一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象
1．癌家族 癌家族（cancer family)是指一個(gè)家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20％)，發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤（如腺癌)發(fā)病率很高等。Lynch將上述特點(diǎn)歸納為“癌家族綜合征”。曾經(jīng)報(bào)告過一個(gè)癌家族（G家族，圖9－1)，經(jīng)地70多年（1895年開始)間的五次調(diào)查，有些支系已傳至第七代，在842名后裔中共發(fā)現(xiàn)95名癌患者，其中患結(jié)腸腺癌（48人)和子宮內(nèi)膜腺癌（18人)者占多數(shù)。這95人中有13人腫瘤為多發(fā)性，19人癌發(fā)生于40歲之前；95名患者中72人有雙親之一患癌，男性與女性各47和48人，接近1：1，符合常染色體顯性遺傳。
圖9-1 癌家族G部分系譜圖
2．家族性癌 家族性癌（familial carcinoma)是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類型的腫瘤，例如，12％－25％的結(jié)腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等)通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發(fā)病率通常高于一般人群3－4倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現(xiàn)象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。
再者，在對77對患白血病的雙生子調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生者發(fā)病一致率非常高；在另一調(diào)查中，20對同卵雙生子均患同一部位的同樣腫瘤。這些都說明遺傳因素在腫瘤發(fā)病中的作用。
二、腫瘤發(fā)病率的種族差異
某些腫瘤的發(fā)病率在不同種族中有顯著差異。如在新加破的中國人、馬來人和印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3:3:0.4.移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率也比美國白人高34倍。其它一些腫瘤類似情況。如黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌比白人少，但松果體瘤卻比其它民族多10余倍。種族差異主要是遺傳差異，這也證明腫瘤發(fā)病中遺傳因素起著重要作用。
三、遺傳性腫瘤
一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個(gè)基因的異常決定的。它們通常以常染色體顯性方式遺傳，并有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變�，F(xiàn)舉例如下。
1．家族性結(jié)腸息肉 家族性結(jié)腸息肉（familial polyposis coli,FPC)又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為1：100000。表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變。90％未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。FPC的基因現(xiàn)定位于5q21.
2.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis，NF1)患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多個(gè)淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，在少數(shù)患者腫瘤還有惡變傾向�，F(xiàn)知與NF1發(fā)生密切有關(guān)的是一個(gè)腫瘤抑制基因，稱為NF1基因，它定位于17q11.2,并已分離克隆。
此外，基底細(xì)胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome)、惡性黑素瘤（malignant melanoma)等屬于遺傳性腫瘤。
還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發(fā)的。前者臨床上按常染色體顯性方式遺傳，屬遺傳型，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。這些腫瘤大多來源于神經(jīng)或胚胎組織，雖然比較罕見，但在腫瘤病因研究中具有重要意義，故擇要介紹如下。
1．視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma)，為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，多見于幼兒，大部分患者（70％)2歲前就診，發(fā)病率為1：15000－28000。腫瘤的惡性程度很高，可隨血循環(huán)轉(zhuǎn)移，也能直接侵入顱內(nèi)（圖9－2)。
