小檗堿

    1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
小鼠防御運(yùn)動(dòng)性條件反射實(shí)驗(yàn)中,小檗堿小劑量(0.005mg/20mg)能促進(jìn)陽(yáng)性條件反射的形成,而大劑量(0.05～0.1mg/10g)則延緩其形成,并均可使條件反射分化不全,大劑量尤為顯著�？赡芘c小檗堿能抑制膽堿酯酶有關(guān)。小檗堿能降低小鼠直腸溫度和自發(fā)活動(dòng),并延長(zhǎng)環(huán)己巴比妥、戊巴比妥所致睡眠。對(duì)牛奶發(fā)熱兔和酵母懸液發(fā)熱大鼠有明顯解熱作用。治療量的小檗堿可使呼吸興奮,可能是直接興奮呼吸中樞或化學(xué)感受器,也可能是繼發(fā)于血壓降低的反射性興奮或本品在肺組織內(nèi)沉積的局部刺激所引起的。大劑量小檗堿可使呼吸中樞麻痹,并出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)抑制及肌肉軟弱。用小鼠進(jìn)行一般行為觀察(旋轉(zhuǎn)棍試驗(yàn)、爬桿試驗(yàn)、牽引試驗(yàn)、逃避試驗(yàn)等),均證實(shí)小檗堿較大劑量(15mg/kg)腹腔注射有中樞抑制作用,但劑量小于2mg/kg或口服達(dá)300mg/kg,亦未見(jiàn)中樞作用。四氫小檗堿50～100mg/kg給小鼠皮下注射,可減弱條件反射和定向反應(yīng),并有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和肌肉松弛作用,后一作用比眠爾通強(qiáng)2倍。四氫小檗堿與苯丙胺有互相拮抗作用,并能加強(qiáng)巴比妥和水合氯醛的催眠作用,但不能對(duì)抗咖啡因、戊四唑、士的寧或煙堿誘發(fā)的驚厥。四氫小檗堿能使兔大腦額區(qū)腦電圖的快波轉(zhuǎn)為慢波,與氯丙嗪-樣能使海馬回放電持續(xù)增加,還引起肌肉松弛及翻正反射消失,未見(jiàn)降溫作用,認(rèn)為可能成為-新型安定藥;其左旋品尤強(qiáng)。
2.對(duì)外周神經(jīng)遞質(zhì)的影響
在整體動(dòng)物和離體器官上,小檗堿對(duì)乙酰膽堿具有劑量依賴(lài)性雙相作用,-般小劑量增加乙酰膽堿的作用,而大劑量減弱。在整體動(dòng)物上也是這樣,小劑量增強(qiáng)乙酰膽堿或電刺激迷走神經(jīng)外周端引起的血壓下降,小劑量則削弱此種反應(yīng)。在兔耳、蛙下肢灌流、離體兔腸、支氣管等標(biāo)本上,小檗堿都能增強(qiáng)乙酰膽堿的作用,亦可增強(qiáng)電刺激鼓索神經(jīng)、注射毛果蕓香堿引起的唾液分泌。在家兔瞳孔的試驗(yàn)中,局部用藥,小檗堿(0.5%)可增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。此外,小檗堿還能顯著增強(qiáng)乙酰膽堿對(duì)蛙腹直肌的作用。小檗堿濃度2×10\6～2×10\-5對(duì)離體蛙腹直肌無(wú)直接影響,但可顯著提高乙酰膽堿的作用。心電圖觀察,小檗堿可能抗乙酰膽堿所引起的家兔心動(dòng)過(guò)緩與ST段下移,其對(duì)抗乙酰膽堿的劑量也能對(duì)抗毛果蕓香堿,但不能對(duì)抗氯化鉀。用犬、馬血清及兔腦勻漿進(jìn)行膽堿酯酶活力測(cè)定,證實(shí)小檗堿能抑制此酶活性,似為其增強(qiáng)乙酰膽堿的機(jī)制,但效力僅為新斯的明的1/200。另一方面,根據(jù)小檗堿化學(xué)上與乙酰膽堿相似,同屬季銨類(lèi)化合物,而其他部分有較大差異,似又可說(shuō)明其抗乙酰膽堿的的原理。小檗堿在大鼠及蛙的神經(jīng)肌肉標(biāo)本上,小劑量(10\-8)能顯著減弱箭毒對(duì)抗乙酰膽堿的作用,劑量過(guò)大時(shí),則又可增強(qiáng)某些藥的箭毒樣作用。引起此作用的小檗堿、毒扁豆堿與新斯的明的最小效量比值分別為0.5,1.0,0.05。在整體動(dòng)物身上也可觀察到抗箭毒樣作用,但在體內(nèi),作用發(fā)生緩慢,與毒扁豆堿、新斯的明不同,反復(fù)應(yīng)用或大劑量給藥后也不減弱,其衍化物可有更強(qiáng)的抗箭毒樣作用。檗肌松有類(lèi)似箭毒肌松樣作用。
