免疫缺陷病（immunodeficiency diseases)是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。有二種類型：①原發(fā)性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關，多發(fā)生在嬰幼兒。②繼發(fā)性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發(fā)生在任何年齡，多因嚴重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)的感染、惡性腫瘤、應用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。
免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)因其性質不同而異，體液免疫缺陷的患者產(chǎn)生抗體的能力低下，因而發(fā)生連綿不斷的細菌感染。淋巴組織中無生發(fā)中心，也無漿細胞存在。血清免疫球蛋白定量測定有助于這類疾病的診斷。細胞免疫缺陷在臨床上可表現(xiàn)為嚴重的病毒、真菌、胞內寄生菌（如結核桿菌等)及某些原蟲的感染。患者的淋巴結、脾及扁桃體等淋巴樣組織發(fā)育不良或萎縮，胸腺依賴區(qū)和周圍血中淋巴細胞減少，功能下降，遲發(fā)性變態(tài)反應微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現(xiàn)難以控制的感染外，自身免疫病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。
原發(fā)性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復感染，嚴重威脅生命。因其中有些可能獲得有效的治療，故及時診斷仍很重要。按免疫缺陷性質的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯(lián)合性免疫缺陷三大類。此外，補體缺陷、吞噬細胞缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于本組。我國各類原發(fā)性免疫缺陷病的確切發(fā)病率尚不清楚，其相對發(fā)病百分率大致為體液免疫缺陷占50％，細胞免疫缺陷10％，聯(lián)合免疫缺陷30％，吞噬細胞功能缺陷6％，補體缺陷4％。
1．體液免疫（B細胞)缺陷為主的疾病表現(xiàn)為免球蛋白的減少或缺乏，包括：
（1)原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥：有兩種類型：①Bruton型，較常見，為嬰兒性聯(lián)丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關，僅發(fā)生于男孩，于出生半年以后開始發(fā)�。虎诔Ｈ旧w隱性遺傳型，男女均可受累，也可見于年人。本病的特點在于：血中B細胞明顯減少甚至缺如，血清免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA)減少或缺乏，骨髓中前B細胞發(fā)育停滯。全身淋巴結、扁桃體等淋巴組織生發(fā)中心發(fā)育不全或呈原始狀態(tài)；脾和淋巴結的非胸腺依賴區(qū)淋巴細胞稀少；全身各處漿細胞缺如。T細胞系統(tǒng)及細胞免疫反應正常。
由于免疫缺陷，患兒常發(fā)生反復細菌感染，特別易受流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等感染，可引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎、腦膜炎或敗血癥而致死。注射丙種球蛋白，能控制感染，但由于無法提高呼吸道等粘膜處的SlgA，因此鼻部、肺部的感染極易復發(fā)。
