據(jù)認(rèn)為Ⅳ型反應(yīng)起重要作用的臨床疾病有接觸性皮炎，超敏反應(yīng)性肺炎，同種移植物排斥，細(xì)胞內(nèi)病原體所致肉芽腫病，某些類(lèi)型藥物過(guò)敏，甲狀腺炎以及狂犬病疫苗接種后發(fā)生的腦脊髓炎。上述后兩種狀況系在動(dòng)物模型上證實(shí)，在人類(lèi)疾病則是依據(jù)甲狀腺和腦的炎性滲出物中出現(xiàn)淋巴細(xì)胞得到證實(shí)的。
診斷
當(dāng)炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為血管周?chē)馨图?xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的組織學(xué)特征時(shí)，可懷疑為Ⅳ型反應(yīng)。遲發(fā)型超敏皮膚試驗(yàn)(參見(jiàn)第147節(jié)T細(xì)胞缺陷試驗(yàn)的討論)和斑貼試驗(yàn)是測(cè)試遲發(fā)型超敏反應(yīng)最穩(wěn)定可行的方法。
為防止接觸性皮炎加重，斑貼試驗(yàn)需在皮炎消退后進(jìn)行。將可疑變應(yīng)原(適當(dāng)濃度)涂敷于皮膚上，其上覆蓋一不吸收的粘性斑片，留置48小時(shí)。若較早出現(xiàn)燒灼感和癢感，則將斑片揭去。陽(yáng)性反應(yīng)為出現(xiàn)紅斑和一定程度的硬結(jié)，偶有水泡形成。由于有時(shí)直至揭去斑片后才出現(xiàn)反應(yīng)，故局部需在72小時(shí)和96小時(shí)再觀察。
藥物超敏反應(yīng)
藥物疹將于第118節(jié)討論。這里討論經(jīng)口和非經(jīng)口給藥后發(fā)生的其他超敏反應(yīng)。接觸性皮炎，即于局部用藥后產(chǎn)生的細(xì)胞(遲發(fā)型，Ⅳ型)超敏反應(yīng)將于第111節(jié)討論；與免疫機(jī)制無(wú)關(guān)的藥物反應(yīng)則將于第302節(jié)討論。對(duì)供血成分的變應(yīng)性反應(yīng)見(jiàn)第129節(jié)變應(yīng)性反應(yīng)。
在將某一個(gè)反應(yīng)歸因于一種藥物之前，需知安慰劑也能引起不良反應(yīng)，甚至有客觀體征，如皮疹。然而，真正的藥物反應(yīng)卻構(gòu)成為一個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。因此要探討那些最可能的不良反應(yīng)可參考有關(guān)特殊藥物的文獻(xiàn)。
在過(guò)量用藥的場(chǎng)合，毒性效應(yīng)的產(chǎn)生與體內(nèi)藥物總量直接相關(guān)，只要?jiǎng)┝繅虼�，任何病人均可出現(xiàn)反應(yīng)。用藥劑量和頻度的錯(cuò)誤可致絕對(duì)過(guò)量。相對(duì)過(guò)量則可見(jiàn)于因肝腎疾病不能正常代謝和排泄藥物的病人。
在藥物不能耐受時(shí)，初次用藥即可產(chǎn)生不良反應(yīng)。反應(yīng)可以是一般劑量較大時(shí)會(huì)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)或可以是普通的輕度副作用(如抗組胺的鎮(zhèn)靜作用)的加重；也可以是獨(dú)特的反應(yīng)即初次用藥所發(fā)生的副反應(yīng)是藥理上未估計(jì)到的。經(jīng)鑒定由遺傳決定的酶缺陷有關(guān)的藥物反應(yīng)其數(shù)量正日漸增加(例如，G6PD酶缺陷的病人在用某些藥物治療時(shí)可發(fā)生溶血性貧血；琥珀膽堿性呼吸停止；異煙肼性周?chē)窠?jīng)�。簠⒁�(jiàn)第302節(jié)藥物副反應(yīng))。