小檗堿還有某些抗腎上腺素樣作用,在小檗堿引起麻醉動(dòng)物降壓的過(guò)程中,腎上腺素的升壓反應(yīng)被大大削弱,但很快即恢復(fù),小檗堿能拮抗腎上腺素及其同類(lèi)物如去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、甲氧胺等在麻醉兔身上引起的心律不齊、心率變慢以及心電圖的改變。
小檗堿具有阻滯α腎上腺素受體的作用。小檗堿能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗苯福林所致大鼠肛尾肌和兔主動(dòng)脈條的收縮反應(yīng),小檗堿(0.3,1,3μmol/L)和哌唑嗪(0.01mol/L,0.03mol/L,0.1μmol/L)一樣,使去甲腎上腺素的累積量-效曲線(xiàn)平行右移,不降低最大反應(yīng),在此實(shí)驗(yàn)中測(cè)量得小檗堿的PA2值分別為6.62及6.54。此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明小檗堿對(duì)α腎上腺素受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用。另外,小檗堿明顯減弱可樂(lè)寧對(duì)電刺激輸精管前列腺端所引起的抑制作用,10μmol/L可使可樂(lè)寧的量-效曲線(xiàn)平行右移,最大反應(yīng)不變,其PA2值為5.3,說(shuō)明小檗堿對(duì)α1、α2腎上腺素受體均有阻滯作用,阻滯作用的選擇比率為8。對(duì)毀脊大鼠,小檗堿能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗甲氧明升高舒張壓的作用。放射配體結(jié)合試驗(yàn)證明:小檗堿對(duì)α1、α2 受體均有親和力,其表觀解離常數(shù)K1 分別為0.42mol/L,1.94μmol/L。四氫小檗堿對(duì)α1 受體作用有一定選擇性,它對(duì)以α1受體親和力K1為1.72μmol/L,對(duì) α2受體無(wú)親和力。小檗堿能增強(qiáng)心肌收縮性,降低血壓,且降低舒張壓甚于降低收縮壓。另外通過(guò)大鼠尾肌對(duì)乙小膽堿所致的收縮反應(yīng)可被小檗堿阻斷,對(duì)其量-效曲線(xiàn)的影響屬非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗,使量-效曲線(xiàn)右壓,最大反應(yīng)壓低,其壓低程度與小檗堿濃度成正比,其PD2值為4.6。說(shuō)明小檗堿對(duì)多種受體都具有阻斷作用。
3.對(duì)心血管系統(tǒng)的影響
對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響:一是抗心率失常作用。小檗堿具有正性肌力作用,能減慢心率,使舒張期延長(zhǎng),有利于心臟休息,擴(kuò)張阻力血管和容量血管并降低血壓,減輕心臟前后負(fù)荷,是一個(gè)獨(dú)特的抗心律失常藥,對(duì)于治療高血壓和缺血性心臟病及其心律失�？赡苡行АＰ￠迚A低濃度(4×1O\-6)能興奮貓離體心臟,并增加冠脈流量20%～40%;1×10\-5則表現(xiàn)抑制,但1×10\-4也不致停搏,這種劑量依賴(lài)性雙向作用亦見(jiàn)于在體貓心、離體的蛙心、貓、兔的心耳以及犬心肺裝置。小檗堿對(duì)離體兔心表現(xiàn)負(fù)性肌力作用。1:1000灌流蛙心可見(jiàn)心臟阻滯。在麻醉大鼠,20mg/kg iv可明顯提高心指數(shù)和心搏出量指數(shù),在離體豚鼠左心房,0.1μmol/L小檗堿使哇巴因正性肌力作用量-效曲線(xiàn)左移,最大反應(yīng)增大;10,30μmol/L小檗堿可增大哇巴因的最大正性肌力作用,使達(dá)峰作用所需哇巴因的濃度減少;Ber30,100μmol/L使哇巴因引起中毒的濃度增大;缺氧對(duì)小檗堿的正性肌力作用影響不大。上述結(jié)果表明小檗堿可增加心輸出量,也可增大哇巴因治療的安全寬度。
