生物藥劑學(xué)的內(nèi)容及其發(fā)展。生物藥劑（Biopharmacy或Biopamaceutics)是60年代發(fā)展起來的一門新分支，它是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和人體生物因素與藥效的關(guān)系的一門科學(xué)。它的研究目的主要是正確評價藥劑質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型及制劑工工藝以及為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證用藥的有效性與安全性。生物藥劑學(xué)作為一門體內(nèi)的藥劑學(xué)，它與醫(yī)藥學(xué)中其它一些學(xué)科，如藥理學(xué)、生物化學(xué)有密切的聯(lián)系，在內(nèi)容上互相滲透、互相被充、共同研究藥物及其它生理有效物質(zhì)與機(jī)體的關(guān)系。但與藥理學(xué)、生物化學(xué)在研究重點上是有原則區(qū)別的，它既不象藥量學(xué)那樣主要研究對機(jī)體某些部位的作用方法與機(jī)制，也不象生物化學(xué)那樣把藥物如何參與機(jī)體復(fù)雜的生化過程作為中心內(nèi)容。生物制劑學(xué)主要是研究藥理上已證明有效的藥物，當(dāng)制成某種劑型，以某種途徑給藥后是否很好的吸收，從而及時分布到體內(nèi)所需作用的組織及器官（或稱靶器官，靶組織)，在這個作用部位上只要有一定的濃度以及在一定時間內(nèi)維持該濃度，就能有效地發(fā)揮藥理作用。近些年來，隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及藥劑生產(chǎn)的工業(yè)化，劑型因素與生物因素對藥效產(chǎn)生的影響逐漸為人們所承認(rèn)，從而改變了長期以來認(rèn)為只有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥效的看法，認(rèn)識到藥物在一定劑型中所產(chǎn)生的效應(yīng)不僅與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且還受到劑型因素與生物因素的影響，有的甚至有很大的影響。例如曾報道沷尼松片劑的不同廠家產(chǎn)品，雖然崩解時限均未超過6分鐘，但片劑中藥物溶解出來一半所需時間為3~6分鐘的有效，而50~150分鐘的則無效。又如某苯妥英鈉膠囊劑，由于賦形劑從原來的硫酸鈣改為乳糖，結(jié)果苯妥英鈉的吸收增加而造成中毒事故。這些都是劑型因素影響藥效的實例。劑型因素不僅是指注射劑、片劑、軟膏劑等狹義的劑型概念，而且廣義的包括與劑型有關(guān)的藥物各種理化因素，如所加的輔料、附加劑等的性質(zhì)及用量、制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等；藥物的物理性質(zhì)如粒徑、晶型、溶解速度等，藥物的某些化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)穩(wěn)定性，藥物的配伍及相互作用等。人體的生物因素主要包括種族、體重、性別、年齡、遺傳及生理病理條件等。通過對制劑的生物藥學(xué)研究，所提供的資料，可以改進(jìn)藥物制劑的處方、生產(chǎn)工藝、給藥方式等，從而使藥物制劑不僅具備良好的體外質(zhì)量，而且還可使藥物制劑嚴(yán)格達(dá)到安全、有效的目的。
生物制劑學(xué)主要是測定血藥濃度、尿藥濃度、某些組織器官的藥物濃度及體內(nèi)的微量代謝產(chǎn)物的濃度。由于體內(nèi)各部分或排泄物中的藥物濃度均很低，一般在10~100ug/ml的數(shù)量級范圍內(nèi)，所以應(yīng)選用靈敏度高的精確度高，專屬性好，盡可能方便快速的方法。已報道的方法大致有：普通分亮度法、熒光亮度法、火焰分亮度法、薄層層析法、柱層析法、氣相層析法、質(zhì)譜法、核磁共振法、同位素法等。放射性同位素標(biāo)記化合物的運用范圍比較廣。測定也方便，但必須進(jìn)行嚴(yán)格的試驗設(shè)計，以克服專屬性差的缺點。同時放射同位素實驗一般不宜用于人體，于是單靠這種測定就不能得出藥物在人體中的結(jié)果。為此，目前發(fā)展了兩種方法，一種是放射免疫法，該法在體外進(jìn)行，不影響人體健康且靈敏度相當(dāng)高。另一種是穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的方法，穩(wěn)定性同位素如13C、3H等沒有放射性，是人體本來就存在的正常成分（人體內(nèi)存有2000mg以上的13C，而試驗中所用的13C的量只需60~120mg)，所以無毒。作過穩(wěn)定性同位素標(biāo)記的藥物用于人體后應(yīng)該用質(zhì)譜儀來追蹤。已報道的生物藥劑學(xué)的實驗對象除人體外，有鼠、兔、狗、猴、豬、牛等哺乳類動物。一般選擇健康對象若干，測定投藥后不同時間的血藥濃度、尿藥量或某些內(nèi)臟組織器官中的濃度等。試驗中個體差異較大。為了克服對象間的個體差異，往往需選取較多的對象，在同等條件下進(jìn)行試驗，最后將服藥組與對照組進(jìn)行對照數(shù)學(xué)處理（方差分析)或其它的顯著性試驗收以獲得得較可靠的結(jié)論。同時為克服藥對象在間斷性的多次性試驗時（如需試驗收多種藥物的優(yōu)劣)其生理狀況造成的藥效指標(biāo)的差異（一般稱作“自體差異”)，應(yīng)該在每一個用藥對象上交叉性的先后試完各種受制試劑，不允許遺漏，最后的數(shù)據(jù)可進(jìn)行總的范圍方差分析。
在動物實驗?zāi)Ｐ蜕�，也有采用魚體（如金魚)來進(jìn)行生物藥劑學(xué)一些項目測定的報道引起人們的關(guān)注。目前金魚實驗的方法尚處于研究階段，若能推廣，可簡化生物藥劑學(xué)的測定手續(xù)。還應(yīng)提及，生物藥劑學(xué)在研究劑型與生物體的療效方面意義雖較大，但生物藥劑學(xué)測出的任何指標(biāo)不能單獨用來判斷某藥在臨床上“有效”，“無效”，要對某藥的“優(yōu)劣”作出全面的判斷，還必須有臨床療效的依據(jù)為后盾。往往在藥理工作者通過大量的動物試驗并經(jīng)臨床觀察，確已證明某藥基本上有效、安全無毒后，才進(jìn)一步進(jìn)行生物藥劑學(xué)的研究以確定適合該藥的最合理劑型的處方組成、用藥劑量和方法等。