多數(shù)毒性反應(yīng)和特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)與變態(tài)反應(yīng)明顯不同，因而不會(huì)發(fā)生混淆。但也有個(gè)別例外，由具有直接釋放組胺作用的藥物(如放射造影劑，阿片制劑，戊烷脒，多粘菌素B)引起的毒性和特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)，可表現(xiàn)為蕁麻疹甚至過(guò)敏樣反應(yīng)。溶血性貧血可以是變應(yīng)性的(如青霉素所致)或由于G6PD酶缺乏。藥物熱可以是變應(yīng)性，毒性(如苯丙胺，反苯環(huán)內(nèi)胺所致者)或藥理性的(如還原尿睪酮所致)。
藥物變應(yīng)性反應(yīng)的特征 一種IgE介導(dǎo)的反應(yīng)僅出現(xiàn)于病人一次或多次接觸藥物(不一定是為治療)后，在并無(wú)其他情況下發(fā)生的。一旦發(fā)生了超敏反應(yīng)，則以遠(yuǎn)低于治療量，通常也低于可致特應(yīng)體質(zhì)反應(yīng)的劑量，即可引起反應(yīng)。所表現(xiàn)的癥狀和體征就是其臨床特點(diǎn)。在治療過(guò)程中出現(xiàn)皮疹(尤其是蕁麻疹)，血清病樣綜合征，意外發(fā)熱，過(guò)敏反應(yīng)以及嗜酸粒細(xì)胞增多的肺浸潤(rùn)，幾乎總是超敏性所致；有些貧血，血小板減少或粒性白細(xì)胞缺乏的病例可能也是如此。較少見(jiàn)的是在反復(fù)接觸藥物(磺胺，碘化物，青霉素)后發(fā)生脈管炎；有報(bào)道因接觸甲氧苯青霉素而發(fā)生間質(zhì)性腎炎，接觸氟烷發(fā)生肝損害的情況，與特異性超敏反應(yīng)的發(fā)生甚相吻合。
最嚴(yán)重的藥物超敏反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)。然而最常見(jiàn)的藥物反應(yīng)是移動(dòng)性皮疹，同樣其病因也不清楚。發(fā)熱和蕁麻疹反應(yīng)也是藥物超敏反應(yīng)較常見(jiàn)的后果，當(dāng)應(yīng)用動(dòng)物血清時(shí)，血清病是其并發(fā)癥，但今天動(dòng)物血清已很少應(yīng)用。發(fā)病機(jī)制未知的嚴(yán)重血清病樣綜合征可以無(wú)高濃度的循環(huán)IgG抗體，但通常與IgE抗體有關(guān)，特別見(jiàn)于青霉素治療時(shí)。
藥物超敏反應(yīng)的機(jī)制
蛋白質(zhì)和大分子量的多肽類(lèi)藥物可直接通過(guò)免疫機(jī)制刺激特異性抗體生成。分子量3500左右的胰高血糖素可能是具有潛在抗原性的最小分子。多數(shù)藥物分子的分子量均很小，因而單獨(dú)不能起抗原的作用。然而，藥物作為半抗原可共價(jià)結(jié)合于蛋白質(zhì)，所形成的偶合物就能刺激生成對(duì)該藥物特異的抗體。藥物或其代謝物的一種必須能與蛋白質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)。但常見(jiàn)的血清蛋白與許多藥物發(fā)生的結(jié)合脆弱得多且抗原性不夠強(qiáng)。
迄今只有對(duì)芐青霉素的特異性免疫反應(yīng)得到了確定。該藥并不能與組織或血清蛋白質(zhì)牢固地結(jié)合形成抗原性復(fù)合物，但其主要降解產(chǎn)物芐青霉烯酸能與組織蛋白質(zhì)結(jié)合形成芐青霉素噻唑(BPO)，此即青霉素的主要抗原決定簇。還有幾種次要抗原決定簇形成，其量相對(duì)較小，形成機(jī)制不明。超敏反應(yīng)(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)常參與BPO決定簇的反應(yīng)。