中國幽門螺桿菌研究:消化性潰瘍治療的進(jìn)展

消化性潰瘍（PU)是一種多病因疾病，歸納起來不外胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)等攻擊因子的增強(qiáng)，胃粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素（Pgydjdsj.org.cn/sanji/G)、碳酸氫鹽分泌和上皮再生等防御因子的減弱。近年來引人注目的是，PU中有很高的Hp檢出率。當(dāng)前有足夠證據(jù)表明：Hp與本病的發(fā)病、病變的嚴(yán)重性、活動(dòng)性及頑固不愈和早期復(fù)發(fā)有關(guān)�；�于PU病因研究和治療藥物的發(fā)展，本病的療效不斷提高，防止復(fù)發(fā)的研究不斷增多�，F(xiàn)將有關(guān)方面介紹如下：

1　H2受體拮抗劑與質(zhì)子泵抑制劑

根據(jù)無酸則無潰瘍（no acid，no ulcer)的理論，在PU治療上抑酸劑發(fā)展很快。自從70年代H₂受體拮抗劑問世以來，PU的治療發(fā)生了劃時(shí)代的進(jìn)展，80年代后以奧美拉唑（omeprazole)為代表的質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用臨床，在本病治療上又是一個(gè)新突破，明顯提高了療效。

1.1　H₂受體拮抗劑

此類藥物有抑制胃酸強(qiáng)，消除癥狀快，促進(jìn)愈合療效高的特點(diǎn)。H₂受體拮抗劑發(fā)展很快，西咪替丁為第一代；雷尼替丁（ranitdine)為第二代，現(xiàn)第三代法莫替丁（famotidine)已問世。這些制劑一代比一代抑酸作用強(qiáng)，用量和不良反應(yīng)減少。

1.1.1　西咪替丁

對基礎(chǔ)胃酸（BAO)分泌和組織胺、五肽胃泌素等所促進(jìn)的胃酸分泌有很強(qiáng)的抑制作用。一次口服300mg可使BAO的分泌降至零，可使因進(jìn)食所致胃酸分泌在3h內(nèi)減少67％。用藥后4周～6周內(nèi)潰瘍愈合，癥狀迅速消失，對十二指腸潰瘍（DU)療效尤為顯著，4周愈合率為74％以上，6周可達(dá)80％。

1.1.2　雷尼替丁

本藥抑酸作用較西咪替丁強(qiáng)，副作用較之為少。其與肝內(nèi)細(xì)胞色素P₄₅₀結(jié)合干擾與其代謝有關(guān)藥物的性能僅為西咪替丁的1/10。

1.1.3　法莫替丁

為一新型較為理想的抗PU藥物，其對胃酸分泌的抑制作用分別為西咪替西和雷尼替西丁的50～100倍和7倍，作用時(shí)間也明顯延長，且可抑制胃蛋白酶的分泌。本藥對經(jīng)肝代謝及經(jīng)腎小管排泄的藥物無干擾作用，故副作用少，也無西咪替丁所特有的抗雄激素作用。

1.2　質(zhì)子泵抑制劑

代表藥物為奧美拉唑。為H⁺－K⁺－ATP酶抑制劑，而H⁺－K⁺－ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的終末機(jī)理。當(dāng)其受到抑制時(shí)，壁細(xì)胞對任何刺激引起的泌酸作用均受到抑制。因之奧美拉唑可以顯著降低胃粘膜細(xì)胞中H⁺－K⁺－ATP酶的活性，使壁細(xì)胞中氫離子不能轉(zhuǎn)運(yùn)于胃腔中，從而有效地抑制胃酸形成。本劑與H₂受體拮抗劑相比有以下優(yōu)點(diǎn)：①療效更好。服用本藥1周可使BAO減到近于零，最大胃酸排出量（MAO)也顯著減少，其作用強(qiáng)度為西咪替丁的8～20倍。一次口服作用可維持14h～23h。對DU的2周愈合率約80％，4周近100％。陳壽玻等觀察DU20例，每日口服20mg，1周基礎(chǔ)胃液的pH水平由1.6增至6.3，BAO排出量和MAO排出量分別被抑制86.9％和83.6％。在其觀察的63例DU和120例胃潰瘍（GU)中，2周、4周和6周治愈率，前者分別為80.9％、98.8％和100.0％，后者分別為50.0％、91.7％和100.0％。98.0％的上腹部痛于服奧美拉唑1周內(nèi)消失。②對胃泌素所致多發(fā)性潰瘍、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)引起的潰瘍以及長期H₂受體拮抗劑治療產(chǎn)生抗藥性的潰瘍多數(shù)也可治愈。③能刺激胃竇G細(xì)胞釋放大量胃泌素而提高胃粘膜血流（GMBF)。PU患者服藥4周，GMBF可平均增加23％（3％～30％)，6周可增加44％（30％～67％)，此對潰瘍愈合有利。④近有研究示本劑對Hp有一定的清除作用，奧美拉唑與羥氨芐青霉素合用由于使pH增高，Hp對羥氨芐青霉素敏感性增高而療效得以提高，并可預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)。