藥物被機(jī)體攝取的過程為吸收，即是：藥物從用藥倍位進(jìn)至循環(huán)系統(tǒng)的過程。藥物的吸收倍位有胃、腸以及口腔、直腸及皮膚等。
（一)消化道吸收
1．消化道上皮細(xì)胞細(xì)胞膜（生物膜)由于藥物在消化道內(nèi)是透過上皮細(xì)胞而吸入循環(huán)系統(tǒng)，故上皮細(xì)胞膜的性質(zhì)決定藥物吸收的難易。
2．藥物吸收機(jī)制
（1)被動擴(kuò)散（passivediffuson)脂溶性藥物由被動擴(kuò)散透過生物膜，由高濃度區(qū)到達(dá)低濃度區(qū)不需要消耗能量。服藥以后，胃腸液中濃度高，細(xì)胞漿液內(nèi)濃度低，藥物能被動擴(kuò)散通過，又以同樣機(jī)理轉(zhuǎn)運到血液而吸收。被動擴(kuò)散可用Fick第一定律解釋。dc/dt=k△c=k(C1?/FONT>C2)C1和C2是膜兩側(cè)的藥物濃度，k是比例常數(shù)，比例常數(shù)k包括擴(kuò)散系數(shù)、藥物穿透的面積和生物膜厚度。
（2)主動轉(zhuǎn)運（activetranqporticarrier-mediatedtransport)一些機(jī)體所必須的物質(zhì)，如單糖、氨基酸等，是借助于載體的幫助，能從濃度濃度處往濃度高處逆向轉(zhuǎn)運。載體量是有限的，在吸收部位，藥物達(dá)到某一臨界濃度時，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)變成飽和，濃度再大也不能加快藥物的吸收速度；而不像被動力擴(kuò)散，其吸收速度與濃度成正比，對主動吸收的藥物可能存在某上最適劑量，超過此劑量不會有更高的治療效應(yīng)。這種轉(zhuǎn)動需要消耗能量。
（3)促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion)有相當(dāng)多的物質(zhì)，如一些非脂溶性物質(zhì)或親水性物質(zhì)借助于細(xì)胞膜上載體物質(zhì)的幫助，從高濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散，也不需要消耗能量。擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)濃度差。與被動擴(kuò)散的區(qū)別在于它借助于膜上載體的結(jié)合或釋放而擴(kuò)散的。
（4)膜孔轉(zhuǎn)運（poretransport)能通過上皮細(xì)胞的細(xì)孔（平均半公式為4A)那樣大小的物質(zhì)則可穿過這種沖滿水的細(xì)孔而被吸收，膜孔轉(zhuǎn)運的吸收速度，受藥物分子或離子的大小、濃度以及水的吸收速度影響。綜一所述，多數(shù)藥物的吸收屬于“被動擴(kuò)散”，故胃腸道上皮細(xì)胞對這些藥物起著脂溶性屏障的作用，其中脂溶性藥物通過被動擴(kuò)散而吸收，非脂溶性藥物的擴(kuò)散通過屏障則相當(dāng)困難。
3．消化道生理及藥物吸收
（1)消化道及其pH值：藥物口服后通過胃腸道時，其不同表面特性的解剖區(qū)域會影響藥物的吸收速率。胃腸道組成有三大部分：胃、小腸及大腸。藥物口服后首先接觸的是胃，胃的表面積有限，pH值變化很大，純胃液的pH＜，當(dāng)胃液分泌入胃腸腔受到稀釋與食物的影響后，其pH即改變?yōu)?~3。一般空腹時可降低pH1.2~1.8，食后，正常人的胃內(nèi)容物可上升到pH3~5。某些藥物及食物可能對胃液的分泌或中和胃液影響特別大，如抗膽堿藥阿托品和普魯本辛，脂肪及脂肪酸等均能抑制胃液分泌，制酸藥則使pH升高。有胃中的pH環(huán)境下，弱酸性藥很容易吸收。
（2)胃排空速率與藥物吸收：在胃腸中幾乎不吸收而在腸內(nèi)吸收的藥物，其療效的出現(xiàn)決定于藥物離開胃進(jìn)入十二指腸的速率，需要立即止痛的藥物如何待因，延遲胃的排空將延遲鎮(zhèn)痛作用的開始，對有些受胃酸和胃酶活性影響不穩(wěn)定的藥物，胃的排空緩慢也影響藥物的有效性，如芐青霉素的降解程度決定于它在胃內(nèi)停留時間，在胃酸條件下能解離為離子的胺類藥物及包腸衣制劑等胃空速率對療效的開始是十分重要的。
4．藥物理化性質(zhì)對吸收的影響
（1)藥物的解離常數(shù)與脂溶性的影響：前面已講過消化道上皮細(xì)胞膜具有脂質(zhì)膜的特性，這樣就對非離子性的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿易吸收，離子型難吸收。非離子型與離子型的比例與環(huán)境pH直接相關(guān)。同時，吸收速率又與油/水分配系數(shù)有關(guān)。一般是脂溶性愈強吸收愈好，這種關(guān)系稱為pH—分配學(xué)說。溶液中非離子組分是藥物的解離常數(shù)與消化道腔液pH的函數(shù)。其關(guān)系可用Hendessen-Hasselbalch緩沖方程式表示。
（2)溶出速率：藥物以片劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑口服，或用植入片或混懸劑肌注，其吸收過程為：固體藥物→崩解→溶解→生物膜→吸收。溶出速率的理論依據(jù)是NoysWhitney的擴(kuò)散溶解理論。
（3)多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型這種現(xiàn)象稱為多晶型。有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍。例如38種巴比妥藥物中有63%有多晶型；48種甾體化合物有67%有多晶型。晶型不同，它們的物理性質(zhì)如密度、熔點、溶解度和溶出速度均有不同。在一定溫度與壓力下，多晶型中只有一種是穩(wěn)定型其熵值最小，熔點最高，溶解度最小，化學(xué)穩(wěn)定性好，其他晶型為亞穩(wěn)定型，它們最終可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。亞穩(wěn)定型的熵值高、熔點低、溶解度大，故溶出速度也較快。因此可因晶型不同而呈不同的生物利用度，為較晶型，而穩(wěn)定晶型藥物往往低效甚至無效。