針對(duì)BPO決定簇的IgE抗體在給予青霉素后引起蕁麻疹，而針對(duì)次要決定簇的IgE抗體在一些病人引起過(guò)敏反應(yīng)和蕁麻疹。此外，已證實(shí)IgG抗體是針對(duì)主要決定簇而非對(duì)次要決定簇的。IgG對(duì)BPO似乎起"封閉抗體"的作用，能減輕或防止對(duì)BPO發(fā)生反應(yīng)；至于缺乏針對(duì)次要決定簇的IgG封閉抗體似可解釋次要決定簇具有引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的能力。
所有的半合成青霉素(如羥氨芐青霉素，羧芐青霉素，羧噻吩青霉素)均與青霉素有交叉反應(yīng)，因而青霉素過(guò)敏的病人經(jīng)常對(duì)半合成青霉素也有反應(yīng)。對(duì)頭孢菌素也有交叉反應(yīng)，但程度較輕。若病人有對(duì)青霉素嚴(yán)重反應(yīng)(如過(guò)敏反應(yīng))病史，則開(kāi)始用頭孢菌素治療時(shí)必須極其小心。
血液方面的抗體介導(dǎo)(細(xì)胞毒型Ⅱ型)藥物反應(yīng)可通過(guò)以下三種機(jī)制之一而發(fā)生：在青霉素引發(fā)的貧血，抗體與牢固地結(jié)合于紅細(xì)胞膜上的半抗原起反應(yīng)，使紅細(xì)胞凝集和破壞增加。在波芬及奎尼丁引發(fā)的血小板減少癥(參見(jiàn)第133節(jié)血小板減少癥)，藥物與其特異抗體形成可溶性復(fù)合物，與近旁的血小板(所謂"無(wú)辜的旁立者"靶細(xì)胞)起反應(yīng)并激活補(bǔ)體，補(bǔ)體單獨(dú)留在血小板膜上而引致細(xì)胞溶解。在其他溶血性貧血，藥物(如甲基多巴)使紅細(xì)胞表面發(fā)生化學(xué)變化，從而暴露出一種抗原，該抗原引致自身抗體生成并與之發(fā)生反應(yīng)。通常此抗體為Rh特異性。
診斷
毒性-特應(yīng)體質(zhì)性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)其表現(xiàn)形式或出現(xiàn)時(shí)間相當(dāng)特殊，故通常易于查出肇事藥物。血清病型的反應(yīng)常由青霉素所致，偶可由磺胺類(lèi)，肼苯噠嗪，磺酰脲或噻嗪類(lèi)引起。光敏感性為氯丙嗪，肥皂內(nèi)的某些防腐劑，磺胺類(lèi)，補(bǔ)骨脂內(nèi)酯，脫甲氯四環(huán)素和灰黃霉素所特有。除非絕對(duì)必要，所有藥物均需停用。如懷疑藥物性發(fā)熱時(shí)，應(yīng)停用那些最可能的藥物(如別嘌呤醇，青霉素，異煙肼，磺胺類(lèi)，巴比妥類(lèi)，奎尼丁)。停藥后48小時(shí)內(nèi)退熱說(shuō)明為該藥所致。若發(fā)熱伴有粒性白細(xì)胞減少，則更像是藥物毒性而非藥物變應(yīng)性，問(wèn)題也更嚴(yán)重(參見(jiàn)第135節(jié))。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
藥物的變應(yīng)性肺反應(yīng)通常為滲出性反應(yīng)，伴有嗜酸粒細(xì)胞增多，可由金鹽，青霉素，磺胺類(lèi)等引起。呋喃妥因是急性肺滲出性反應(yīng)最常見(jiàn)的一個(gè)原因。此反應(yīng)可能為變應(yīng)性，但通常無(wú)嗜酸粒細(xì)胞增多。
藥物性肝反應(yīng)可主要為瘀膽性(最常為吩噻嗪和無(wú)味紅霉素所致)或肝細(xì)胞性(別嘌呤醇，妥因類(lèi)，金鹽，異煙肼，磺胺類(lèi)，丙戊酸等所致)。變應(yīng)性腎反應(yīng)通常為間質(zhì)性腎炎，常由甲氧苯青霉素所致；其他抗菌藥和甲腈咪胺也有可能。