小檗堿對(duì)心肌缺血及心肌梗塞具有保護(hù)作用,它具有良好的治療指數(shù)。小檗堿在開(kāi)始24h內(nèi)非常有效,作用可持續(xù)數(shù)小時(shí),最佳的維持最為0.01～0.02mg/kg·d。小檗堿兼有急和慢性心衰的作用,從而可兼治急性心衰后又繼發(fā)充血性心衰的患者,機(jī)制與Ca2+及其通道、與ACH系統(tǒng)、與腎上腺素受體有關(guān)系。在兔和大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞模型上觀察小檗堿對(duì)心肌梗塞面積、ECG、CPK以及游離脂肪酸(FFA)的影響。麻醉兔,后iv小檗堿(5mg/kg),維拉帕米(0.5mg/kg)及對(duì)照組。注后5min,開(kāi)胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈, 發(fā)現(xiàn)小檗組及維拉帕米在4和12h血中CPK、FFA含量明顯低于對(duì)照組,梗塞面積明顯縮小,梗塞后的Q波數(shù)也明顯減少。與已知有縮小實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞面積的維拉帕米有相似作用。10～15mg/kg的小檗堿對(duì)麻醉后大鼠開(kāi)胸結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈與對(duì)照組比較亦能抑制急性缺血所造成的FFA的升高,梗塞面積也明顯小于鹽水對(duì)照組,說(shuō)明小檗堿有效地保護(hù)缺血性心肌。
用程控制刺激技術(shù)測(cè)定iv小檗堿對(duì)慢性心肌梗塞犬的正常心肌和梗塞心肌的電生理及快速室心律失常的影響,并與普魯卡因胺(PA)對(duì)比,兩藥均可顯著延長(zhǎng)QTc間期RERP、NERP及IERP,縮小IDR和VDR,抑制程控刺激誘發(fā)的VT/VF。同時(shí),小檗堿可預(yù)防梗塞后由急性心肌缺血所致的自發(fā)性VF,直接證實(shí)小檗堿的抗VF作用。
小檗堿0.1～300μmol/L對(duì)豚鼠離體右心房肌和乳頭狀肌呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性正性變力作用,并未見(jiàn)到小劑量加強(qiáng)心肌收縮力,較大劑量抑制心肌收縮力的“雙相作用”,對(duì)右心房則顯示劑量依賴(lài)性負(fù)性變時(shí)作用,小檗堿還能延長(zhǎng)心肌的功能不應(yīng)期,抑制腎上腺素誘發(fā)的異常自律性,但對(duì)興奮性無(wú)明顯影響,前二者可能是小檗堿抗心律失常的機(jī)理之一。在豚鼠離體左心房,小檗堿10-4M 能明顯增強(qiáng)收縮力32±8%,延長(zhǎng)兩個(gè)刺激所引起可見(jiàn)反應(yīng)的最小時(shí)隔(FRP)38%,降低腎上腺素(Adr)誘發(fā)自律性的閾濃度,但不明顯影響興奮性。在豚鼠離體右心房上,小檗堿除增加收縮力22±7%外,還明顯減慢自搏頻率15%,并能拮抗Adr的正性頻率作用,但對(duì)其正性肌力作用則無(wú)影響,以上結(jié)果與小檗堿的抗心律失常作用有關(guān)。靜注硫酸小檗堿能防治CaCl2、烏頭堿、Bacl2、腎上腺素、電刺激以及冠脈結(jié)扎所致的室性心律失常并有明顯的量效關(guān)系,進(jìn)一步明確了抗心律扮演作用。對(duì)Cacl2-Ach誘發(fā)的房顫(撲)亦有良好的對(duì)抗作用,說(shuō)明小檗堿是一個(gè)廣譜的抗心律失常藥。小檗堿1和2mg/kg能治療和預(yù)防BaCl2 誘發(fā)的室性心律失常,能提高烏頭堿和哇巴因誘發(fā)室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速。室性纖維顫動(dòng)和心臟停搏的用量。與奎尼丁相比較,在烏頭堿誘發(fā)心律失常的模型中,小檗堿比奎尼丁的作用更明顯。應(yīng)用24h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)技術(shù),對(duì)64例早搏患者進(jìn)行小檗堿療效觀察,并隨機(jī)雙盲地與慢心律對(duì)照進(jìn)行雙向序貫t檢驗(yàn)的結(jié)果,和對(duì)21只雜交犬進(jìn)行心導(dǎo)管檢查,并采取程序刺激等方法研究小檗堿對(duì)心臟電生理影響的結(jié)果。結(jié)果顯示:小檗堿對(duì)室性早搏的有效率為67.9%,對(duì)房性早搏的有效率為81.8%。對(duì)室性早搏的治療與慢心律無(wú)差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明小檗堿可延長(zhǎng)心室和心房的有效不應(yīng)期與功能不應(yīng)期,提高室顫閾值。