腎上腺性征異常癥

【概述】　返回

　　腎上腺性征異常癥是由于過多的腎上腺雄性激素所致之性征異常，致女性男化（Virilism)男性早熟（Pseudopuberty)。而在成年男性難以確定其臨床情況。這一癥征，在女性的表現(xiàn)是假兩性畸形（Pseudohermaphroditism)，其腎上腺皮層增厚。在1866年Creechio已有記載，但詳細(xì)的描述本病是在1905年Seueira及1912年Gallais第一次應(yīng)用腎上腺性征異常癥征（Adrenogenital Syndrome)之名�，F(xiàn)在所謂本病，系包括男性兩性的男化問題。

【診斷】　返回

　　診斷本病并非容易。有時經(jīng)過充分地、精心地、費(fèi)時地檢查，仍不能結(jié)論。但無正確的診斷，合理的處理也是不可能的。首先決定何類病人需要徹底檢查。一般的說是臨床表現(xiàn)明顯需要治療者，需要充分檢查。當(dāng)然，可能為腫瘤時需要檢查；另一方面在童年出現(xiàn)癥狀或成年發(fā)病驟猛，就應(yīng)疑為腫瘤。以下問題，須要回答：①有腎上腺功能障礙么？②如其有，是增生？或為腫瘤？③如為腫瘤，是良性？惡性？在何側(cè)？

　　1.在女性：為女性假兩性畸形，可根據(jù)以下檢查明確診斷：

　�。�1)顯微鏡檢查細(xì)胞核，表現(xiàn)為染色質(zhì)陽性。染色體計數(shù)，性染色體核型為XX型。

　�。�2)檢查尿生殖竇，可見有陰道，如用尿道鏡檢查陰道，可見有宮頸，經(jīng)宮頸放入導(dǎo)尿管可作子宮及輸卵管造影。

　�。�3)生化試驗，尿中有過多的固醇排出。

　　女性假兩性畸形，亦可見母于親在妊娠期經(jīng)胎盤而來的雄激素所致之結(jié)果。這種雄激素，可來自男性化作用之卵巢腫瘤，或來自妊娠期母體接受皮質(zhì)激素或合成的孕酮類的藥物治療。

　　2.在男性：細(xì)胞核染色質(zhì)陰性，其遺傳型是XY，尿中排出的固醇物質(zhì)增多，如女性。

　　3.增生與腫瘤之鑒別診斷：常不容易。一個大的腫瘤可以捫及，兩側(cè)增生腎上腺在剛出生時亦可捫到。地塞米松對下視丘的抑制試驗可能有幫助。尿內(nèi)固醇的測定有助于癌、增生、或瘤之診斷。最大的困難是在腫瘤時尿內(nèi)11-OXOS排出可以正常。好在總有固醇之一，其值升高。X線檢查有時有幫助。如經(jīng)多種檢查，腫瘤不能排除時，手術(shù)探查勢屬必要。

【治療措施】　返回

　　1.增生性的男化或男化性的增生（Virilizing Hyperplasia)的治療：先天性或獲得性的男性化的增生病，可用氫考治療，氫考抑制ACTH的產(chǎn)生，從而也減少了雄性激素的分泌，同時也補(bǔ)充了皮質(zhì)激素，而這正是所不足的。固醇治療不可輕率的用于輕微的多毛癥征，及輕微的固醇代謝異常，因可引起其它危險，且對毛發(fā)生影響不大。但是對兒童先天性的增生，及成年性征紊亂，確有很大的價值。相對的大劑量開始，以企對腎上腺產(chǎn)生足夠的抑制，以后逐漸用小劑量維持。在生長期的兒童，調(diào)節(jié)治療與骨骼發(fā)育的關(guān)系甚為重要。如其抑制不足，則生長快速，而最后亦長不高大；如其過量，則不必要的影響生長。建立一生長卡片，定期拍片檢查骨骼，以保證正常發(fā)育之進(jìn)行。