有幾種藥物，通常是肼苯噠嗪和普魯卡因酰胺，可引起類(lèi)似系統(tǒng)性紅斑狼瘡的綜合征。綜合征伴有抗核抗體試驗(yàn)陽(yáng)性，相對(duì)良性，不侵犯腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。青霉胺能引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫反應(yīng)，最值得注意的是重癥肌無(wú)力。
任何藥物超敏反應(yīng)均可用激發(fā)試驗(yàn)即再次給予該藥物予以確診。但此法有危險(xiǎn)性，因而少用。
診斷特異性藥物超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(如放射性變應(yīng)原吸附試驗(yàn)，組胺釋放試驗(yàn)，嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn))，或是不可靠，或是尚處于實(shí)驗(yàn)階段。而用于診斷血液方面的藥物反應(yīng)的試驗(yàn)卻是例外(見(jiàn)上文Ⅱ型超敏反應(yīng)中的診斷性試驗(yàn))。脫敏治療見(jiàn)下文。
測(cè)試速發(fā)型(IgE介導(dǎo))超敏反應(yīng)的皮膚試驗(yàn)對(duì)診斷青霉素，酶類(lèi)，異種血清，某種疫苗和多肽激素類(lèi)的反應(yīng)十分有用，但對(duì)多數(shù)藥物可靠性不高。BPO-多聚賴氨酸是一種有用的皮試試劑。次要決定簇還未被FDA同意作為青霉素過(guò)敏的皮試試劑。很幸運(yùn)，幾乎所有的對(duì)次要決定簇過(guò)敏的病人均可與這些試劑起反應(yīng)，1000u/ml的青霉素G可用于作皮試。先用挑刺法作皮膚試驗(yàn)。若病人有嚴(yán)重暴發(fā)性反應(yīng)史，初次皮試的試劑量需稀釋100倍。挑刺試劑陰性者可繼續(xù)作皮內(nèi)試驗(yàn)。若皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性，表示若用青霉素治療有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)。但皮膚試驗(yàn)陰性并不排除發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的可能，只是表示危險(xiǎn)很小而已。雖然尚未有青霉素皮膚試驗(yàn)?zāi)苁谷酥匦掳l(fā)生敏感性的證據(jù)。在大多數(shù)情況下，在青霉素治療臨開(kāi)始前需謹(jǐn)慎地給病人作試驗(yàn)以排除青霉素變應(yīng)性。皮膚試驗(yàn)只是檢測(cè)IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，不能預(yù)測(cè)是否出現(xiàn)麻疹樣皮疹或溶血性貧血。對(duì)無(wú)特應(yīng)性且先前未注射過(guò)馬血清的病人用異種血清治療前需首先用1:10稀釋液作挑刺試驗(yàn)，若結(jié)果陰性，再用1:1000稀釋液0。02ml作皮內(nèi)試驗(yàn)。若病人敏感，15分鐘內(nèi)將出現(xiàn)直徑＞0.5cm的風(fēng)團(tuán)。所有以前可能注射過(guò)血清(不論是否發(fā)生反應(yīng))以及有可疑變應(yīng)性病史的人必須首先用1:1000稀釋液作試驗(yàn)。皮膚試驗(yàn)陰性表示不大可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)反應(yīng))，但不能預(yù)測(cè)隨后血清病的發(fā)生率。
治療