5．藥物在消化道中的穩(wěn)定性藥物不僅在貯藏期應(yīng)有足夠的穩(wěn)定性，且應(yīng)在胃腸液中保持穩(wěn)定，由于胃腸液中的消化酶或pH的作用可導(dǎo)致某些藥物的活性減低或失效。
（二)口腔吸收
1．口腔的生理特點口腔粘膜上皮是多層扁平上皮細(xì)胞，僅舌表面及口唇部有角化現(xiàn)象�？谇徽衬し植贾S多血管，在粘膜內(nèi)層形成大血管網(wǎng)，口腔吸收后，藥物通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟。隨血液循環(huán)由全身分布，不存在胃腸道吸收后遇到的首過作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH為6左右。
2．口腔的藥物吸收口腔粘膜上皮細(xì)胞膜也由脂質(zhì)體構(gòu)成，故能充許脂溶性藥物通過，其吸收屬于被動擴(kuò)散機(jī)制，與分配系數(shù)很有關(guān)系�？谇唤o藥法可將舌下片放于舌下，也有將口腔片置于面頰與齒之間，這些片劑中的藥物被唾液溶解后，通過口腔粘膜吸收，對于胃酸中滅活或首過作用大不宜口服的藥物，應(yīng)考慮從口腔吸收。如硝酸甘油是一種酯，認(rèn)為口服后能水解，以致到達(dá)循環(huán)這前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心絞痛，故以口腔給藥最為適宜。
（三)直腸吸收
1．直腸的解剖與生理直腸是大腸的末端，長約20cm，直腸粘膜表面無絨毛，皺褶少，故直腸不是藥物吸收的合適部位，但近肛門端血管豐富，故也是某些劑型如栓劑、灌腸劑的特殊用藥部位，吸收效果良好。藥物從直腸吸收主要有兩條途徑：一條是通過直腸上靜脈經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝后再循環(huán)至全身；另一條是通過直腸中靜脈和直腸下靜脈及肛管靜脈繞過肝臟直接進(jìn)入血液大循環(huán)。關(guān)于栓劑中藥物的吸收情況，據(jù)放射性同位素研究報道，當(dāng)栓劑塞入距肛門口約2cm處，其所含藥物可不經(jīng)過肛門系統(tǒng)而吸收總給藥量的50~75%；硫酸鋇栓劑經(jīng)X射線透視發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該栓劑距肛門口約6cm處時，藥物在此倍位的吸收，大部分要經(jīng)上直腸靜脈進(jìn)入門一肝系統(tǒng)。所以栓劑中藥物吸收與其塞入直腸的深度有關(guān)，應(yīng)距肛門口約2cm處為妥，這樣吸收的藥物在一半以上可避免肝臟首過作用。
2．直腸的藥物吸收
（1)脂溶性與解離度：直腸粘膜是類脂膜，藥物在直腸中的吸收也是通過類脂膜與微孔途徑吸收，藥物從直腸的消失符合一級速度式，故直腸吸收也屬被動擴(kuò)散。直腸粘膜的pH值對藥物的吸收速度起重要作用，但一般直腸液的pH約為7.4，且沒有緩沖能力，故藥物進(jìn)入直腸后的pH值變到能增加未解離藥物所占的比例量，就極其可能其增加藥物的吸收。
（2)藥物的溶解度與粒徑：藥物的溶解度對直腸的吸收有一定影響，溶解度小的藥物，因直腸中的分泌量較少，藥物溶解量少，吸收也少，藥物水溶性較大時，吸收也增加。藥物的基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時，其離子大小能影響吸收。如阿斯匹林栓劑，當(dāng)一種阿斯匹林如過800~100目篩的粉末，平均粒徑為163μm，比表面積為320cm2/g時，另一種大粒的阿斯匹林相比，后者每13粒重600mg，其比表面積只有12.5cm2/g，這兩種栓劑經(jīng)健康受試者使用后12小時，粉末制的栓劑其總水楊酸鹽排泄累積量為大粒的15倍。
（3)栓劑基質(zhì)的影響：栓劑給藥后，首先藥物從栓劑擴(kuò)散面的基質(zhì)中釋放出來，分散或溶解到周圍的水性體液中，方能被粘膜吸收而產(chǎn)生療效，用作全身治療的栓劑，要求藥物從基質(zhì)中迅速釋放出來，而基質(zhì)對藥物釋放有一定影響。栓劑中藥物吸收的限速過程是基質(zhì)中藥物釋放到水性體液這一步。所以藥物從基質(zhì)中釋放的快，可產(chǎn)生較快而強烈的作用，反之則作用緩慢而持久。由于基質(zhì)種類和性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度和對藥物影響的機(jī)理亦不同。
（四)注射吸收注射劑除有時作關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或神經(jīng)阻斷以發(fā)揮局部作用外，通常無論在新藥研制以及臨床各階段中多用于發(fā)揮全身作用。有些藥物或因在消化道分解，或因本質(zhì)上難以吸收，只能采用注射給藥；相反，也有不少藥物不適于注射。
1．給藥部位與吸收途徑從給藥方法上注射劑與其它給藥方法的不同點之一是，注射操作需用注射針刺入組織內(nèi)部，從而產(chǎn)生損傷，無論肌肉注射或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循環(huán)，從而可以預(yù)測吸收快，注射的藥物一旦分布到結(jié)締組織后，即向循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行。
2．影響吸收因素除藥物分子和生物膜的物理化學(xué)性質(zhì)外，還有種種因素影響吸收的速度。如給藥部位的選擇，藥物的濃度，熱力學(xué)活性等對吸收速度均有重要關(guān)系。
（1)藥物吸收因素：藥物分子本身以及注射劑劑型本身的理化性質(zhì)，常常影響藥物的吸收，作為藥物固有的屬性，首先是它的分子量，藥物分子量越大吸收愈慢，分子量相當(dāng)大的藥物，通過毛細(xì)血管壁細(xì)孔或?qū)嵸|(zhì)部分均有困難，只能以淋巴部位作為主要吸收途徑，而淋巴循環(huán)要比血循環(huán)慢得多，淋巴流速只有血漿流速的萬分之一。
（2)生理因素：血流的變化對注射倍位的藥物吸收影響很大，前述理化性質(zhì)的影響，大多是血流維持恒定的情況下所體現(xiàn)的。如果某些原因引起血流變化時，則理化因素被掩蓋。血流與吸收的關(guān)系是在血流量大時吸收速度基本固定，吸收的限速過程不是血流速度，而是藥物的擴(kuò)散。但當(dāng)血流慢時，則血流速度變?yōu)橹饕蛩亍?/p>