（2)孤立性IgA缺乏癥：本病是最常見的先天性免疫缺陷病，患者的血清IgA和粘膜表面分泌型IgA（SlgA)均缺乏。可以是家族性或獲得性，前者通過常染色體隱性或顯性遺傳�；颊叨酂o癥狀，有些可有反復鼻竇或肺部感染及慢性腹瀉、哮喘等表現(xiàn)。自身免疫、過敏性疾病的發(fā)病率也較高。血清Iga 低下（＜5mg/dl)為確診本病的重要依據(jù)。
本病的發(fā)病與IgA B細胞的分化障礙有關。患者Iga B細胞的數(shù)量正常，但多數(shù)為不成熟表型，在體外僅少數(shù)能轉化為IgA細胞。
約有50％的本病患者血清中含IgA自身抗體。因此應避免注射含IgA的血制品，如錯誤地給予IgA或輸血治療，可引起過敏性休克。
（3)普通易變免疫缺陷病：普通易變免疫缺陷�。╟ommon variable immunodeficiency)是相當常見而未明確了解的一組綜合征。男女均可受累，發(fā)病年齡在15～35歲不等，可為先天性或獲得性。其免疫缺陷累及范圍可隨病期而變化，起病時表現(xiàn)為低丙種球蛋白血癥，隨著病情進展可并發(fā)細胞免疫缺陷。其特點是：①低丙種球蛋白血癥，免疫球蛋白總量和IgG均減少；②2/3患者血循環(huán)中B細胞數(shù)量正常，但不能分化為漿細胞；淋巴結、脾、消化管淋巴組織中B細胞增生明顯，但缺乏漿細胞。部分病例有T輔助細胞減少、T抑制細胞過多；部分病例有抗T細胞B細胞的自身抗體；或巨噬細胞功能障礙；③患者主要表現(xiàn)為呼吸道、消化道的持續(xù)慢性炎癥，自身免疫病的發(fā)病率也較高。
2．細胞免疫（T細胞)缺陷為主的疾病單純T細胞免疫缺陷較為少見，一般常同時伴有不同程度的體液免疫缺陷，這是由于正常抗體形成需要T、B細胞的協(xié)作。T細胞免疫缺陷病的發(fā)生與胸腺發(fā)育不良有關，故又稱胸腺發(fā)育不良或Di George綜合征。本病與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對咽囊發(fā)育缺陷有關，因此，患者常同時有胸腺和甲狀旁腺缺如或發(fā)育不全，先天性心血管異常（主動脈縮窄、主動脈弓右位畸形等)和其他臉、耳畸形。周圍血循環(huán)中T細胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細胞數(shù)量正常，但皮質旁胸腺依賴區(qū)及脾細動脈鞘周圍淋巴細胞明顯減少。常在出生后即發(fā)病，主要表現(xiàn)為各種嚴重的病毒或真菌感染，呈反復慢性經(jīng)過。近年來應用胸腺素（thymosin)或胚胎胸腺上皮移植治療，獲得一定療效。
3．聯(lián)合性免疫缺陷病
（1)重癥聯(lián)合性免疫缺陷�。罕静∈且环N體液免疫、細胞免疫同時有嚴重缺陷的疾病，一般T細胞免疫缺陷更為突出。患者血循環(huán)中淋巴細胞數(shù)明顯減少，成熟的T細胞缺如,可出現(xiàn)少數(shù)表達CD2抗原的幼稚的T細胞。免疫功能如，無同種異體排斥反應和遲發(fā)型過敏反應，也無抗體形成。本病的基本缺陷尚不清楚，可能與干細胞分化為T、B細胞發(fā)生障礙或胸腺及法氏囊相應結構的發(fā)育異常有關。病變主要表現(xiàn)為淋巴結、扁桃體及闌尾中淋巴組織不發(fā)育；胸腺停留在6～8周胎兒的狀態(tài)，其中無淋巴細胞或胸腺小體，血管細小�；純河捎诖嬖隗w液和細胞免疫的聯(lián)合缺陷，對各種病原生物都易感，臨床上常發(fā)生反復肺部感染、口腔念珠菌感染、慢性腹瀉、敗血癥等。在治療方面可選用正常骨髓干細胞移植或同胞兄妹骨髓移植。但供體骨髓中T細胞介導的移埴物抗宿主反應（GVH)往往是造成治療失敗的嚴重問題。
約有25％～50％的重癥聯(lián)合免疫缺陷病例，主要與先天性缺乏腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA)有關。一則嚴重影響細胞DNA包括淋巴細胞DNA的合成代謝，同時由于三磷酸脫氧腺苷在淋巴細胞的堆積，后者對淋巴細胞尤其是T細胞具有一定的毒性作用，從而造成淋巴細胞在增補、分化及功能方面的障礙。測定病人紅細胞的ADA有助于診斷本病。給病兒輸入含有ADgydjdsj.org.cn/shiti/A活性的紅細胞可一定程度地改善其免疫功能狀態(tài)。
