補(bǔ)體的遺傳學(xué)特征

　　補(bǔ)體的遺傳學(xué)特征學(xué)特征表現(xiàn)為多種補(bǔ)體分子具有遺傳的多態(tài)性在染色體上密切連鎖的，形成不同的基因家族。

　�。ㄒ�)補(bǔ)體的遺傳多態(tài)性

　　補(bǔ)體的遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism)是指在同一集團(tuán)中，兩個(gè)或兩個(gè)以上非連續(xù)性突變體或基因型（稱(chēng)型態(tài))，以極小的頻率有規(guī)律地同時(shí)發(fā)生的現(xiàn)象。補(bǔ)體成分的多態(tài)性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次發(fā)現(xiàn)的。此后，已從基因型和表型水平獲得有關(guān)不同種內(nèi)補(bǔ)體缺陷與補(bǔ)體多態(tài)性的知識(shí)，并從四個(gè)水平研究了補(bǔ)體的多態(tài)性：①通過(guò)對(duì)血清中天然補(bǔ)體成分同種型的分析（表型水平)；②通過(guò)確定它們的亞單位組成（亞表型水平)；③通過(guò)建立群體遺傳學(xué)和形式遺傳學(xué)（即同種異型的頻率和各個(gè)基因/等位基因的頻率與分離)；④通過(guò)對(duì)它們DNA結(jié)構(gòu)的定位和測(cè)序，提示限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP)。已發(fā)現(xiàn)許多補(bǔ)體分子具有多態(tài)性，其中以C2、Bf、C4、C3和C6最為顯著（表5-5)。

　　（二)定位于第1號(hào)染色體長(zhǎng)臂32區(qū)的RCA基因簇

　　這一基因簇包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP的基因。由于這一緊密連鎖的基因簇調(diào)控著補(bǔ)體系統(tǒng)的活性，因此可以得出下面的結(jié)論：基因的連鎖是維持密切相關(guān)功能的進(jìn)化的現(xiàn)象。變異體的罕見(jiàn)可能是進(jìn)行選擇的有利條件，或有時(shí)是一種致病的因子。例如，所有罕見(jiàn)等位基因CR1※C的攜帶者，均均患SLE。其他可能的關(guān)聯(lián)尚待闡明。醫(yī)學(xué)全在.線提供

　　（三)定位于第5號(hào)染色體上的MAC補(bǔ)體基因簇

　　最近確定在5號(hào)染色體的短臂存在著補(bǔ)本末端成分C6、C7和C9的基因簇，并發(fā)現(xiàn)C6和C7的基因通常是緊密連鎖著的，證據(jù)主要來(lái)自一個(gè)C6/C7聯(lián)合缺陷的病例。C6缺陷者與反復(fù)發(fā)作的腦膜炎奈瑟氏菌的感染有很強(qiáng)的相關(guān)性。某些C7缺陷的個(gè)體也易感染奈瑟氏菌。其余個(gè)體則是健康的。驚奇的是所有C9缺陷的個(gè)體（1便除外)似乎都健康。這些現(xiàn)象說(shuō)明，在MAC補(bǔ)體分子中，包括定位于其他染色體的基因編碼的C8在內(nèi)，存在著某種程度的互補(bǔ)性。即一種補(bǔ)體分子的缺陷，可補(bǔ)其他末端補(bǔ)體分子的功能所補(bǔ)償。C8的3個(gè)亞單位（α、β和γ)分別為第1號(hào)染色體上的C8A、CIB基因和定位于第9號(hào)染色體長(zhǎng)臂的基因C8G的產(chǎn)物。

表5-5　補(bǔ)體成分的多態(tài)性與染色體定位

　　注：表中缺項(xiàng)者為尚末見(jiàn)報(bào)道。

　�。ㄋ�)定位于第6號(hào)染色體短臂21.3區(qū)的MHC Ⅲ類(lèi)基因

　　已有許多證據(jù)表明，C2、C4和Bf由位于MHC I、Ⅲ類(lèi)基因間一段長(zhǎng)80kb的DNA所編碼。C2和Bf基因的500kb之中有一部分相重合。C4由2個(gè)緊密連鎖的位點(diǎn)上的基因C4A（22kb)和C4B（16kb)所編碼。純合性的Bf缺陷尚末見(jiàn)報(bào)道，但偶可見(jiàn)一純合性C4和C2的缺陷。并常與SLE或SLE樣疾病相關(guān)聯(lián)。約有2/3純合性C2缺陷的個(gè)體是健康的，說(shuō)明C2的缺陷至少有一部分可被無(wú)缺陷的C4所補(bǔ)償。C2和Bf均具有多態(tài)性。人的C2主要由三個(gè)等位基因（C2A、C2B和C2C)所編碼。在補(bǔ)體成分的缺陷中，C2的遺傳性缺陷所占比使例較高，為常染色體共顯性遺傳。C2缺陷者發(fā)生免疫復(fù)合物病及SLE的危險(xiǎn)性較大。Bf的遺傳多態(tài)性最常見(jiàn)的表型為S（slow)和F（fast)，另外還發(fā)現(xiàn)近20種罕見(jiàn)型，基因頻率均<0.02-0.03。B因子的多態(tài)性與某些自身免疫病和感染性疾病有關(guān)。C4A和C4B則具有復(fù)雜的多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)有30多個(gè)同種異型，分別有15和14個(gè)等位基因。由C4A和C4B基因編碼的兩種蛋白有99%的序列同源性，但二者在功能上卻有明顯的差別。兩種同型的差別只是1個(gè)決定簇的不同。如將1101位的亮氨酸置換為脯氨酸，在SDS-PAGE上即可出現(xiàn)2kDa的表觀分子量的改變；若將1106位的天冬氨酸置換為組氨酸，可使基溶血活性出現(xiàn)3-4倍的變化。另有2個(gè)位點(diǎn)含有所謂的“Null”基因稱(chēng)為：“零基因”（C4quantitative zero,C4QO)或靜息基因，檢不出基因產(chǎn)物的頻率為10-20%，系由于基因的缺失、基因轉(zhuǎn)換或不表達(dá)所致。C4A和C4B在功能上的送別表現(xiàn)為：①溶血活性不同，C4B明顯高于C4A，因C4B與羥因形成酯鍵的速度大于C4A的10倍，而C4A與氨基形成酰胺鍵的速度大于C4B的100倍。②C4A在抑制免疫沉淀中的作用較C4B大1.7倍，對(duì)腮腺炎病毒的中和作用較C4B大10倍；③抗原性上也有差別；幾乎所有C4A分子中都含Rodgers血型抗原，而C4B則含有Chid O血型抗原。C4A缺陷與多種疾病的關(guān)聯(lián)，如SLE、RA、全身性硬化、亞急性硬化性全腦炎（SSPE)、慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無(wú)力、內(nèi)臟利什曼病、普通變異型腎小球腎炎、麻風(fēng)、巴西芽生菌病、IgA缺陷、胰島素依賴(lài)的糖尿病（IDDS)、恰加氏�。�非洲錐蟲(chóng)病)和艾滋病。

　　近幾年來(lái)，已對(duì)大多數(shù)補(bǔ)體分子的結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)特征進(jìn)行了較深入地研究，發(fā)現(xiàn)許多補(bǔ)體分子遺傳上的異常與某些疾病的關(guān)聯(lián)。但將體外功能上的改變就視為與體內(nèi)的某一現(xiàn)象有關(guān)尚為時(shí)過(guò)早。今后研究的重要任務(wù)，在于闡明補(bǔ)體相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理中的致病因子來(lái)取代統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性。

（李恩善)

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