（五)皮膚吸收皮膚經(jīng)常受到許多化學(xué)和物理作用的侵襲，當(dāng)某些合成化學(xué)品，有毒氣體和液體、化妝品和藥物滲入皮膚時會產(chǎn)生局部或全身毒性，若大面積涂布時皮膚的總吸收量也很可觀。另外，皮膚病灶深淺不同，要求產(chǎn)生作用部位也不相同，近年來利用皮膚給藥而達(dá)全身吸收正日趨重視。
1．皮膚及藥物透皮吸收藥物透皮吸收的途徑至今仍有爭論，但從皮膚的解剖來看，可有三條解剖途徑：透過完整的表皮：一般認(rèn)為完整表皮具有類脂膜特性，肥許脂溶性藥以不解離型式透入皮膚，解離型的較難透入。通過毛囊、皮脂腺：藥物進(jìn)入毛囊口就可能通過毛干或毛囊壁間隙或皮脂腺到在角質(zhì)層以下的部位，再通過囊壁上皮細(xì)胞進(jìn)入真皮或皮下組織。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性藥物的透入。若制劑中加入表面活性有助于藥物等毛囊接觸，對吸收有利。通過汗腺：汗腺是否為藥物吸收的通道尚無定論，如手牚皮膚雖汗腺很多，但過物質(zhì)的滲透性除水以外都是比較小的。
2．影響透皮膚吸收的因素當(dāng)藥物與皮膚的接觸面積有限時，吸收速度及吸收的藥物總量，與其他部位相比是較小的，但單憑這一點并不能否定透皮吸收的重要性，特別是的年來通過透皮吸收作為產(chǎn)生全身吸收作用的給藥途徑也是一個較新發(fā)展。
（1)皮膚狀況：皮膚的應(yīng)用部位，表皮各層的厚薄粗細(xì)、毛孔的多少等與藥物的滲透都有關(guān)系。一般角質(zhì)層厚的部位不易透入，兒童皮較成人易吸收，粘膜吸收比皮膚要快得多。皮膚下不同部位對于吸收有不同影響，其速度依次下列次序增加：足底＜前下臂＜腳背、顱頂蓋＜大腿上部及耳廓后部，在毛囊較大或較多的區(qū)域吸收較多，而在角質(zhì)層較厚的地方吸收就減低。
（2)藥物的理化性質(zhì)：皮膚吸收藥物的量，一般隨藥物在賦形劑中濃度的增加，僅有少數(shù)幾種化合物增加濃度反而引起吸收速度的顯著減少，如用較高濃度對皮膚產(chǎn)生腐蝕作用的物質(zhì)如苯酚，由于造成人為的屏障（常有明顯的痂皮形成)故阻礙了有效的滲透。物質(zhì)的溶解性能對于滲透生物膜能力有很大的影響，溶于類脂物的物質(zhì)由于細(xì)胞膜含有類脂物故能被通過，而水溶性物質(zhì)需在細(xì)胞壁蛋白質(zhì)離子水合后才能通過。非常親油的藥物可聚積在角質(zhì)層而不被吸收。離子型藥物與分子型藥物相比吸收較慢；分子量與吸收速率之間存在反比關(guān)系，即小分子滲透比大分子快，他子量在3000以上時不滲入，故以皮膚吸收適于分子量小的物質(zhì)。
（一)體內(nèi)分布與藥效藥物的體內(nèi)分布是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉(zhuǎn)運至各組織的現(xiàn)象。藥物向組織的轉(zhuǎn)運，不僅對發(fā)揮療效，而且對用藥的安全（如藥物是否蓄積在組織中)均起重要作用。因此，為了發(fā)揮藥物的藥理作用，應(yīng)使藥物正確分布至發(fā)揮作用的靶器官（rargetorgan)在該部位停留必要的時間，充分發(fā)揮作用后，應(yīng)迅速排泄至體外以確保安全。藥物到達(dá)作用部位后，能同一些和它的藥理作用基本無關(guān)的細(xì)胞內(nèi)高分子化合物、細(xì)胞內(nèi)顆粒、脂肪成分等細(xì)胞成分產(chǎn)生非特異性結(jié)合。使之貯留于局部。通常呈現(xiàn)藥理作用的組織內(nèi)藥物含量只是給藥量中很有限的一部分，這種藥物是通過藥物---受體的相互作用與專門的受體結(jié)合的。作用部位的藥物濃度，除主要受在肝臟中進(jìn)行的代謝速度、透入作用部位的速度、腎或膽汁等部位的排泄速度外，又與藥物向作用部位以外的組織的分布特性有關(guān)。藥物在分布過程中，作用部位分布的有效藥物濃度，關(guān)鍵在與受體的結(jié)合程度。
（二)表面分布容積人體的體液是由細(xì)胞內(nèi)液、組織間液和血漿三部分組成的。組織間液處于細(xì)胞內(nèi)液與血漿之間，它與血漿一起組成細(xì)胞外液。普通成人，水份約占體重的58%，其中血漿只占體重的5%左右（故血漿只相當(dāng)于體內(nèi)水分的1/3)，組織間液約占體重的13%以及細(xì)胞內(nèi)液約占體重的41%。因此，60kg體重的成人約有總體液36lL，其中血漿約2.5L，組織間液約8L（故細(xì)胞外液約為10.5L)，細(xì)胞內(nèi)液約25L。血液以外的水分多達(dá)33L。為了使藥物的血中濃度具有意義，必須有一個血藥濃度與體內(nèi)總藥量的關(guān)系式，在這關(guān)系式中要引進(jìn)表現(xiàn)分布容積（Vd)這一概念。表現(xiàn)分布容積是藥物的一種特性，不是體內(nèi)含藥的真實容積，而是藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。若血液內(nèi)的藥物量為D，并設(shè)血漿與組織間達(dá)到平衡后血漿中濃度為Co，則Vd=D/Co（單位：升)。若藥物靜脈注射后立即達(dá)到分布平衡，則在開初時體內(nèi)藥物量基本上等于靜脈注射劑量Xo，此時若測得血藥濃度為Cod
Vd=Xo/CodD=Vd·Cod
上式表明，當(dāng)一個藥物的Vd值求得（或可從有關(guān)書刊中查得)后，只要測出血藥濃度，即可算出用藥后任何時間內(nèi)的體內(nèi)藥物總量。
（三)影響藥物分布的因素
1．體內(nèi)循環(huán)與血管透過性；
2．藥物與血漿蛋白的結(jié)合能力；
3．蓄積作用；
4．肝臟的首過作用。