通過(guò)心肌硝解方法研究小檗堿對(duì)小鼠心肌內(nèi)總鈣濃度的影響。實(shí)驗(yàn)將昆明種小鼠120只隨機(jī)分成3組,對(duì)照組(腹腔注射等體積5%葡萄糖)、IA組(腹腔注射0.4mg/10g)和小檗堿乙組(腹腔注射0.2mg/10)。注射后0.5h處死小鼠,取出心臟進(jìn)行樣品處理及測(cè)定。結(jié)果表明腹腔注射小檗堿溶液,能增加小鼠心肌內(nèi)Ca2+的濃度,并且隨著小檗堿注射劑量的增大,總Ca2+的濃度增加的幅度也有增大的傾向。小檗堿4mg/kg iv使正常大鼠的血壓(BP)降低;心率不變;迷走神經(jīng)切斷大鼠的BP降低、HR減慢;毀脊髓大鼠的HR減慢, BP不變。在離體豚鼠右心房,小檗堿產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)作用,且不被阿托品對(duì)抗。小檗堿使異丙腎上腺素、組胺和CaCl2正性變時(shí)作用的量-效曲線(xiàn)非平行性右移,最大反應(yīng)壓低,呈非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用,其PI2分別為4.82,4.51和4.68。結(jié)果表明小檗堿對(duì)正常大鼠的負(fù)性變時(shí)作用可使其降壓所致的反射性HR加快而抵消。小檗堿的負(fù)性變時(shí)作用與心肌M、β和H2受體無(wú)關(guān),也不是選擇性阻滯Ca2+內(nèi)流所致。小檗堿對(duì)正常和心衰豚鼠的血液動(dòng)力學(xué)的影響結(jié)果為:對(duì)右心室內(nèi)壓上升和下降的變化速度(±dp/dtmax)。隨著小檗堿的用量增加,±dp/dtmax 也增快,與給藥前有顯著差別。各劑量組與對(duì)照組相比,有非常顯著差異。小檗堿使SBP、LBP、左心室內(nèi)壓(LVP)增高,與給藥前和對(duì)照組比, 均有顯著差異。SBP和DBP增高程度相近。小劑量小檗堿對(duì)HR沒(méi)有明顯改變,隨劑量增加而呈減慢,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小檗堿對(duì)心衰豚鼠血液動(dòng)力學(xué)影響為±dp/dt max隨劑量增加而明顯增加,與用藥前有顯著差別;-LVP、SBP和DBP分別降低43%,39%和52%:而用小檗堿后回升至心衰前的85%,90%和70%,與對(duì)照組有明顯差別,HR減慢,與對(duì)照組比無(wú)明顯差別。表明小檗堿對(duì)正常和心衰豚鼠均有強(qiáng)心作用。如將它用于治療慢性心功能不全時(shí),只要?jiǎng)┝窟m當(dāng),還是安全有效的。
小檗堿靜注于麻醉犬、貓、大鼠和蛙及不麻醉大鼠有明確的降壓作用。隨劑量的增加,降壓幅度與時(shí)間也增加,血壓降低心率也變慢,作用迅速但不持久。重復(fù)給藥無(wú)快速耐受性。降壓劑量并不抑制心臟。血壓下降時(shí),伴有脾、腸、腎及四肢容積的增加,蛙全身心管灌流時(shí),灌流量增加。小檗堿還擴(kuò)張離體腎血管,延長(zhǎng)迷走神經(jīng)與乙酰膽堿的降壓反應(yīng),抑制頸動(dòng)脈竇升壓反射。另有報(bào)告與抑制升壓反射無(wú)關(guān),但有阻斷交感神經(jīng)節(jié)的作用。小檗堿的降壓作用不為給予阿托品、苯海拉明、心得安、酚妥林、苯芐胺等藥物或去腦、切除雙側(cè)迷走神經(jīng)等手術(shù)所影響,也與組織胺的釋放無(wú)關(guān)。但能抑制膽堿酯酶的活性,增強(qiáng)乙酰膽堿的降壓作用,使刺激坐骨神經(jīng)中樞端或靜注腎上腺素的升壓反射減弱,而對(duì)刺激頸上交感神經(jīng)節(jié)前纖維引起的瞬膜收縮無(wú)影響。從而推測(cè)小檗堿的降壓作用機(jī)制可能是多方面的,與直接擴(kuò)張血管、抗膽堿酯酶、抗腎上腺素及抑制升壓反射、抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞有關(guān)。麥角毒能翻轉(zhuǎn)小檗堿降壓作用為升壓作用。注射大量阿托品后,小檗堿能翻轉(zhuǎn)乙酰膽堿的升壓作用。此外,小檗堿還作用于動(dòng)物的與循環(huán)隔離的骼髓髓膠、腸段和頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器,使血壓上升、呼吸興奮。四氫小檗堿也有輕度降壓作用。頸動(dòng)脈注射與靜脈注射本藥不同,不是引起恒定的降壓反應(yīng),而是引起血壓的波動(dòng)性改變。與它對(duì)動(dòng)脈體的反射性升壓作用有關(guān)。
