xì)胞衍生的上皮樣細(xì)胞逐漸增多，在其合成和分泌的肉芽腫激發(fā)因子(granuloma—inciting factor)等的作用下，逐漸形成非干酪性結(jié)節(jié)病肉芽腫。后期，巨噬細(xì)胞釋放的纖維連接素(fibronectin，F(xiàn)n)能吸引大量的成纖維細(xì)胞(Fb)，并使其和細(xì)胞外基質(zhì)粘附，加上其所分泌的成纖維細(xì)胞生長因子({ibroblastsgrowthactor，F(xiàn)GF)，促使成纖維細(xì)胞數(shù)增加；與此同時(shí)，周圍的炎癥和免疫細(xì)胞進(jìn)一步減少以致消失，導(dǎo)致肺的廣泛纖維化。
總之，結(jié)節(jié)病是致病因素與機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能相互抗衡的結(jié)果。受個體差異(年齡、性別、種族等)、遺傳因素、激素、人類白細(xì)胞抗原(HLA)和機(jī)體免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的影響，并視其產(chǎn)生的促炎因子和拮抗因子之間的失衡狀態(tài)決定肉芽腫的發(fā)展和消退，從而表現(xiàn)出結(jié)節(jié)病的不同病理過程和自然緩解的趨勢。
四、病理
結(jié)節(jié)病的病理特點(diǎn)是非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫。肉芽腫的中央部分主要是多核巨噬細(xì)胞和類上皮樣細(xì)胞，后者可以融合成朗格漢斯巨細(xì)胞。周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，而無干酪樣病變(圖2—10—2)。在巨噬細(xì)胞的胞漿中可見有包涵體，如卵圓形的舒曼(Schaumann)小體、雙折光的結(jié)晶和星狀小體(asteroidbody)(圖2—10—3)。初期病變可見有較多的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，累及肺泡壁和間質(zhì)。隨著病情的進(jìn)展，炎癥細(xì)胞官的多少而不同。90％以上的病例累及肺和胸內(nèi)淋巴結(jié)。約50％的病例無癥狀，只是于胸部X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。早期結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是臨床癥狀較輕而胸部X線異常明顯，后期主要是肺纖維化導(dǎo)致的呼吸困難。早期常見的呼吸道癥狀和體征有咳嗽、無痰或少痰，偶有少量血絲痰；可有乏力、低熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等。病變廣泛時(shí)可出現(xiàn)胸悶、氣急，甚至發(fā)紺。肺部體征不明顯，部分患者有少量濕羅音或捻發(fā)音。如結(jié)節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應(yīng)的癥狀和體征。皮膚的常見表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑(多見于面頸部、肩部或四肢)、凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結(jié)膜炎等。也可以累及外周淋巴結(jié)、肝、脾、骨關(guān)節(jié)、肌肉、心臟、神經(jīng)中樞等，而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀體征。
五、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
1．血液檢查 無特異性變化。可有血沉增快、血清球蛋白部分增高(以IgG增高者多見)和C反應(yīng)蛋白增高等。在活動期可有淋巴細(xì)胞中度減少、血鈣增高、血清尿酸增加、血清堿性磷酸酶增高、血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(sACE)活性增加(正常值為17．6～34U／ml)、血清中白介素—2受體(IL—2R)和可溶性白介素—2受體(sIL—2R)增高，對診斷和判斷活動性有參考意義。
2．結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD) 約2／3的結(jié)節(jié)患者對5IU結(jié)核菌素的皮膚試驗(yàn)呈陰性或極弱反應(yīng)。
3．結(jié)節(jié)病抗原(Kveim)試驗(yàn) 以急性結(jié)節(jié)病患者的淋巴結(jié)或脾組織制成1:10生理鹽水混懸液體為抗原。取混懸液0．1～0．2ml作皮內(nèi)注射，10天后注射處出現(xiàn)紫紅色丘疹，4～6周后擴(kuò)散到3 ～ 8mm，病理切片見結(jié)節(jié)肉芽腫改變?yōu)殛栃苑磻?yīng)，陽性率為75％～85％左右。有2％～5％的假陽性反應(yīng)。因無標(biāo)準(zhǔn)抗原，故應(yīng)用受限制，近年逐漸被淘汰。
4．X線檢查 異常的胸部父線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要發(fā)現(xiàn)，約有90％以上的患者伴有胸片改變。肺門、氣管旁、縱隔淋巴結(jié)腫大和肺部浸潤影是主要的表現(xiàn)。典型的改變是雙側(cè)對稱性肺門淋巴結(jié)明顯腫大，呈土豆?fàn)�，邊界清晰，密度均勻。肺部病變多�?shù)為兩側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀、小結(jié)節(jié)狀或片狀陰影。后期可發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化或蜂窩肺。
近年來，CT(尤其是HRCT)已廣泛應(yīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷，能較準(zhǔn)確地估計(jì)結(jié)節(jié)病的類型、肺間質(zhì)病變的程度和淋巴結(jié)腫大情況。結(jié)節(jié)病的淋巴結(jié)腫大通常無融合和壞死，也不侵犯鄰近器官，有助于與淋巴瘤、淋巴結(jié)結(jié)核等疾病鑒別。
根據(jù)X線胸片對結(jié)節(jié)病分5期，以II期和Ⅱ期為常見。
0 期 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。