（四)淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運血液循環(huán)與淋巴循環(huán)構(gòu)成體循環(huán)，由于血液流速比淋巴流速快200~500倍，故藥物的轉(zhuǎn)運主要由血液承擔(dān)，但是藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，在某種意義上說同樣是很重要的：①某些特定物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、脂肪等大分子物質(zhì))的轉(zhuǎn)運必須依賴淋巴管的轉(zhuǎn)運；②淋巴循環(huán)為給藥后不通過肝臟的轉(zhuǎn)途徑之一，從而避免受肝臟的肛謝破壞，故有其重要性；③當(dāng)傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)或其外圍產(chǎn)生病灶時，必須讓藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。透過血管的小分子通常也容易轉(zhuǎn)運至淋巴和組織細(xì)胞中，位于組織間隙的大分子，雖難于進(jìn)入血管，但易進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。
1．從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運；
2．從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運；
3．從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運。
（五)其它系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運
1．腦內(nèi)轉(zhuǎn)運；
2．血球內(nèi)轉(zhuǎn)運；
3．胎兒內(nèi)轉(zhuǎn)運；
4．脂肪組織的轉(zhuǎn)運。
藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過吸收、分布至呈現(xiàn)藥理作用，但若機(jī)體攝取的藥物一直留在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，機(jī)體就會中毒甚至死亡。又由于多數(shù)藥物具有較高的脂溶性，若藥物以原形從腎臟排泄時，由于腎小管的重吸收作用又將藥物留于體內(nèi)。所以機(jī)體攝取的藥物在排泄前，必須變成脂溶性較低或水溶性較高的物質(zhì)，以便排出體外，這種反應(yīng)即為代謝。從這個角度來看代謝是機(jī)體對藥物這種異物的防御反應(yīng)。另一方面，從投與藥物期望它出現(xiàn)作用的角度來說，代謝則成為設(shè)計藥物的合理用法或考慮調(diào)節(jié)作用時間的重要線索之一。簡言之，藥物代謝是外來有機(jī)藥物在體內(nèi)的生理化學(xué)變化過程。
（一)藥物代謝部位和藥物代謝酶進(jìn)行藥物代謝反應(yīng)的部位是在肝臟，最重要的代謝反應(yīng)-----氧化反應(yīng)幾乎全部在肝臟中進(jìn)行。代謝反應(yīng)必須有酶參予，藥物代謝酶（簡稱藥酶)通常分為微粒體酶和非微粒體酶兩類。
1．肝微粒體藥酶系肝微粒體藥酶催化的反應(yīng)包括N----去烷基、O----運河烷基、芳環(huán)及側(cè)鍵的羥基代、硫氧化、氮羥基化及硫被氧取代。該酶系的催化作用可針對許多結(jié)構(gòu)不同的藥物，但只催化能通過細(xì)胞膜的脂溶性藥物代謝。
2．非微粒體酶系統(tǒng)只有少數(shù)藥物由非微粒體酶系代謝。一般來說，凡屬結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物，均由這組酶系代謝：①細(xì)胞漿中酶系包括醇脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。②線粒體中酶系包括胺氧化酶、脂環(huán)素芳香化酶等。其中以胺氧化酶和用藥關(guān)系較大，它們能使各種內(nèi)源性胺類和外源性胺燈氧化脫氫胺生成醛，再進(jìn)一步氧化滅活。③血漿中酶系包括胺氧化酶、酰胺酶和膽堿脂酶等。
3．腸道菌叢的酶系統(tǒng)有些藥物的代謝物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)變?yōu)樵魏笥直晃招纬赡c---肝循環(huán)，能使藥物作用時間延長，也增加了肝內(nèi)藥酶負(fù)擔(dān)；腸道菌叢能將某些營養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸變?yōu)榘奉�、羧酸或烴類等有毒物質(zhì)，吸收后可增加藥酶負(fù)擔(dān)，或抑制其他藥物代謝。
（二)藥物代謝反應(yīng)類型藥物代謝常分二個階段進(jìn)行。第一階段通常是氧化、還原和水解反應(yīng)；第二階段是結(jié)合反應(yīng)。但要結(jié)合，分子內(nèi)必須具有能與結(jié)合物質(zhì)起反應(yīng)的陰離子基團(tuán)。許多藥物原來不具有這些基團(tuán)，第一階段的反應(yīng)即在于暴露或引進(jìn)這些基團(tuán)如—OH，--COOH或—NH2等。各種藥物的代謝方式不同，有的只需要經(jīng)受一種類型的化學(xué)變化，多數(shù)藥物要經(jīng)受二個階段的反應(yīng)�？傊徽撌墙�(jīng)過一個階段或二個階段的反應(yīng)，其目的是使該化合物轉(zhuǎn)變成更易溶解于水的形式更易為腎臟排泄。
（三)影響藥物代謝的因素
1．給藥途徑與給藥劑量對代謝的影響；
2．酶促及酶抑作用；
3．影響藥物代謝的生理因素：①性別；②年齡；③個體；④疾��；⑤飲食。
（一)腎的生理腎臟的生理作用主要有以下方面：
1．排泄含氮的代謝產(chǎn)物腎臟能將血液中的蛋白質(zhì)代謝廢物不斷清除，使血漿中的非蛋白氮（含尿素、尿酸、肌酸、甩酸酐、氨等)的含量有一相對的穩(wěn)定水平。當(dāng)腎功能減退進(jìn)，隨尿排出的非蛋白氨減少，血中蓄積就增多，因此，測定血漿中非蛋白氨的含量可作為腎功能的一種指標(biāo)。
2．調(diào)節(jié)體內(nèi)水分及平衡滲透壓腎臟能適應(yīng)人體進(jìn)食、飲水和代謝產(chǎn)生的水的變化，以及由皮膚、胃腸管、呼吸道排出水分的變化，而推出不同濃度和不同量的尿液，以維持體內(nèi)水分及滲透壓的平衡。如飲水后，尿量就增加，尿比重就降低。當(dāng)體內(nèi)缺乏水分時，尿量減少，尿比重增高。臨床上常測定飲水量和尿量、尿比重之間的關(guān)系，作為腎功能的一種指標(biāo)。