2　根除Hp

基于Hp在PU、尤其DU中有很高的（80％～90％)檢出率，故有“無Hp、無潰瘍”的提法。因之，對PU中Hp陽性者應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)治療。雖有時(shí)實(shí)驗(yàn)研究與臨床不盡一致，但臨床選藥一般應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)與臨床研究確定。Hp感染的治方案尚未統(tǒng)一，主要有單藥、雙藥和三藥聯(lián)合等治療。

2.1　抗菌藥物

有資料表明，四環(huán)素，痢特靈、氨芐青霉素、氧氟沙星（ofloxacin)等雖對Hp敏感性較強(qiáng)，但單獨(dú)應(yīng)用的根治率較低（0～20％)，無實(shí)用價(jià)值。為了尋求更為有效的抗Hp藥物，作為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，作者進(jìn)行的體外藥敏試驗(yàn)研究結(jié)果表明：①慶大霉素（抑菌直徑21.13mm±0.94mm)羥氨芐霉素（21.25mm±0.80mm)，氟呱酸（4.25mm±1.26mm)等確有良好的抑菌效果。②紅霉素的抑菌直徑較大（20.50mm±0.76mm)而臨床療效不佳；再者如四環(huán)素（16.38mm±0.43mm)、甲硝唑（14.50mm±0.74mm)的抑菌范圍不夠大而臨床確有較好療效。因此實(shí)驗(yàn)研究與臨床符合系選用藥的基礎(chǔ)。值得注意的是氟嗪酸（23.38mm±1.52mm)、西力欣（23.50mm±0.98mm)、菌必治（24.63mm±1.24mm)與復(fù)達(dá)新（25.25mm1±.62mm)均有較大的抑菌范圍，值得在今后臨床實(shí)用中進(jìn)一步研究確定。

2.2　中藥

烏梅（8.13mm±0.43mm)、大黃（8.38mm±0.34mm)、黃連（7.38mm±0.32mm)、丹皮（9.25mm±0.42mm)，中藥方劑“胃憂愈”（8.13mm±0.36mm)有輕度抑菌作用。人參、丹參配丹皮（9.63mm±0.38mm、9.63mm±0.2gydjdsj.org.cn/pharm/1mm)，丹參配黃柏（10.00mmv0.24mm) 抑菌范圍增強(qiáng)。更為值得注意的是，黃連、黃柏、烏梅、赤白芍、丹皮、大黃、丹參、三七、白花蛇舌草9味中藥中任何三者聯(lián)用以有“胃憂愈”方劑與黃連等配伍均較單味應(yīng)用的抑菌范圍為強(qiáng)（P＜0.01與P＜0.05)，可供今后臨床研究選用藥物參考。

2.3　聯(lián)合用藥

實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)合二或三聯(lián)用藥、中西醫(yī)結(jié)合可能是提高Hp根治率、減少副作用的有效途徑。

2.3.1　二聯(lián)療法

Hp的清除率稍高，為40％～50％。僅有較為輕微的副作用。①膠態(tài)次枸櫞酸鉍與羥氨芐素霉素、慶大霉素等合用，抗Hp作用較單用任何一種為強(qiáng)，二聯(lián)療效約50％。②氨芐青霉素與鉍劑聯(lián)用療效較好。膠體鉍不僅具有粘膜保護(hù)作用，還可殺滅Hp。③應(yīng)該提出羥氨芐青霉素加奧美拉唑即所謂的新二聯(lián)具有較好的根除Hp作用，本法用藥簡便，可選作Hp的根治方案。

2.3.2　三聯(lián)療法

當(dāng)前資料表明鉍劑＋滅滴靈＋氨芐青霉素或四環(huán)素的三聯(lián)療法使2周Hp清除率高達(dá)80％（70％～90％)以上。但主要問題是副作用較大，為30％～50％�；颊唠y以接受。有報(bào)道提示低劑量三聯(lián)療法獲得較高根治率，值得注意。