I期 兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常。
Ⅱ期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤影。
III期 僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結(jié)腫大。
Ⅳ期 肺纖維化、肺大泡和肺囊腫的改變。
以上分期是相對的，也不一定按照順序發(fā)生，Ⅲ期不一定從Ⅱ期發(fā)展而來。
5．活體組織檢查 是診斷結(jié)節(jié)病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結(jié)受累，則是首選的活檢部位。胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，可以選擇支氣管粘膜和經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢，即使在直視下或X線胸片沒有明確病變的部位取活檢，陽性率也可以達(dá)到70％～90％。摘取多處組織活檢，可提高診斷陽性率。
6．支氣管肺泡灌洗液檢查 結(jié)節(jié)病患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查，在肺泡炎階段淋巴細(xì)胞和多核白細(xì)胞升高，主要是T輔助細(xì)胞增多，CD4+、CD4+／CD8+比值明顯增高，對提示病變活動有一定的意義。
7．67鎵(67Ga)肺掃描檢查 肉芽腫活性巨噬細(xì)胞攝取67Ga明顯增加，肺內(nèi)結(jié)節(jié)病肉芽腫病變和肺門淋巴結(jié)可被67Ga所顯示，可協(xié)助診斷和判斷活動性，但特異性不高。
六、診斷
1. 結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)符合三個條件：
1.1 患者的臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病相符合；
1.2 病理活檢證實(shí)有非干酪樣壞死性類上皮結(jié)節(jié)；
1.3 除外其他原因引起的肉芽腫性病變。
建立診斷以后，還需要判斷累及器官的范圍、分期(如上述)和活動性�；顒有耘袛嗳狈�(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。起病急、臨床癥狀明顯、病情進(jìn)展較快、重要器官受累、血液生化指標(biāo)異常。ACE活性增高、高血鈣、高尿鈣癥、血清或BALF中sIL—2R升高、BALF中淋巴細(xì)胞>10％等)和67鎵(67Ga)肺掃描陽性，提示屬于活動期。
七、鑒別診斷 應(yīng)與下列疾病鑒別：
1．肺門淋巴結(jié)結(jié)核 患者較年輕，常有中毒性癥狀，結(jié)核菌素試驗(yàn)多為陽性，肺門淋巴結(jié)腫大一般為單側(cè)性，有時(shí)伴有鈣化�？梢姺尾吭l(fā)病灶。CT可見淋巴結(jié)中心區(qū)有壞死。醫(yī)學(xué)考研網(wǎng)
2．淋巴瘤 常見的全身癥狀有發(fā)熱、消瘦、貧血等，胸膜受累，出現(xiàn)胸腔積液，胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大多為單側(cè)或雙側(cè)不對稱腫大，淋巴結(jié)可呈現(xiàn)融合，常累及上縱隔、隆突下等處的縱隔淋巴結(jié)。腫瘤組織可侵犯鄰近器官，如出現(xiàn)上腔靜脈阻塞綜合征等。結(jié)合其他檢查及活組織檢查可作鑒別。
3．肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤 肺癌和肺外癌腫轉(zhuǎn)移至肺門淋巴結(jié)，皆有相應(yīng)的癥狀和體征。對可疑原發(fā)灶作進(jìn)一步的檢查可助鑒別。
4．其他肉芽腫病 如外源性過敏性肺泡炎、鈹肺、硅沉著病、感染性、化學(xué)性因素所致肉芽腫，應(yīng)與結(jié)節(jié)病相鑒別，結(jié)合臨床資料及有關(guān)檢查綜合分析判斷。
八、治療
因部分患者可自行緩解，對于胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，病情穩(wěn)定、無癥狀且肺功能正常的I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者無需立即治療，每3個月復(fù)查胸片和肺功能等，無進(jìn)展則不需治療。
隨診中出現(xiàn)惡化或癥狀明顯的胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病及胸外型結(jié)節(jié)病(如眼部結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)有結(jié)節(jié)病侵犯、皮膚、心肌受累等)患者，可用糖皮質(zhì)激素治療。
有累及重要器官者，常用潑尼松40～50mg／d，每4周將每天量減少10mg，減量至20mg／d后，緩慢減量。可以采用隔天一次頓服的方法。總療程一年以上。
沒有累及重要器官或單純的胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，起始劑量為潑尼松30～40mg／d，在2個月內(nèi)逐漸減量至20mg／d，隨后緩慢減量(如上述)。
長期服用糖皮質(zhì)激素者，應(yīng)嚴(yán)密觀察激素的不良反應(yīng)。其他免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物如甲氨蝶吟、硫唑嘌呤等，尚無成熟的治療經(jīng)驗(yàn)，僅用于糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳的病例。
凡能引起血鈣、尿鈣增高的藥物如維生素D，禁用于本病。
九、預(yù)后
與結(jié)節(jié)病的病情有關(guān)。急性起病者，經(jīng)治療或自行緩解，預(yù)后較好；而慢性進(jìn)行壁犯多個器官、引起功能損害、肺廣泛纖維化等則預(yù)后較差。死亡原因常為肺源性心臟病或心肌、腦受侵犯所致。有報(bào)道平均5年隨訪中34％的病例完全恢復(fù)，30％改善，20％不變，惡化和死亡各占8％。
思考題
1． 何謂間質(zhì)性肺疾病？
2． IPF的臨床表現(xiàn)有哪些？如何診斷？
3． 治療IPF的常用藥物有哪些？如何使用？
4． 何謂結(jié)節(jié)��？其診斷標(biāo)準(zhǔn)有哪些？
參考網(wǎng)址
1． http://www.renai。cn