3．調(diào)節(jié)酸堿平衡腎臟能根據(jù)體內(nèi)酸堿平衡的情況，而控制酸性物和堿性物排出的比例。當(dāng)酸性物或堿性物任何一種在血液中增多時，就會通過腎臟把多余部分排出去以調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)的酸堿平衡。
（二)藥物的腎排泄機(jī)制機(jī)體對藥物并沒有特殊的排泄機(jī)制，其機(jī)制與排泄一般的機(jī)體成分或新陳代謝產(chǎn)物的機(jī)制是相同的。
劑型和種類很多，組成各異，但對藥物釋放的速度和程度都能產(chǎn)生不同影響，即使一種藥物以相同的劑型和劑量，同一途徑給藥時，由于劑型因素上的差異，對藥物的釋放也很可能有很大差別，從而影響到治療效果。
（一)口服液體劑型
1．溶液型藥劑
（1)溶液型劑的吸收特點：溶液是藥物以分子或離子型式分散在體液中的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，給藥部位對水溶液的吸收一般都較快而完全，某些劑型因素引起的限速過程如崩解或溶解，對水溶液都不產(chǎn)生影響，溶液除了供給適宜的生物有效性外，對兒童及老年人服用也方便。
（2)影響吸收的因素：①藥物的溶解度；②溶媒與附加劑的影響。
2．混懸型藥劑
（1)混懸型藥劑的特點：混懸液在吸收前藥物顆粒必須溶解，溶解過程是否為主速過程，取決于藥物的溶解度以及劑型中的附加劑等因素，故混懸液在吸收過程中的影響因素比溶液劑要多。
（2)影響混懸劑吸收的因素：①藥物因素；②分散媒和附加劑。
（二)口服固體劑型
1．散劑一般與混懸液有關(guān)的生物利用度問題也與散劑有關(guān)，如顆粒大小、溶解溶解速度、成份間可能的相互作用以及貯存中的變化等。散劑中藥物粒子大小對其溶解性能和生物利用度有很大影響，哪難溶性藥物安體舒通，灰黃霉素微粉化后，在體內(nèi)吸收率明提高。但用減小粒徑的方法來增加藥物吸收，一般只適合于胃腸道吸收受溶解速率限制的情況，對水溶性或弱堿性藥物在酸性胃液中溶解很快，而吸收主要是在腸道，則胃的排空是這些藥物的限速過程。在考慮對粒徑的要求時，還需注意藥物的性質(zhì)及應(yīng)用特點。如藥物要求較快達(dá)到較高血藥濃度時，一般以粒度小的粒子為宜。但有些藥物在胃中不穩(wěn)定，如紅霉素粒子細(xì)度增加時，藥物分解加快有效性降低；刺激性藥物如呋喃妥因宜用較大粒子，以減少其刺激性。又如對某些驅(qū)腸蟲藥物的動物實驗表明根據(jù)腸蟲寄生的部位也需要考慮藥物的粒子大小，使對宿主的吸收減至最小而對寄生蟲的毒性作用可以增大。總之，對散劑粒子的大小，要考慮治療要求和應(yīng)用方面的特點。
2．膠囊劑一般膠囊劑不象片劑、丸劑在制備時需加粘合劑及一定的壓力，所以膠囊劑服用后在胃中崩解較快，囊殼破裂后，藥物可迅速分散，以大面積的暴露在胃液中，故藥物釋放到胃腸液中去的速度減慢。
3．片劑片劑為最廣泛采用的一種劑型，同時與藥物吸收有關(guān)的藥物生物利用度方面存在的問題也最多，其中主要是由于片劑有效面積的減少而使藥物從片劑中釋放到肋腸液中去的速度減慢。
（1)藥物從片劑吸收入機(jī)體的過程：除極易溶于水的藥物外，片劑的溶出速度常數(shù)K1是很小的，片劑經(jīng)第一次崩解碎成粗粒，使有效面積增加，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于第二次崩解成更細(xì)粒子的有效表面積，所以上述三個速度常數(shù)關(guān)系是K3≥K2≥K1。
（2)劑型因素對片劑溶出速率和藥物吸收的影響：①藥物粒子大小，片劑在體內(nèi)崩解后分散程度與顆粒接近，故減小藥粒徑也或以加快溶出速率和吸收。②賦形劑對藥物的吸收的影響賦形劑對藥物的影響主要表現(xiàn)在兩個方面：一是賦形劑可以影響藥物劑型的理化性狀，gydjdsj.org.cn/Article/從而影響到藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、擴(kuò)散、滲透以及與藥物產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物分解失效。③工藝因素對藥物的吸收影響。④貯存對藥物吸收的影響。
（三)注射劑型
1．注射部位與吸收的關(guān)系
（1)靜脈注射給藥：靜脈注射一般可視為完全吸收，藥物和利用度為100%。
（2)肌肉注射給藥：不如靜脈較快的達(dá)到最高血壓濃度，多數(shù)藥物肌注治療比較確實，但不是所有的藥物通過肌注都能達(dá)到的較高的血液濃度。
（3)皮下注射給藥：皮下組織內(nèi)的血流速度低于肌肉組織，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰島素，皮下注射還存在注射容量及刺激性等問題。
2．影響注射吸收的劑型因素
（1)藥理的理化性質(zhì)；
（2)溶媒和附加劑。
（四)服用劑型
1．服用藥劑的吸收眼用藥劑可將藥物作用局限于局部，以減少藥量及可能出現(xiàn)的全身作用。但要產(chǎn)生局部作用必須在使用部位有足夠的藥物吸收，并能保持有效的濃度。由于眼部病灶的深淺不同，因此，眼用藥劑的治療療效果首先取決于藥物在眼內(nèi)的吸收至到達(dá)病灶部位。所謂眼部吸收也就是眼內(nèi)各部位的藥物透性問題。藥物的吸收途徑是滴入結(jié)膜囊內(nèi)，可以角膜及結(jié)膜兩條途徑吸收，而主要是通過角膜進(jìn)入眼內(nèi)。
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2．影響吸收的因素
（1)生理因素：角膜損傷、藥液在眼內(nèi)的貯存量等。
（2)藥物的劑型因素：①常用的劑型及特點；②藥物的Pka及注射液的pH對吸收的影響。
（五)直腸給藥劑型
直腸給藥多制成栓劑或灌腸劑，用于局部治療或全身作用。
1．藥物從直腸吸收的過程相當(dāng)復(fù)雜，影響因素也較多，其機(jī)理尚未完全闡明，現(xiàn)認(rèn)為吸收過程可能有兩種形式：
（1)通過直腸分泌液的吸收：栓劑給藥后，首先藥物要從基質(zhì)中釋放出來，溶解擴(kuò)散到周圍的水溶性體液中，然后能過粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸上下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收，通過直腸粘膜的吸收機(jī)理主要是被動擴(kuò)散。