（2)伴血小板減少和濕疹的免疫缺陷�。罕静∮址QWiscott－Aidrich綜合征，是一種X染色體隱性遺傳性免疫缺陷病，多見于男孩，臨床表現(xiàn)為濕疹、血小板減少及反復感染。免疫缺陷早期表現(xiàn)為對多糖類抗原的體液免疫應答不全，患兒對肺炎球菌和其他帶多糖莢膜的細菌特別易感。隨著年齡增長，逐漸出現(xiàn)細胞免疫缺陷，易患病毒和卡氏肺孢子蟲感染。因血小板功能下降而常伴明顯的出血傾向。血中IgM明顯減少，IgG正常，在有些患者IgA、IgE可升高，淋巴細胞數(shù)通常正常。各種疾苗接種后，抗體形成反應微弱，T細胞功能欠佳，遲發(fā)型變態(tài)反應不良，患者中惡性淋巴瘤發(fā)病率較高。骨髓移植對有些患有一定療效。
（3)伴共濟失調和毛細血管擴張癥的免疫缺陷病：本病是常染色體隱性遺傳性疾病，常累及幼兒，兼有T、B細胞免疫缺陷。一般2歲開始起病，臨床特點包括小腦性共濟失調，眼結膜和皮膚毛細血管擴張，反復鼻竇及肺部感染等。過去認為本病是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前已知除神經(jīng)系統(tǒng)外，血管、內分泌及免疫系統(tǒng)均可受累，40％患者顯示選擇性IgA缺陷。
患者胸腺發(fā)育不良，淋巴細胞和胸腺小體均嚴重缺乏，皮質髓質界限模糊。淋巴結無濾泡形成，漿細胞也少見。關于本病出現(xiàn)多系統(tǒng)異常的機制，尚無一致的見解，可能與DNA修復功能障礙有關，患者并發(fā)惡性淋巴瘤的機率甚高。
4．吞噬細胞功能障礙 本病表現(xiàn)為吞噬細胞數(shù)量減少、游走功能障礙、吞噬能力雖正常，但由于胞內缺乏各種消化病原的酶而喪失了殺滅和消化病原的能力�；颊邔χ虏∨c非致病微生物均易感，因而易發(fā)生反復感染，其中慢性肉芽腫病是一種X染色體隱性遺傳性疾病，一般在2歲左右起病，表現(xiàn)為頸淋巴結、皮膚、肺、骨髓等處慢性化膿性炎或肉芽腫性炎、肝、脾腫大。
5．補體缺陷 補體在炎癥及免疫反應中起著重要作用，常見的補體缺陷有①C3缺乏或C3抑制物缺乏，后者使C3過度消耗同樣使血清中C3水平下降，導致反復細菌感染。②C1抑制物缺陷，C1抑制物是血清中的一種糖蛋白，除對Cis有抑制作用外，尚可抑制纖溶酶原、激肽等炎癥介質的激活，因此C1抑制物的缺陷，可導致血管通透性增加、組織水腫，即所謂的遺傳性血管水腫。
許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風疹、麻疹、麻風、結核病、巨細胞病毒感染、球孢子菌感染等)、惡性腫瘤（何杰金病、急性及慢性白血病、骨髓瘤等)、自身免疫性疾�。⊿LE、類風濕性關節(jié)炎等)、蛋白喪失（腎病綜合征、蛋白喪失腸病)、免疫球蛋白合成不足、淋巴細胞丟失（因藥物、系統(tǒng)感染等)以及某些其他疾病（如糖尿病、肝硬變、亞急性硬化性全腦炎)和免疫抑制治療等。繼發(fā)性免疫缺陷病可以是暫時性的，當原發(fā)疾病得到治療后，免疫缺陷可恢復正常；也可以是持久性的。繼發(fā)性免疫缺陷常由多因素參與引起，例如癌腫伴發(fā)的繼發(fā)性免疫缺陷病可由于腫瘤、抗癌治療和營養(yǎng)不良等因素所致。
繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見，但無特征性的病理變化。本病的重要性在于機會性感染所引起的嚴重后果。因此及時的診斷和治療十分重要。本節(jié)著重途述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病)。