　　氫考可以口服，亦可注射。最好口肥，注射在兒童造成痛苦，在成人則帶來不方便。口服氫考一日3～4次，以其速效�？诜�量為肌注量2～3倍。抑制治療成人100毫克/每日。兩歲以下幼兒每日20～30毫克，數(shù)天之內(nèi)，即可達(dá)到抑制的目的，此可用檢尿內(nèi)17-OXOS以確定之，可參考下表：

表二　24小時尿內(nèi)17-OXOS之正常值

　　維持量隨病人而有所不同。成年人一般30～40毫克/日，兒童10～20毫克/日。如為合成固醇類藥物，則需要量更小，但以氫考或氫考并用其它合成藥為優(yōu)。為保證在夜晚對ACTH都有理想的抑制，常常并用藥為強(qiáng)地松龍（Prednisolone)5或7.5毫克或11時服，次晨7時服及下午三時各服2.5毫克，隨時調(diào)節(jié)用量，在生長期的兒童尤為重要。定期復(fù)查24小時內(nèi)17-OXOS。此種治療對生命是必要的。

　　幼兒并有輕度失鈉型：（Sodium Lossing Form)先天腎上腺增生，可單用氫考以維持電解質(zhì)之平衡，但常常每月需給鹽2～5克。嚴(yán)重的的病例，需要另外氟氫可地松（Fludrocortisons)0.05～0.1毫克。其他保鹽激素亦可用，如每9～12個月肌肉內(nèi)植醋酸去氧皮質(zhì)酮（DOCA)125毫克之藥丸，或每3～4周肌肉內(nèi)注去氧皮酮Pivalate（為人工合成的鹽皮酮)2毫克。保鹽激素聯(lián)續(xù)應(yīng)用至3～4歲，其后可逐漸減少，迄于停止。

　　青春期后成年人，輕型增生并有性功紊亂，可用合成激素治療，每晚11時用強(qiáng)地松龍5或7.5毫克即可。

　　病人長期接受固醇抑制治療，應(yīng)急能力很差，可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能急性不足狀態(tài)。故當(dāng)其生病或接受手術(shù)時，需額外地補(bǔ)氫考。即在未經(jīng)治療之病例，到達(dá)成年尚不知其有腎上腺功能不足情況，可在一次小手術(shù)中，出現(xiàn)嚴(yán)重的危象。

　　治療結(jié)果

　　兩歲以前即行激素治療者，效果甚滿意。如適當(dāng)?shù)囊种浦委�，維持下去，生長及發(fā)育是正常的。兩歲以后的治療，經(jīng)定期檢查，骨骼的發(fā)育，最后能達(dá)到的體高，基于治療開始時間。治療亦可消除其男性化的問題。

　　治療后女性之女性發(fā)育很快出現(xiàn)，乳房增大，月經(jīng)正常。如治療開始于青春期之后，再長高則困難。多毛可能漸行消退，但如治療前多毛十分明顯者，則難全消，在此情況，可用整形（容)治療，成人之正常性功能及生育均可確定，乳腺增大，但聲音低調(diào)，毛須仍多�？捎姓�常妊娠，除在分娩時，不再用氫考。

　　在男孩治療，阻止了生殖器的發(fā)育，改善其生長，睪丸則在青春期后發(fā)育成熟。氫考治療可延續(xù)至其能生育，并注意腎上腺功能不足。

　　外科整形治療：糾正女性外陰的假兩性畸形越早越好。問題可能發(fā)生在按男孩長大者，常不能及時得到應(yīng)有的治療。

　　2.腎上腺腫瘤的治療

　　腫瘤盡可能以手術(shù)切除。切除了腺瘤，常可使健康完全恢復(fù)，雖然多毛可持續(xù)一段時間。癌腫可能難以手術(shù)切除或切除后很快復(fù)發(fā)�？捎肙，P′DDD化療，可得暫時好轉(zhuǎn)，預(yù)后不佳。