（2)不通過直腸分泌液的吸收：除上述過程外，也可能存在藥物從油脂基質(zhì)中直接達(dá)到直腸粘膜中而吸收的過程，藥物從基質(zhì)中擴(kuò)散到粘膜吸收部位是吸收的一個限速過程。
2．影響吸收的因素
（1)生理因素：①直腸吸收的特點：直腸的吸收面積以及局部液體容量與胃、小腸相比要小得多，但直腸與肛門部位血管的分布有其特殊性。藥物被直腸粘膜吸收，收入淋巴系統(tǒng)和直腸上、中、下靜脈及肛管靜脈、直腸上靜脈的藥物進(jìn)入肝臟，而在直腸中，下靜脈和肛管靜脈的藥物，通過下腔大靜脈，直接進(jìn)入血液循環(huán)。②直腸的生理狀態(tài)；直腸有糞便存在可以影響藥物的擴(kuò)散和互吸收表面的接觸，所以一般空直腸比充有糞便的直腸有較多的吸收。
（2)藥物的劑型因素：①藥物性質(zhì)；直腸吸收劑型主要適用于在直腸有較多吸收且無刺激性的藥物，不少藥物直腸給藥吸收較好，可以得到有效的血濃度。直腸粘膜為類脂屏障，一般脂溶性分子型約物比離子型吸收容易。②栓劑基質(zhì)：常用的栓劑基質(zhì)有油脂性和水溶性兩類。不僅基質(zhì)本身的理化性狀如熔點、溶解性能、油/水分配系數(shù)等能影響藥物的吸收，而且藥物在不同基質(zhì)中的的直化性質(zhì)也能影響藥物的釋放和吸收，所以影響因素是比較復(fù)雜的。栓劑基質(zhì)中加入一定量的表面活性劑可促進(jìn)藥物的釋放和吸收，但濃度較大時，產(chǎn)生膠團(tuán)將包在其中反而阻礙了藥物的吸收。
（六)肺吸收劑型
將藥物分散成微粒（液體或固體)吸入呼吸系統(tǒng)進(jìn)行治療的方法稱為吸入療法。吸入治療主要起局部作用，但藥物經(jīng)肺吸收后也能起全身吸收作用，吸及劑型中應(yīng)用最多的是氣霧劑，為一速效制劑。
1．呼吸系統(tǒng)的生理特點
肺臟是由氣管、支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管及肺泡組成，肺泡距血管很近，數(shù)目也多，估計達(dá)3～4億，總面積可達(dá)200m2與小腸粘膜細(xì)絨毛總面積大致相等。此外，氣管、支氣管和終末細(xì)支氣管等也有一定的吸收能力。通過肺部的血液循環(huán)量很大，且到肺泡的毛細(xì)管的總面積大約90m2，具有很大的吸收表面，這些都是肺吸收迅速的主要原因。氣溶膠吸入后，隨著藥物微粒的沉著，溶解的擴(kuò)散而出現(xiàn)呼吸道的局部作用和吸收作用。在局部作用是治療目的時，必須控制微粒可能達(dá)到的部位，如欲產(chǎn)生吸收作用，則要求藥物粒婦能充分到達(dá)吸收迅速的肺泡。
2．影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素
（1)呼吸道氣流；正常人每分鐘呼吸15～16次，每次吸氣量約為500～600cm3，其中約有200cm3左右存在于咽、氣管及支氣管之間，這些氣體在呼氣進(jìn)又被呼出，并未進(jìn)行氣體交換，因此，這些部位稱為死腔，其余400cm3氣體則通過死腔進(jìn)入肺內(nèi)。在死腔部位氣體的流動常呈湍流狀態(tài)，吸入的氣體和肺中的貯氣能在此外混合，而且促使較大粒子的沉著，當(dāng)空氣進(jìn)入支氣管以下部位時則多呈層流狀態(tài)，氣流速度漸次減慢，易使氣體中所含微粒沉積。這些呼吸時的氣體動力學(xué)因素是影響藥粒分布和吸收和一個重要因素。藥物在呼吸系統(tǒng)的分布還受呼吸量及呼吸頻率等的影響，通常吸入藥粒的保留率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率成反比，吸入空氣容量大時，藥�？蛇M(jìn)入較深的部位，需要產(chǎn)生吸收作用時，應(yīng)在深吸氣入氣溶膠，而后閉口暫停呼氣片刻，使微粒充分吸入并在下呼吸道沉著；反之，頻繁的強口淺呼吸則可使大部分微粒隨呼氣而丟失。吸入呼吸道的微粒的沉著并非單純由于重力作用，認(rèn)為微粒的沉著受到重力沉降、慣性嵌入和布朗運動三種作用的影響，前兩種以較大的微粒居多，常沉積于鼻腔、咽喉、氣管及分支處，慣性嵌入是由于這些部位的氣流突然改變，氣道內(nèi)壓低，氣流速度快，粒予易與粘膜造成慣性嵌入，氣溶膠中不同大小的粒子重力沉降速度可按Stokes公式的幾個因素來說明，具有布朗運動的微粒是極細(xì)的粒子，直徑0.002～0.5μm，主要沉積于肺泡內(nèi)。
（2)藥物粒子的大�。核幬锪Ｗ拥拇笮∈怯绊憵馊苣z能否深入肺部的主要因素，粒子較粗，大部分落在上呼吸道粘膜上，因而呼吸較慢，如粒子太細(xì)則進(jìn)入細(xì)胞后，大部分由呼氣排出，一般認(rèn)為粒徑大于10μm者差不多完全停留在鼻道中，大于6μm可能到不了肺泡管；大于2μm者可達(dá)不到肺泡，而以1μm大小粒子為好，但有被呼出的可能，綜合研究結(jié)果認(rèn)為進(jìn)入肺部的粒子以0.5～5μm為最適宜，有人將三種不同粒徑的色甘酸鈉粉末霧劑應(yīng)用于人體，觀察粒徑大小與呼吸的關(guān)系。用藥后0.5～1小時間隔收集尿液至5小時，并收集漱口水，給藥期間呼出的藥物亦用濾器收集，大、中、小的平均直徑為11.7、6、2μm，結(jié)果表明，尿回收量以小粒子最高，漱口水中回收量大粒子最高，呼出量占的比例很少。故認(rèn)為氣霧劑以小粒給藥為好。
（3)藥物性質(zhì)：藥物必須能溶解于呼吸道的分泌液中，不然不會吸收，藥物從肺部吸收訂要是單純的擴(kuò)散吸收。吸收速度與藥物的分子量及脂溶性有關(guān)。另外藥物的吸濕性也能影響粒子的大小，如吸濕性大，通過濕度很大的呼吸道時，粒子就能逐漸增大，一般不溶性物質(zhì)不改變粒徑，微溶性藥物約增加1.35～1.55倍，可溶性物質(zhì)可增至3倍，這種性質(zhì)也可適當(dāng)利用，使粒子達(dá)到予期的部位。不帶電荷的小粒子在鼻腔區(qū)的沉著很小，但當(dāng)帶電荷時，在鼻孔和鼻內(nèi)的沉著可能增加。
（4)劑型與工藝：氣霧劑是借拋射劑的壓力將藥物射出，常用的拋射劑是氟氯烷烴類，對人體存在安全問題，為此在工藝上也研究一些吸入裝置，可以不用拋射劑而使藥物到達(dá)胴部，如旋轉(zhuǎn)式吸入器，是將微粉化的藥物裝入膠囊內(nèi)，膠囊放入推進(jìn)器內(nèi)，撳動插孔針，使膠囊穿孔，將噴咀放入口腔中，進(jìn)行深呼吸，轉(zhuǎn)動推動器，由于離心力，而使藥粒從膠囊孔壓出，隨氣流到達(dá)肺部。