如果反應(yīng)像是變應(yīng)性，通常需停止肇事藥物，毒性反應(yīng)則不同，通常減少劑量后可保持藥效而不引起藥物反應(yīng)。停藥后幾天內(nèi)多數(shù)變應(yīng)性反應(yīng)會(huì)消失。治療通常僅限于鎮(zhèn)痛和止癢。血清病時(shí)的關(guān)節(jié)痛�？捎�阿司匹林或其他非類(lèi)固醇抗炎藥控制。藥物性發(fā)熱，不癢的皮疹或器官系統(tǒng)輕度反應(yīng)等情況不需治療。然而，如果病人為急性發(fā)熱，有多系統(tǒng)受累的體征，或伴有表皮剝脫性皮炎，則需采用強(qiáng)化糖皮質(zhì)激素治療(如每日口服40～80mg強(qiáng)的松)。關(guān)于治療特異性臨床反應(yīng)的更多情況可參考本書(shū)中有關(guān)章節(jié)。
有時(shí)為了拯救生命，需持續(xù)使用一種藥物而無(wú)視變應(yīng)性的出現(xiàn)，例如用青霉素治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，即使出現(xiàn)麻疹樣皮疹，蕁麻疹或藥物性發(fā)熱仍可持續(xù)使用。蕁麻疹按以上介紹的方法治療，包括必要時(shí)用糖皮質(zhì)激素。
快速藥物脫敏采用于有過(guò)敏史，激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或皮膚試驗(yàn)(對(duì)青霉素，胰島素，抗血清)陽(yáng)性，但又必須治療而無(wú)變通方法時(shí)。作為實(shí)例，此處將介紹青霉素脫敏，異種血清的脫敏將在以下介紹。
青霉素脫敏 該脫敏最常用于治療患細(xì)菌性心內(nèi)膜炎而有變應(yīng)性的病人。作青霉素脫敏需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的協(xié)助。如果只有皮內(nèi)皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性，首次劑量應(yīng)是濃度為100u(或μg)/ml的青霉素50ml一袋，靜脈輸入。開(kāi)始時(shí)需十分緩慢地輸入。若無(wú)癥狀出現(xiàn)，輸入速度可逐漸加快，在20～30分鐘內(nèi)輸完。然后反復(fù)以1000和10000u/ml的濃度輸入，直至輸完全部治療量。如有任何變應(yīng)性癥狀出現(xiàn)，應(yīng)減慢流速，并給病人適宜的藥物治療(見(jiàn)上文過(guò)敏反應(yīng))。靜脈脫敏較皮下或肌內(nèi)注射脫敏安全，因靜脈脫敏能控制所用藥物的劑量和速度�？诜撁粢渤Ｓ行�，首次劑量為100u(或μg)；以后每15分鐘將劑量加倍，如出現(xiàn)癥狀，經(jīng)用適宜的抗過(guò)敏藥可緩解。無(wú)論采用何種脫敏途徑，如青霉素挑刺試驗(yàn)呈陽(yáng)性，首次量需降低1000倍，但實(shí)際從未發(fā)生過(guò)此種情況。
異種血清的脫敏 如對(duì)異種血清的皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性很高。若必須用血清治療，需首先脫敏。采用一系列稀釋后的低濃度試液作皮膚試驗(yàn)，選擇引起弱或陰性反應(yīng)的濃度作為脫敏的初次劑量。取0。1ml該試液注射于皮下或緩慢靜注。雖然這不是標(biāo)準(zhǔn)的方法，靜脈途徑與用于青霉素脫敏一樣，使臨床醫(yī)生能控制給藥的濃度和途徑。若在15分鐘內(nèi)無(wú)反應(yīng)，以后每15分鐘加倍劑量，直至注射1ml不稀釋的血清。再次將此劑量肌注，若15分鐘無(wú)反應(yīng)，則可注射全量。如果病人有反應(yīng)，脫敏仍可謹(jǐn)慎地繼續(xù)進(jìn)行，方法是減少劑量，同時(shí)給予抗組胺藥治療急性蕁麻疹，然后以較小的幅度逐漸增量。
進(jìn)行脫敏治療時(shí)，必須準(zhǔn)備好氧氣，腎上腺素和復(fù)蘇器械，以便及時(shí)治療過(guò)敏反應(yīng)。