　　女性化之腫瘤是一極為罕見的情況，由于腎上腺或異位腎上腺組織分泌女性激素的腫瘤所致。腫瘤常為惡性、常很大、常可觸及。常發(fā)生于成年人，且常為男性。組織學(xué)檢查這種腫瘤與其它分泌激素的腎上腺瘤常無區(qū)別。

　　由于過多雌性激素或促性腺激素的分泌所造成的臨床表現(xiàn)。抑制了垂體促性腺激素的產(chǎn)生，致睪丸萎縮，性欲消失，陽萎，乳房增大，并有壓疼。但乳腺有分泌物者少。顏面皮膚細(xì)膩，須毛減少。可能發(fā)胖，肌肉發(fā)育不顯。

　　盡可能以手術(shù)切除，如不能切除或切除復(fù)發(fā)，則用化療O，P′DDD。氫考激素治療不需要。預(yù)后不佳。

　　如切除之腫瘤為良性腫瘤，則得治愈。但乳腺不能完全變小，可整形治療。

【病理改變】　返回

　　兩側(cè)腎上腺增生為最多見，系先天性。極少情況是由于一側(cè)腫瘤引起（惡性或良性)。異位腫瘤（如精索腫瘤)成為本病病原者，更為罕見。

　　1.增生：腺體大小差異很大，一般均甚大。每個腺體可達(dá)30克，在小兒可比腎臟還大。皮質(zhì)呈分葉狀，切面呈棕色且有小結(jié)。細(xì)胞為皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞，但排列緊密。有時球狀帶亦增生，可能是由于血管緊張素（Angiotensin)刺激之影響。

　　2.腫瘤：瘤細(xì)胞排列緊密，含脂質(zhì)小，如正常之網(wǎng)狀帶。在組織學(xué)方面鑒別是瘤或癌，有地是困難的。

表一

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　網(wǎng)狀帶分泌雄性激素，與年齡及性別有關(guān)�？呻S性別及年齡而不類型：

　　1.先天腎上腺增生并有男化征：這種情況為家族性，有遺傳關(guān)系，占新生兒中1：5000。在同一家族中可影響男女兩性。其父母在ACTH的刺激下分泌過多的孕三醇（Pregnanetriol)，影響其子女（圖1)。

圖1　在男性化中垂體腎上腺關(guān)系

　�。�1)在女性：男性化的早期征象，可在出生后就有。如陰蒂肥大，尿生殖皺壁融合不全。此種女孩，即為女性假兩性畸形，可能被誤認(rèn)為男孩具有尿道下裂及睪丸下降不全。內(nèi)生殖器官是正常的，但保持其嬰兒型。在嬰兒發(fā)育過程中，出現(xiàn)男化之其他征象，如乳腺不發(fā)育、無月經(jīng)、卵巢囊性變，如Stein-Leventhal Syndrome（雙側(cè)卵巢囊性變)。

　�。�2)在男孩：出生時無異常情況，但數(shù)周或數(shù)月之后，陰莖開始長大，出現(xiàn)同性早熟征，但陰囊及睪丸不大。因腎上腺之雄性素抑制垂體促性腺激素作用，這種情況名巨生殖器醫(yī)人（Macrogenitosomia Pracecox)。這種孩子被描寫為嬰兒大力神（Infant Hercules)。

　�。�3)在兩性中，同有的改變：不論男孩和女孩，骨骼發(fā)育初不正常。男孩最初生長快，骨化中心出現(xiàn)早，骨骺融合比正常早，故最后其體高很少超過150厘米者。男化表現(xiàn)有多毛癥（Hirsutism)，肌肉發(fā)育良好，喉頭突出，聲音粗獷，皮膚油膩痤瘡，陰莖或陰蒂勃起早，性定向與其真正之性別一致。