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)自1981年首先由美國疾病控制中心報道以來，不僅在美國而且在全球日益蔓延。根據(jù)1993年8月世界衛(wèi)生組織的調查估計，目前世界上已有1400萬人攜帶HIV，死亡人數(shù)達200萬，其中70％是中非和東非人。本病的特點為T細胞免疫缺陷伴機會性感染和（或)繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、腹瀉、全身淋巴結腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。50％患者有肺部機會性卡氏肺孢子蟲（pneumocystis carinii)感染，其他機會性病原有曲霉、白色念珠菌、隱球菌，巨細胞病毒（cytomegalovirus)、皰疹病毒（herpes virus )和弓形蟲（toxoplasma)等。此外，約有1/3患者有多發(fā)性Kaposi肉瘤、淋巴瘤等。病情險惡，死亡率高。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生與以下危險因素有關：①男性同性戀，約占70％；②靜脈注射毒品約占17％；③接受血制品而獲得感染者約占1％；④雙親都具有上述危險因素的嬰兒以及與高危險人有異性性接觸者，等等。
【病因和發(fā)病機制】
本病的病因是人類免疫缺陷病毒（HIV)。許多事實證實該病毒與AIDS的關系密切，表現(xiàn)為：在患者的淋巴樣細胞和體液（精液、唾液及腦脊液)中可分離出HIV；抗HIV抗體幾乎在90％的患者中可被檢出，與正常人群中1％的檢出率相比有顯著的差別；此外，與HIV有交叉反應的STLV-Ⅲ在獼猴中能引起AIDS樣病。
AIDS病的主要傳染途徑為：①性交接觸感染，最為常見；②應用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒。
HIV選擇性地侵犯和破壞TH細胞是AIDS發(fā)病的癥結所在，由于HIV與TH細胞表面的CD4分子高度親和，因而CD4分子可認為是HIV的受體乃入侵門戶。HIV為一種C型逆轉錄病毒，分核心及包殼二大部分，包殼的糖蛋白gp120和ap41可先后與TH細胞膜上的CD4分子結合而進入TH細胞。在細胞內，病毒基因經(jīng)逆轉錄而產(chǎn)生前病毒DNA，后者一經(jīng)整合到宿主細胞的DNA，即可轉錄出完整的病毒顆粒，大量病毒顆粒在CD4＋細胞膜處通過出芽而釋放，并導致該細胞的溶解和死亡。由于TH細胞是調節(jié)整個免疫系統(tǒng)的樞紐細胞，TH細胞的消減必然影響到IL－2、γ－干擾素以及激活巨噬細胞、B細胞等有關的多種淋巴因子的分泌，將進一步影響TH細胞及其他免疫活性細胞的功能，包括：①TH細胞克隆增生和混合淋巴細胞反應降低，淋巴因子減少，對可溶性抗原的反應也減弱；②Ts（Tc)細胞克隆增生降低，特異性細胞毒反應減少；③NK細胞殺滅腫瘤細胞的功能降低；④B細胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑤巨噬細胞對一般信號無反應，溶解腫瘤細胞、殺滅胞內寄生菌、真菌、原蟲的功能減弱（圖4－14)。
近年來發(fā)現(xiàn)HIV尚可感染組織中的單核巨噬細胞。由于巨噬細胞表面亦有少量CD4分子存在，因此其感染方式可通過HIV的gp120與CD4分子結合；更主要是通過抗HIV的凋理，經(jīng)巨噬細胞的Fc受體吞噬HIV而使細胞受染。在巨噬細胞內復制的病毒，通常貯藏于胞漿內，不像TH細胞那樣在胞膜上大量出芽，因而巨噬細胞不會迅速死亡，反可作為“地下工廠”及運載工具將病毒運至其他部位。例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在腦組織，以小膠質細胞內含的HIV最多，但可能來自巨噬細胞的運送。受HIV感染后的巨噬細胞，其遞呈抗原及分泌單核因子等功能亦將受到抑制。
綜合以上后果，導致嚴重免疫缺陷，構成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。此外遺傳素質對本病的發(fā)生也可能有一定影響，ADIS患者中HLA-DR5抗原陽性率較高。
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圖4－14 HIV侵犯TH細胞后免疫調節(jié)障礙示意圖
【病變】
病變可歸納為全身淋巴樣組織的變化，機會性感染和惡性腫瘤三個方面。