2.3.3　中西醫(yī)結(jié)合

根據(jù)藥敏 ，作者實(shí)驗(yàn)研究“胃憂愈”烏梅、黃連、丹皮等清熱解毒藥組成的“滅Hp煎劑”（表1)與二聯(lián)組（鉍劑＋痢特屢)Hp清除、根除率均為87.5％與75.0％，療效相同；三聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋“滅Hp 煎劑”)的療效與現(xiàn)用三聯(lián)（鉍劑＋甲硝唑＋羥氨芐青霉素或四環(huán)素)組療效相當(dāng)（根除率87.5％)；四聯(lián)組（現(xiàn)用三聯(lián)＋“滅Hp煎劑”)的療效更佳。中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)用“滅Hp煎劑”)的特點(diǎn)是：①療效較高；②副作用減少；③潰瘍的愈合質(zhì)量提高。因此，配合實(shí)驗(yàn)研究，中西醫(yī)結(jié)合二或三聯(lián)用藥是提高愈合質(zhì)量和Hp根降率、減輕副作用有希望的治療途徑。

表1　Hp清除率及根除率對比

^aP＜0.05，^bP＜0.01，vs組比較二聯(lián)組（鉍劑＋痢特靈)，三聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋滅Hp煎劑)，四聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋羥氨芐青霉素＋滅Hp煎劑)

3　提高愈合質(zhì)量與胃粘膜保護(hù)劑

H₂受體拮抗和質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用雖使PU的療效有了明顯提高，但治愈后潰瘍的復(fù)發(fā)率亦高。潰瘍的復(fù)發(fā)除停藥后酸反跳、Hp是否根治等因素外，PU的復(fù)發(fā)可能還與潰瘍的愈合質(zhì)量有關(guān)。胃粘膜保護(hù)劑可能具有提高愈后質(zhì)量的作用，新開發(fā)或具有開發(fā)前途的藥物有：

3.1　膠態(tài)次枸櫞酸鉍（CBS)

本藥可刺激胃粘膜分泌，增加胃粘膜屏障作用，在pH＜5時(shí)形成氫氧化鉍和枸櫞酸鉍沉淀與潰瘍面的蛋白質(zhì)結(jié)合成一層保護(hù)膜覆蓋在潰瘍龕上。此外，本藥還有抗蛋白活性，刺激PGE2生長及抗Hp作用。在活體外，鉍劑在＜25mg/L濃度時(shí)即可抑制、殺滅Hp，近來不少資料證明鉍劑與四環(huán)素等抗生素聯(lián)用可以提高二者單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對Hp的療效。Lee等對117例內(nèi)鏡證實(shí)的DU隨機(jī)單盲試驗(yàn)，服用CBS每日48mg，4周愈合率90％，8周97％，與雷尼替丁療效相似，但復(fù)發(fā)卻較之為低。

3.2　替普瑞酮（teprenone)

為新型胃粘膜保護(hù)劑，具有促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞高分子糖蛋白和磷脂及重碳酸鹽的合成與分泌作用，能維持粘液層粘液屏障的結(jié)構(gòu)與功能，防止H⁺逆彌散；增進(jìn)GMBF、上皮細(xì)胞再生和內(nèi)原性PG生成，在胃炎修復(fù)中起著重要作用。其功能為消除炎癥，促進(jìn)愈后。治療后PU、慢性胃炎患者的胃粘液、氨基已糖水平均有升高，與雷尼替丁聯(lián)用收到滿意療效。

3.3　Dioetahedralsmectite

為硅酸鋁鹽，是一種新的消化道粘膜保護(hù)劑。本藥在胃腸道粘膜對多種病毒、細(xì)菌（包括Hp)及毒素具有覆蓋、固定、吸附、排出和增強(qiáng)胃粘膜屏障作用，能抗酸而不反跳，還有抗胃蛋白酶及促進(jìn)消化道上皮組織再生能力。與H₂受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用能增強(qiáng)食管粘膜的抗反流屏障作用，比單用藥可以大大提高反流性食管炎的治愈率；與奧美拉唑及殺滅抗生素聯(lián)用為理想的治療消化性潰瘍及慢性胃炎的有效方法。

3.4　胃憂愈

為重用黨參加木香、川樸，健脾理氣，應(yīng)用丹參活血化瘀、改善胃部血液循環(huán)與供氧狀態(tài)。針對Hp選用黃連、丹皮、白芍的中藥方劑，具有促進(jìn)胃粘液分泌、強(qiáng)化胃粘液和粘液—碳酸氫鹽屏障、提高潰瘍愈合質(zhì)量作用。作者發(fā)現(xiàn)胃憂愈療效雖與西咪替�。▽φ战M)相當(dāng)（8周潰瘍愈合率分別為72.6％與66.7％)，但經(jīng)胃憂愈治愈后的PU復(fù)發(fā)率較對照組為低（1年復(fù)發(fā)率分別為13.3％與60.0％)。在對DU愈合粘膜進(jìn)行透射電鏡觀察中發(fā)現(xiàn)“胃憂愈”對潰瘍的愈質(zhì)量遠(yuǎn)較西咪替丁為佳 。治療組全部絨毛完整，毛細(xì)血管瘀血及炎性細(xì)胞浸潤程度較輕，而西咪替丁組微絨毛仍呈不同程度病變，毛細(xì)血和瘀血明顯，炎性細(xì)胞浸潤程度較重。