口服和靜注黃連素在急性缺血性心臟病心衰模型和心衰患者進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)觀察。動(dòng)物實(shí)驗(yàn):利用犬進(jìn)行對(duì)照組和用藥組給藥,注射硫酸氫小檗堿2mg/kg,口服小檗堿20mg/kg,結(jié)果用藥前后血漿、紅細(xì)胞和心肌組織Camp濃度均有所變化。所以靜脈和口服小檗堿均可使iv衰模型產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)作用,心排血量增加。左室舒張末壓下降、心率減慢。
小檗堿體外實(shí)驗(yàn)對(duì)多種誘導(dǎo)劑引起的家兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用。給家兔靜注小檗堿后,由ADP、花生四烯酸(AA)膠原及鈣離子載體A23187引起血小板聚集率明顯降低,其中以對(duì)膠原誘發(fā)的聚集與釋放的抑制作用最為強(qiáng)烈。小檗堿對(duì)低濃度A23187誘導(dǎo)的胞外鈣內(nèi)流具有明顯的抑制作用,對(duì)家兔靜止血小板Camp含量無(wú)明顯的影響。應(yīng)用放射免疫測(cè)定法,發(fā)現(xiàn)小檗堿濃度為0.05mol/L時(shí),明顯抑制了由膠原、ADP和花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板TXA2的含量,使之自0.92±0.20mg/Mit 降到0.61±0.08mg/ml。結(jié)果表明小檗堿有抑制AA自血小板膜磷脂釋放和代謝作用。作用機(jī)理與抑制AA代謝和胞內(nèi)的Ca2+升高和(或)升高Camp有關(guān)。由于心、腦血管中血小板血栓形成與血管內(nèi)皮下膠原纖維的暴露密切相關(guān),因此在這些疾病的防治上可能有重要作用。
小鼠灌服小檗堿,劑量分別為10mg/kg,40mg/kg,80mg/kg, 120mg/kg,結(jié)果在40mg/kg時(shí)已能顯著降低正常小鼠血糖;也呈明顯的量效關(guān)系。給正常小鼠腹腔注射葡萄糖或腎上腺素相以引起血糖升高,小檗堿可以對(duì)抗這種作用。給正常小鼠靜注四氧嘧  啶,使血糖升高后再灌服50mg/kg/d的小檗堿,可明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖,同時(shí)證明,灌服小檗堿15d,可使自民注糖尿病KK小鼠血糖下降和改善葡萄糖耐量。小檗堿的作用可能為受血糖升高,可以抑制以丙氨酚為底物的糖原異生,以及小檗堿的降血糖作用與血乳酸的升高密切相關(guān),因而小檗堿可能通過(guò)抑制糖原異生和(或)促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生降血糖作用。小檗堿對(duì)Ⅱ糖尿病患者及實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物均有明顯降低血糖效果,患者臨床癥狀基本消失,血清胰島素水平上升。通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理檢查胰β細(xì)胞的觀察表明小檗堿有促進(jìn)β細(xì)胞修復(fù)作用。此外,小檗堿可以降低喂高膽固醇乳劑小鼠的血清膽固醇水平,體外可以抑制家兔血小板聚集。
小檗堿能使紅細(xì)胞縮小成顆粒狀,并抑制白細(xì)胞變形運(yùn)動(dòng),減少中性及嗜酸性細(xì)胞而增加淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。小檗堿具有抗貧血作用,對(duì)注射苯肼及二胺甲苯引起貧血的家兔,可使紅細(xì)胞產(chǎn)減少幅度較對(duì)照組少而血紅蛋白也有某些增高,但也報(bào)告對(duì)血細(xì)胞及血凝時(shí)間均無(wú)影響。
4.對(duì)平滑肌的影響
小檗堿對(duì)平滑肌的作用隨器官的不同而異,對(duì)兔、貓的離體腸管表現(xiàn)為小量興奮,大量先興奮后麻痹;對(duì)子宮、膀胱、支氣管平滑肌有興奮作用;對(duì)血管平滑肌的作用呈抑制作用。