　　2.腎上腺增生并有腎上腺功能障礙；可能有嚴(yán)重的代謝障礙，這與腎上腺生化缺隱有關(guān)，關(guān)或掩蓋了這種男化的傾向，臨床可有三種情況：

　�。�1)僅有男化，這是最多見的類型。

　�。�2)男化并有腎上腺皮質(zhì)功能不足，所謂失鹽型，由于3β-羥基固醇去氫酶不足（3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase)，或11-羥化酶缺如。

　�。�3)男性化并有高血壓：為一種最少見的類型，乃由于11-羥化酶缺如。

　　腎上腺皮質(zhì)功能不足：近1/3的病人，有腎上腺功能不足。尿中失Na+失C1-，同時有男性化的表現(xiàn)。這種情況可見于初生一周之內(nèi)，充其量可維持?jǐn)?shù)周。這種孩子軟弱無表情，喂養(yǎng)困難，嘔吐、腹瀉、失水、死亡于循環(huán)衰竭�？捎捎诩毙愿腥景橹�以腎上腺危象。由高血K+引發(fā)突然死亡于心臟停跳者所報告。這種情況，多見于女嬰。這是由于伴隨有外陰改變明顯的關(guān)系。而在男嬰陰莖尚不及增大已死亡，并把死亡原因歸之于其它。對此情況，診斷甚為重要。因為沒有正確的診斷治療，患孩常在一年內(nèi)死亡。

　　高血壓：少數(shù)病人有高血壓，可導(dǎo)致心臟擴(kuò)大及心衰，即在幼童亦然。

　　3.兒童腎上腺性征異常：如男化征象出現(xiàn)在男童，其原因幾乎毫不例外的都是腫瘤。其臨床表現(xiàn)發(fā)展快，除非產(chǎn)前發(fā)育正常，則全如先天型類。青春期前男化在男性極為少見。睪丸增大者也有報告，但原因不明。極少見的情況是由腎上腺皮質(zhì)增生。生化檢查所見同于先天類型。病變可能全如先天性。

　　成年女性腎上腺性征異常：青春期后，原有之病變繼續(xù)活躍，或一新的病變出現(xiàn)。皮質(zhì)增生是最普通的病源，出現(xiàn)在18～20歲，此病原同于先天類型，由于21-羥化酶缺少。腫瘤不常見，有之亦在成年。臨床表現(xiàn)有所不同，可有以下三種類型：

　　（1)終止女性化（Ddfeminization)是下視丘與垂體抑制的結(jié)果。性征及體表發(fā)育正常，月經(jīng)在最初幾年常尚規(guī)律，以后則逐漸延長而減少，排卵停止，不育及繼續(xù)發(fā)絕經(jīng)隨之而來。有時月經(jīng)尚規(guī)律，但主訴不育，重癥者則有乳腺萎縮，皮下脂肪減少，失去女性特征，甚至外陰萎縮，但陰蒂例外。

　　（2)組織男性化型：乃雄性素的作用。多毛為多見之體征。皮膚油膩及痤瘡。重癥者則有聲音的改變，肌肉的發(fā)展及陰蒂的增大。

　　（3)代謝障礙型：本型少見。可能有鹽及水的潴留，高血壓。皮質(zhì)激素不足者，不致在成人有此病變，不出現(xiàn)代謝障礙。

　　多毛癥（Hirsutism)：多毛癥是腎上腺性征異常之重要體征。在婦女多毛可出現(xiàn)于顏面兩側(cè)，頦部及上唇，翻如男性。女性重癥者，甚至不得不刮臉剃須。在軀干部可能乳頭周圍有毛，尚胸腹正中線有毛。陰毛分布如男性。少數(shù)病例軀干及四肢均多毛，如男性。頭發(fā)濃厚多脂，色黑，有者頭頂額際與鬢邊，脫發(fā)如年長男性。

　　柯興氏及本病混合型：更為少見，例如男性化伴有高血壓，糖尿，或如有人所描述的，有胡須女人的糖尿病（Diabetes of Bearded Women)。同樣在柯興氏綜合征存在多毛。這類混合型的表現(xiàn)，尤多見于腎上腺皮質(zhì)癌。