（七)皮膚用劑型
這些類劑型主要用于涂敷皮膚表面，在局部發(fā)生作用以防治皮膚疾患，但患病部位的深淺不同，在表面角質(zhì)層以下時，由于角質(zhì)層的屏障作用，很多有效的藥物在局部治療上不起作用，就是由于不能穿透皮膚之故。如抗真菌藥灰黃霉素就是一個明顯例子，只能口服吸收后分布皮膚組織中起作用。
1．皮膚的屏障作用
皮膚的主要屏障功能認(rèn)為幾乎完全在于角質(zhì)層，它能防止化學(xué)物質(zhì)的穿透，已被實驗證明，剝離角質(zhì)層皮膚變得很易滲透，如沒有角質(zhì)層的皮膚對水、乙醇、雌二醇、苯丙胺等的滲透系數(shù)分別為完整皮膚的20～100、20、15、6000倍；離體的角質(zhì)層幾乎象完整的皮膚一樣不易滲透；用于體外試驗的死亡皮膚，表現(xiàn)與存活皮膚幾乎相同的通透性，說明表皮的活細(xì)胞對皮膚的通透性不起很大作用，皮膚的這種屏障功能與角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)有關(guān)，角化細(xì)胞是最有效的保護(hù)屏障，細(xì)胞內(nèi)含角蛋白及纖維蛋白，對化學(xué)物質(zhì)具有大的低抗力，角化細(xì)胞還含有結(jié)構(gòu)脂質(zhì)及水溶性物質(zhì)（可使角質(zhì)層進(jìn)行水合作用)在細(xì)胞間隙也充有脂質(zhì)可控制水溶性藥物的擴(kuò)散，由于脂質(zhì)的存在，角質(zhì)層顯示出具有親脂性結(jié)構(gòu)的特性，一般脂溶性藥物易于透入角質(zhì)層。
2．影響透皮吸收的因素
（1)生理因素：皮膚的應(yīng)用部位、生理及病理狀態(tài)、溫度、用藥面積及時間以及個體差異等因素均可影響藥物的透過和吸收。角質(zhì)層保持水分的能力，是維持皮膚正常功能的必要條件，對藥物吸收亦起重大影響。用人皮膚的在體實驗，對皮膚含水量與水楊酸衍生物的吸收量比較，很說明問題，即在人的前臂皮膚上固定一個塑料制的吸收槽中加干燥劑的情況和用水濕潤的情況進(jìn)行比較，則不論哪種藥物都是皮膚含水量多時吸收速度快。又由于角質(zhì)層缺乏體液循環(huán)，所以它可作該部位的藥物吸收屏障，但傳熱能力較差。通常膚溫越高越增加吸收。另外如用石油醚、苯和氯仿等有機(jī)溶媒擦試皮膚，可增加藥物吸收。這可能與皮膚表面的脫脂及角質(zhì)層質(zhì)的溶解有關(guān)。
（2)藥物和劑型因素：①藥物性質(zhì)：藥物和透皮吸收屬于被動擴(kuò)散，角質(zhì)層下面的活細(xì)胞對大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)的透過阻力小，故藥物通過角質(zhì)層的擴(kuò)散認(rèn)為是gydjdsj.org.cn/zhicheng/透皮吸收的限速過程。角質(zhì)層具有類脂膜的通透特性脂溶性分子較易透入，但其下層的表皮活細(xì)胞間隙較大，即使微溶于水的藥物也能較快地透過水性細(xì)胞間隙。故一般認(rèn)為分子量低于1000，在油、水中有適當(dāng)溶解度的藥物較易透過皮膚吸收。②基質(zhì)與賦形劑；以往特別重視配伍、穩(wěn)定和產(chǎn)品的外觀，雙忽略賦形劑中各組分對增強或阻礙藥物滲透皮膚的影響，只是到了最近才有很多的試驗和臨床證明賦形劑能影響皮膚滲透。有關(guān)賦形劑對皮膚滲透的影響，研究結(jié)果并不一致，有時甚至相互予盾，這是因為：所用試驗試驗動力和方法不同；對藥物—賦形劑間和相互作用和不同賦形劑的作用缺乏注意；缺少對闡明結(jié)果有關(guān)的熱力學(xué)考慮。目前，對于設(shè)計可增加滲滲和賦形劑問題，有兩種方法。一種是改變賦形劑的物理特性，以免影響藥物從賦形劑擴(kuò)散入皮膚，最好是選用與藥物結(jié)合不太緊的，因為藥物在滲入皮膚之前必須先從基質(zhì)中釋放出來，經(jīng)體內(nèi)外實驗證明，由于選擇對滲透物質(zhì)有低親和力或在其中溶解度小的賦形劑，則有利于藥物的釋放。另一種是加入能影響表皮屏障功能的物質(zhì)---促進(jìn)劑，如將藥物溶于二甲基亞硯等，可引起屏障變化或改變毛囊和皮脂腺途徑，減低皮膚對滲透的阻力。賦形劑中促進(jìn)藥物通過皮膚附屬器途徑的吸收方面有很大意義，這個方面值得注意的是由水、丙二醇和濕潤劑組成的賦形劑。丙二醇與表面活性在一起能促進(jìn)水溶性藥物通過毛囊途徑的滲透，又丙二醇是一種較好的賦形劑，如使用1%氟脲嘧啶丙二醇溶液和5%的氟脲嘧啶軟膏具有同樣的臨床療效。
目前，為促進(jìn)吸收，是用塑料薄膜蓋覆下局部應(yīng)用皮質(zhì)甾醇類，用于治療頑固性牛皮癬。
常用的親水性溶媒丙二醇或表面活性劑、尿素、二甲基亞硯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。由于這些溶媒具有強吸濕性，可提高角質(zhì)層的水合作用，并在角質(zhì)層中與水相互作用引起真皮發(fā)炎和發(fā)熱，從而使角質(zhì)層滲透作用增強。常用的促進(jìn)劑有：①二甲基亞砜（DMSO)：它是傳統(tǒng)的滲透促進(jìn)劑，在結(jié)構(gòu)方面，DMSO可起泡脹劑的作用，形成角質(zhì)層溝槽，降低角質(zhì)層的阻力，有利于藥物的通過。二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺系兩個與DMSO化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，均已用作滲透促進(jìn)劑，雖然促進(jìn)藥物涌透的效果不及二甲基亞砜，但對皮膚的刺激懷小。②尿素：它使皮膚屏障功能發(fā)生兩種變化，一是增加角質(zhì)層的水合作用，二是與皮膚機(jī)制可能與水合作有關(guān)。③氮酮：是最近開發(fā)的滲透促進(jìn)劑，化學(xué)名一十二烷基氮雜環(huán)庚烷酮-2。是一種無色澄明液體，可用于凝膠、霜劑、洗劑或溶液劑等。其刺激小、作用強，低濃度就能促進(jìn)皮質(zhì)激素、紅霉素、林可霉素、灰黃霉素、氟按嘧啶、消炎痛和氫醌等許多藥物的透皮吸收，獲得最佳效應(yīng)的氮酮常用濃度為0.1％～５％。因此，在透皮給藥系統(tǒng)中具有特殊用透�？傊�，劑型不同，對療效產(chǎn)生的影響不同，其內(nèi)在因素是很復(fù)雜的。