小檗堿靜注給小犬,使胃、腸平滑肌興奮,可為大劑量阿托品所對(duì)抗。離體器官試驗(yàn)表明小檗堿也能使胃、腸、支氣管、膀胱及子宮等器官平滑肌興奮,似與其增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的機(jī)制相符合。對(duì)離體豚鼠及貓的子宮有顯著興奮作用,甚至超過(guò)北美黃連堿(Hydrastine對(duì)小鼠子宮則有麻痹作用),此點(diǎn)在婦產(chǎn)科應(yīng)用上有意義。小檗堿對(duì)豚鼠離體回腸低濃度有致痙作用,而高濃度則解痙作用,后者似為對(duì)抗乙酰膽堿所致。小檗堿還能降低豚鼠離體回腸因乙酰膽堿、氨甲酰膽堿、組織胺、緩激肽、氯化鋇、氯化鉀所引起的收縮和兔離體子宮被5-HT所引起的收縮.底濃度小檗堿可增強(qiáng)前列腺素引起的離體豚鼠回腸收縮,較大濃度則使其減弱。還可使氯化鈣引起的去極豚鼠回腸的收縮增強(qiáng),高濃度也不能減少氯化鈣的效應(yīng),提示小檗堿在興奮-收縮偶聯(lián)中可增強(qiáng)鈣離子的作用。
5、抗微生物及抗原蟲(chóng)作用
小檗堿具抗菌作用,體外實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌等除宋內(nèi)氏以外的痢疾桿菌均有較強(qiáng)抗菌作用:對(duì)枯草桿菌、肺炎桿菌、百日咳桿菌、白喉桿菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌也有抗菌作用,其中以對(duì)痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌的抗菌作用最強(qiáng)。對(duì)大腸桿菌。變形桿菌、傷寒桿菌作用較弱,而對(duì)副傷寒桿菌、綠膿桿菌和宋內(nèi)氏痢疾桿菌則幾乎無(wú)作用。由于實(shí)驗(yàn)方法不同,各家報(bào)告有些差異,對(duì)痢疾桿菌、川舒氏痢疾桿菌的敏感度較高,其次弗氏、宋內(nèi)氏最差。其作用等于或優(yōu)于磺胺而弱于鏈霉毒及氯霉素,小檗堿低濃度抑菌而高濃度殺菌。但亦有報(bào)道體外未見(jiàn)小檗堿有殺菌作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)小檗堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性霍亂有殺菌作用對(duì)實(shí)驗(yàn)性霍亂有效。小檗堿單用時(shí),金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌與福氏痢疾桿菌極易產(chǎn)生抗藥性,甚至細(xì)菌還能利用小檗堿。但與青霉素、鏈霉素、金霉素、異煙肼,對(duì)水楊酸無(wú)交叉抗藥性。當(dāng)黃連煎劑對(duì)鏈霉素、氯霉素、土霉素抗藥后,小檗堿仍有抗菌作用,也有報(bào)告,加用小檗堿可恢復(fù)腸道細(xì)菌對(duì)上述藥物的敏感性。在體外及體內(nèi)的試驗(yàn)中,它與鏈霉素、磺胺對(duì)葡萄球菌還顯示有協(xié)同作用。小檗堿與磺胺類(lèi)藥物對(duì)痢疾桿菌有同樣抗菌活性,但前者不受血清影響。二者對(duì)痢疾桿菌同時(shí)發(fā)生抗藥性的菌株雖較多,但并無(wú)完全的交叉耐藥性。在試管中對(duì)百日咳桿菌有顯著的抑菌作用。雖然其最低有效濃度高于鏈霉素與氯霉素,但其臨床療效至少不低于鏈霉素與氯霉素。對(duì)白喉?xiàng)U菌,體外有抑菌作用。小檗堿似能使而卡那霉素和氯霉素的大腸桿菌RS-2菌株的R因子消除,據(jù)認(rèn)為這是小檗堿通過(guò)與DNA形成復(fù)合物而使細(xì)菌附著體DNA自我復(fù)制功能被選擇性抑制所致。1:20000小檗堿與結(jié)核菌在體外作用3d后,并不影響細(xì)菌對(duì)豚鼠的致病力,如作用14d后,則可使其致病力降低1/2。此外,小檗堿對(duì)雞胚中培養(yǎng)的各型流感病毒和新城雞瘟病毒、對(duì)體外及鼠體內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)、沙眼衣原體、滴蟲(chóng)、熱帶利什曼原蟲(chóng)、錐蟲(chóng)及藍(lán)色毛菌。絮狀表皮癬菌、狗小孢子菌、星狀奴卡氏菌等13種皮膚真菌等均有抑制作用。