1．淋巴樣組織的變化早期及中期，淋巴結腫大。鏡下，最初有淋巴濾泡明顯增生，生發(fā)中心活躍，髓質出現(xiàn)較多漿細胞。隨后濾泡的外套層淋巴細胞減少或消失，小血管增生，并有纖維蛋白樣物質或玻璃樣物質沉積，生發(fā)中心被零落分割。副皮質區(qū)的淋巴細胞(CD4＋細胞)進行性減少，代之以漿細胞浸潤。晚期的淋巴結病變，往往尸檢時才能看到，呈現(xiàn)一片荒蕪，淋巴細胞，包括T、B細胞幾乎均消失殆盡，無淋巴濾泡及副皮質區(qū)之分，僅有一些巨噬細胞和漿細胞殘留（圖4－15)。有時特殊染色可顯現(xiàn)大量分枝桿菌、真菌等病原微生物，卻很少見到肉芽腫形成等細胞免疫反應性病變。
AIDS病人的脾呈輕度腫大，鏡下有淤血，T、B細胞均減少，淋巴濾泡及淋巴鞘缺如。死于感染的病例，脾內常有較多中性粒細胞及一些吞噬病原微生物的巨噬細胞。扁桃體、小腸、闌尾和結腸內的淋巴樣組織均萎縮，淋巴細胞明顯減少。胸腺的組織與同gydjdsj.org.cn/shouyi/齡人相比，呈現(xiàn)過早萎縮，淋巴細胞減少、胸腺小體鈣化。
2．繼發(fā)性感染多發(fā)性機會感染是本病另一特點，感染的范圍廣泛，可累及各器官，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、消化道的疾病最為常見。病原種類繁多，一般可有二種以上感染同時存在。由于嚴重的免疫缺陷，感染所致之炎癥反應往往輕而不典型。如肺部結核菌感染，很少形成典型的肉芽腫性病變，而病灶中的結核桿菌卻甚多。
約有半數(shù)病例有卡氏肺孢子蟲感染，因之對診斷本病有一定參考價值。病變區(qū)肺間質及肺泡腔內有較多巨噬細胞及漿細胞浸潤，其特征性變化是肺泡腔內出現(xiàn)由大量免疫球蛋白及原蟲組成的伊紅色泡沫樣滲出物。
約70％的病例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中繼發(fā)性機會感染有播散性弓形蟲或新型隱球菌（cryptococcus neoformans)感染所致的腦炎或腦膜炎；巨細胞病毒和乳多空病毒（papovavirus)所致的進行性多灶性白質腦病等。由HIV直接引起的疾病有腦膜炎、亞急性腦病、癡呆等。這一情況提示，除淋巴細胞、巨噬細胞外，神經(jīng)系統(tǒng)也是HIV感染的靶組織。
3．惡性腫瘤 約有30％患者可發(fā)生Kaposi肉瘤。該腫瘤為血管內皮起源，廣泛累及皮膚、粘膜及內臟，以下肢最為多見。肉眼觀腫瘤呈暗藍色或紫棕色結節(jié)。鏡下顯示成片梭形腫瘤細胞，構成毛細血管樣空隙，其中可見紅細胞。與典型的Kaposi肉瘤不同之處在于其多灶性生長和進行性臨床過程。其他常見的伴發(fā)腫瘤包括未分化性非何杰金淋巴瘤、何杰金和Burkitt淋巴瘤等，腦原發(fā)性淋巴瘤也很常見。
【臨床病理聯(lián)系】
臨床上將AIDS的病程分為三個階段：①早期或稱急性期，感染病毒3～6周后可出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、肌肉酸痛等一些非特異性表現(xiàn)。病毒在體內復制，但由于患者尚有較好的免疫反應能力，2～3周后這種急性感染癥狀可自行緩解；②中期或稱慢性期，機體的免疫功能與病毒之間處于相互抗衡階段，在某些病例此期可長達數(shù)年或不再進入末期。此期病毒復制持續(xù)于低水平，臨床可以無明顯癥狀或出現(xiàn)明顯的全身淋巴結腫大，常伴發(fā)熱、乏力、皮疹等；③后期或稱危險期，機體免疫功能全面崩潰，病人持續(xù)發(fā)熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，明顯的機會感染及惡性腫瘤，血液化驗可見淋巴細胞明顯減少（＜30％)，CD4＋細胞減少尤為顯著，CD4＋細胞與CD8＋細胞之比可由原來的2下降至0.5以下，細胞免疫反應喪失殆盡。
本病的預后差，死亡率達100％，致病原因雖已清楚，但制備有效的疫苗尚有待時日，其困難在于HIV在不同的患者有驚人的多型性，目前又無理想的治療藥物，因此大力開展預防，對防止AIDS流行至關重要。
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圖4－15 AIDS淋巴結
淋巴細胞明顯減少，無淋巴濾泡及副皮質區(qū)之分