3.5 米索前列醇 （misoprostol)

系PGE衍生物，對胃酸分泌具有抑制作用。有研究示其對PU愈合率與西咪替丁及硫糖鋁相似�？诜�200mg/d，4周～8周愈合率為60％～70％與80％以上。由于本藥當(dāng)前價(jià)格貴，抗?jié)�瘍作用有限、副作用較多，因而臨床應(yīng)用受到限制。目前主要用于接受NSAID的患者以預(yù)防胃粘膜糜爛和潰瘍的發(fā)生。關(guān)于本藥是否有利于慢性潰瘍的愈合，尚需進(jìn)一步觀察。

3.6　表皮生長因子（epidermalgrowth factor，EGF)

是由唾液腺和十二指腸Brunner腺分泌的一種單鏈多肽，具有抑制胃酸、胃蛋白酶分泌的作用，并可促時(shí)粘液的產(chǎn)生和分泌。EGF對多種刺激引起的胃、十二指腸粘膜損傷有一定的保護(hù)作用，對PU的發(fā)生、發(fā)展和愈合均有影響，因而在PU的治療和抗復(fù)發(fā)中有一定意義�？诜﨓GF對正常及應(yīng)激性胃潰瘍的胃粘膜具有營養(yǎng)和保護(hù)作用，有人用EGF，治療6例GU，8周后5例愈合。給予非抗分泌劑量的EGF可預(yù)防阿司匹林所致的胃部損害。當(dāng)前EGF在胃粘膜防御中的重要性已經(jīng)受到關(guān)注�，F(xiàn)有資料表明EGF的療效稍優(yōu)于米索前列醇。對本藥的進(jìn)一步研究、開發(fā)，可望使其作為一種新的粘膜保護(hù)劑，成為治療PU的有前途藥物。

3.7　超氧化物超歧化酶（SOD)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證關(guān)，SOD對胃腸粘膜具有保護(hù)作用�；顒�(dòng)期PU邊緣SOD活性顯著降低，愈合期則升高。最近的研究表明，SOD能減輕阿司匹林等所致的胃腸粘膜損傷。天然，SOD經(jīng)修飾和改進(jìn)，增加了溶解度、耐酸堿和抗蛋白水解的特性，降低了免疫原性，延長了半衰期，為其藥用和開發(fā)奠定了基礎(chǔ)�，F(xiàn)國外已試用于臨床，對其療效不久將會(huì)作出評價(jià)。

4　防止復(fù)發(fā)

這是PU治療中的一個(gè)難題。近來的一些研究證明潰瘍復(fù)發(fā)與Hp有密切關(guān)系。有人報(bào)道在未檢出Hp的病人中潰瘍復(fù)發(fā)僅占3％；而Hp陽性者74％復(fù)發(fā)。同一文獻(xiàn)提到經(jīng)應(yīng)用各種不同方法治療后Hp根除者潰瘍復(fù)發(fā)僅占11％，而未根除者復(fù)發(fā)高達(dá)85％以上。有人觀察半量維持治療1年復(fù)發(fā)率為25％，未進(jìn)行維持治療者復(fù)發(fā)高達(dá)85％。因此，有充分證據(jù)表明清除Hp可以顯著降低PU的復(fù)發(fā)率。

為了防止復(fù)發(fā)，目前的措施是對經(jīng)抑酸劑治愈后的潰瘍進(jìn)行維持治療，但對療程與劑量有所不同。具體方法有：①間歇或按需治療：出現(xiàn)癥狀時(shí)短其治療或潰瘍病復(fù)發(fā)時(shí)再做治療；②長期口服H₂受體拮抗劑：有半量和全量維持治療、小劑量維持用藥可使復(fù)分率降低；③序貫療法：H₂受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑治愈潰瘍，停藥后繼予鉍劑及針對Hp的治療。此外，還有抑酸療程結(jié)束后逐漸減量等方法。

5　PU的合理治療

基于“無酸無潰瘍”的理論，H₂受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用使PU的療效有了明顯提高；消除Hp，潰瘍得以痊愈，Hp與潰瘍的頑固不愈和早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)；愈合質(zhì)量又是影響預(yù)后的復(fù)發(fā)的得要因素之一。因此，PU的合理治療至少應(yīng)包括：①抑制胃酸；②根除Hp；③應(yīng)用胃粘膜保護(hù)劑。