對(duì)鉤端螺旋體在試管中有相當(dāng)強(qiáng)的殺滅作用,小檗堿在7.5μg/ml即有顯著作用。硫酸小檗堿在體外及體內(nèi)均有抗阿米巴原蟲(chóng)作用。在體外實(shí)驗(yàn),其效力相當(dāng)于依米丁的1/128,漢防己甲素的1/4,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相當(dāng)于漢防己甲素的1/16。由于其作用廣泛,有人認(rèn)為可做為防腐劑,其酚系數(shù)在5～20之間。小檗堿能強(qiáng)烈抑制酵母和細(xì)菌糖代謝中間環(huán)節(jié)丙酮酸的氧化脫羧過(guò)程。能抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)與呼吸。其抗菌作用能被維生素B6、PP及對(duì)氨苯甲酸等所拮抗。小檗堿能使霍亂弧菌的RNA下降并抑制蛋白質(zhì)的生物合成,能顯著抑制14C-胸苷、14C-尿苷或14C-苯丙氨酸摻入肺炎球菌多聚體中,能使大腸桿菌細(xì)胞增大,呈多形性和纖絲狀,將預(yù)先接觸小檗堿的霍亂弧力進(jìn)行分級(jí)分離,發(fā)現(xiàn)75%的生物堿存在于脂肪部分中,生長(zhǎng)于14C-葡萄糖中的霍亂弧菌,用小檗堿處理能使菌體霍亂素失活,并使大量的放射性物質(zhì)進(jìn)入培養(yǎng)基中,可能是已形成的多聚體自溶分解的結(jié)果,并認(rèn)為小檗堿是-種細(xì)菌細(xì)胞膜毒性物質(zhì)。小檗堿傷害了細(xì)胞膜,而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)成分的改變;它不影響核酸合成,而增加蛋白質(zhì)分解過(guò)程,對(duì)脂肪酸成分(飽和的及不飽和的)也有改變。它能增強(qiáng)白細(xì)胞及肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力;能使動(dòng)物因感染而產(chǎn)生的代謝障礙如心肌糖元及某些酶活性的降低,有所恢復(fù)。對(duì)豚鼠對(duì)布氏桿菌活菌菌苗的免疫反應(yīng),小檗堿(單用或與碘胺并用)在早期用藥時(shí),稍呈抑制,晚則并無(wú)影響。小檗堿19mg/kg靜注,可提高實(shí)驗(yàn)性金黃色葡萄球菌敗血癥犬白細(xì)胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力,并保護(hù)動(dòng)物免于死亡。
6.抗癌、抗放射及對(duì)細(xì)胞組織代謝的作用
以前認(rèn)為小檗堿與秋水仙堿、白屈菜堿同具季胺基團(tuán),但無(wú)細(xì)胞分裂毒作用,且與秋水仙無(wú)協(xié)同作用。后來(lái)較多資料認(rèn)為小檗堿及其一些衍物生有抗癌活性。在組織培養(yǎng)試驗(yàn)中,能抑制腹水痛細(xì)胞的呼吸約15%,抑制氧的攝取并引起細(xì)胞的脂肪性變,但不影響其糖分解。熒光照相顯示小檗堿存在于細(xì)胞內(nèi)的顆粒中,它抑制呼吸的作用主要是抑制黃酶,而癌組織的黃酶含量低,故較正常細(xì)胞對(duì)小檗堿更為敏感。小檗堿還可抑制癌細(xì)胞對(duì)羧胺(carboxamide)的利用,從而抑制嘌呤及核酸的合成。也有人認(rèn)為是抑制了丙酮酸的氧化脫羧所致,對(duì)異丁烯二酸、延胡索酸、醋酸、無(wú)氧糖酵解等并無(wú)影響。體外實(shí)驗(yàn),小檗堿及9-beberolin對(duì)艾氏腹水癌和淋巴瘤NK/LY細(xì)胞有一定抑制作用,但口服給藥同癌小鼠腹腔注射這些藥物相比,療效欠佳或無(wú)效。總壓縮細(xì)胞容積法試驗(yàn)小檗堿、四氫小檗堿衍生物對(duì)腹水肉癌180無(wú)作用。而9-去甲基小檗堿及其醋酸、苯甲酸酯,小檗堿的硫代磷酰胺衍生物則有較強(qiáng)的抗癌活性。小檗堿作用力熒光染料對(duì)Saccharomycesludivigii可使線(xiàn)粒體顯熒光,這種作用對(duì)小鼠遭受60Coγ-射線(xiàn)照射而致的第1,2死亡高峰有些保護(hù)作用,從體外酵母菌的試驗(yàn)中得知,此種保護(hù)可能與小檗堿改變了細(xì)胞內(nèi)微粒體表面的某些特性有關(guān)。小檗堿能降低子鼠肝、腦勻漿的氧耗,且其作用強(qiáng)度與劑量平行。組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)小檗堿也能抑制組織代謝,降低組織耗氧并出現(xiàn)脂肪性變,降低蛙皮、鼠膈肌和酵母的氧耗,并認(rèn)為是由于抑制中間代謝所致。近來(lái)發(fā)現(xiàn)小檗堿、四氫巴馬亭等對(duì)從小牛心制得的電子傳遞顆粒中的DNAH氧化酮系統(tǒng)的活性,可抑制90%～100%,其半抑制濃度為50μM。實(shí)驗(yàn)證明小檗堿以單分子插入小牛胸腺的DNA雙螺旋中形成復(fù)合作。還能誘導(dǎo)酵母Saccharomyces cereuisiae突變,產(chǎn)生線(xiàn)粒體呼吸功能不定的小菌落,這也是小檗堿插入質(zhì)粒環(huán)狀DNA,從而抑制DNA的合成、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所致。近來(lái)發(fā)現(xiàn)小檗堿體外抑制肉瘤180細(xì)胞的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂類(lèi)合成的原發(fā)作用,在于抑制葡萄糖的利用和其與核酸的相互作用。
7.對(duì)膽汁分泌的影響
小檗堿有利膽作用,分泌量隨劑量加大而增加,可使麻醉貓的膽汁有中等程度的增加,持續(xù)約1h,第2小時(shí)漸降的正常。對(duì)慢性膽囊炎患者,口服有良好效果。小檗堿能促進(jìn)膽汁結(jié)合型膽紅素排泄作用。
8.其他作用
小檗堿可使血糖初期升高,后逐漸降低,但兔實(shí)驗(yàn)未證實(shí)其降血糖作用。在慢性實(shí)驗(yàn)中,小檗堿對(duì)大鼠口服(20mg/kg)、肌肉注射(2mg/kg)可降低血清膽甾醇。
小檗堿有局麻作用,可能與干擾細(xì)胞膜的去極化與復(fù)極過(guò)程有關(guān)。小檗堿有解熱、抗利尿、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及降低兔眼內(nèi)壓和止瀉作用,止瀉作用機(jī)制并非收斂作用。無(wú)雌性激素樣作用。
9.體內(nèi)過(guò)程
小檗堿口服,僅緩慢吸收少量,8h達(dá)血中峰值,注射給藥后,血中濃度也很低。人口服0.4g鹽酸小檗堿,半小時(shí)后血中-般為0.1mg%左右,體外殺菌濃度均為20mg%,隨后逐漸減少,即使重復(fù)給藥,每隔4h服用,連續(xù)5次也不見(jiàn)升高,腸外給藥,吸收入血后迅速進(jìn)入組織,血濃度不易維持。給兔靜脈或皮下注射后,血中峰值分別于10～20min或lh后達(dá)到,隨即迅速下降,血中濃度不易維持。在人體內(nèi),幾乎所有組織均有小檗堿的分布,而以心、腎、肺、肝等為最多。大鼠尾靜脈注射硫酸小檗堿5min后處死各組織中含量均高于血中。在心、腎、肺、腸最多,肌、胃、肝、脾次之,胰、眼球、腦中較低,但迅速下降。說(shuō)明小檗堿進(jìn)入血液后,迅速進(jìn)入全射組織。3H-小檗堿家兔iv、ig后,血藥時(shí)程曲線(xiàn)符合二室模型。動(dòng)力學(xué)參數(shù):T1/2β為35.3±1.3h(ig)和35.8±2h(iv),Vd為20±3L/kg(ig)和22.1±1.7L/kg。該藥吸收快、分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率為38±3%。小檗堿在體內(nèi)各組織中貯留的時(shí)間甚為短暫,24h后僅有微量。小鼠皮下注射小檗堿,  24h后死,體內(nèi)各組織分布也相近似。小檗堿在組織中被迅速代謝為無(wú)熒光的物質(zhì)排出,主要在體內(nèi)進(jìn)行代謝,也有少部分(6.4%)經(jīng)腎排出。兔口服后,亦能吸收,并能在血中停留72h,尿中亦有排泄,組織中以心臟中濃度最高,胰、肝次之。大鼠口服,吸收甚微。經(jīng)用小檗堿灌注犬離體肝證明小檗堿在體內(nèi)代謝為碳酸鹽或帶羧基的物質(zhì)。人口服0.4g, 30min后在尿中出現(xiàn),但48h內(nèi)排出小檗堿尚不足服量的1/20, 糞中也查出不多。注射給藥,則主要進(jìn)入心、胰、肝、大網(wǎng)膜脂肪;24h后僅有胰、脂肪  中仍可查見(jiàn)相當(dāng)量的小檗堿,僅少量(1%)自尿排出。大鼠6d內(nèi)從尿中和糞中排泄分別為73%和10.9%;尿液排泄中以原形藥物為主,并有代謝產(chǎn)物。