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可分為遺傳型和散發(fā)型。大約40%的病例屬遺傳型，即由于父母患病或攜帶有突變基因，或父母的生殖細(xì)胞發(fā)生突變，在患兒出生時(shí)全身細(xì)胞已有一次視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb1)的突變。另約60％則是患者本人Rb1基因兩次體細(xì)胞突變的結(jié)果，屬非遺傳型。遺傳型患者常為雙側(cè)或多發(fā)腫瘤，平均發(fā)病年齡也較散發(fā)型者為早（15個(gè)月：30個(gè)月)。雙側(cè)性患者中還有少數(shù)患者可見一條13號染色體異常，主要是其長臂1區(qū)4帶的缺失。13號長臂的這一區(qū)帶正是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因所在之處。
圖9－2 雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤右眼已萎縮
2．神經(jīng)母細(xì)胞瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma)也是一種常見于兒童的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，活嬰中的發(fā)病率為1：10000。神經(jīng)母細(xì)胞瘤為常染色體顯性遺傳性腫瘤。有的神經(jīng)母細(xì)胞瘤還合并有來源于神經(jīng)嵴的其他腫瘤，如多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、節(jié)神經(jīng)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等。
3.Wilms瘤 Wilms瘤即腎母細(xì)胞瘤(nephr oblastoma)，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤，約占全部腎腫瘤6％，活嬰中的發(fā)病率約為1：10000，3／4的腫瘤均在4歲以前發(fā)病。也可分為遺傳型（38％)和非遺傳型（62％)，前者雙側(cè)性腫瘤較多，發(fā)病年齡較早，呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集現(xiàn)象�；颊呖砂橛袩o虹膜癥、半側(cè)肥大、假兩性畸形以及智力低下等。
一些易患Wilms瘤的無虹膜癥患者有11號染色體短臂1區(qū)(11p13)缺失，而在Wilms瘤細(xì)胞中也曾發(fā)現(xiàn)11p13的缺失。現(xiàn)在認(rèn)為11p13和11p15上有2個(gè)與腫瘤有關(guān)的基因，它們的異常都可能與Wilms瘤的發(fā)生有關(guān)。
四、染色體不穩(wěn)定綜合征
有一些隱性遺傳病患者除易患腫瘤外，同時(shí)還有全身染色體容易斷裂或?qū)ψ贤饩�特別敏感的特點(diǎn)，這表明腫瘤與染色體不穩(wěn)定之間有某種聯(lián)系，這一類疾病稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，現(xiàn)擇要介紹幾種。
1.Fanconi貧血 Fanconi貧血(Fanconi’s anemia)是一種兒童期的骨髓疾病，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，故又稱為先天性血細(xì)胞減少癥(congential pancytopenia)。患者有貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，并常伴有先天畸形，尤其是大拇指或橈骨發(fā)育不良（或缺如)，以及皮膚色素沉著等。患者的染色體自發(fā)斷裂率明顯增高，單體斷裂、裂隙等染色單體畸變很多，雙著絲粒體、斷片、核內(nèi)復(fù)制也很常見（圖9－3)。約10％患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽。ㄖ饕橇涡?，且死于白血病者比正常人群高約20倍。
2．Bloom綜合征 Bloom綜合征(Bloom’s syndrome)多見于東歐猶太人的后裔�；颊呱聿陌。瑢θ展饷舾�，故面部常有微血管擴(kuò)張性紅斑�；颊咄庵苎囵B(yǎng)細(xì)胞有各種類型的染色體畸變和單體畸變，包括許多對稱的四射體，姐妹染色單體交換率也比正常人高10倍。本病患者易患腫瘤或白血病。
圖9－3 Fanconi貧血的異常染色體a示單位斷裂；b示非同源染色體斷裂后交換
3．毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)（ataxia telangiectasia,AT)為一種多見于兒童期的染色體隱性遺傳病。1歲左右即可發(fā)病，表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)；6歲后眼和面、頸部出現(xiàn)瘤樣小血管擴(kuò)張。由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。AT患者也有較多的染色體斷裂。染色體畸變是非隨機(jī)的，但常見有14／14易位或其它涉及14號染色體的改變。此外，B、D及G組的染色體重排也比較常見�；颊叩募�(xì)胞對X線也特別敏感，其DNA修復(fù)能力明顯下降。AT患者易患各種腫瘤，在45歲之前其患腫瘤的人數(shù)比正常人群增加3倍，主要是淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤等。人群中大約有1％AT的雜合子，他們占45歲以前死于腫瘤患者的5％。
4．著色性干皮病 著色性干皮�。▁eroderma pigmentosum)患者皮膚對紫外線特別敏感，易出現(xiàn)多個(gè)的皮疹和色素沉著（圖9－4)。患者染色體自發(fā)斷裂率雖然沒有增高。但在紫外線照射后明顯上升,細(xì)胞也很容易死亡，存活下來的細(xì)胞由于DNA修復(fù)酶的缺陷而不能正常修復(fù)，常導(dǎo)致血管瘤、基底細(xì)胞癌等腫瘤發(fā)生。
圖9－4 著色性干皮病患者
五、腫瘤的遺傳易感性
以上列舉的許多事實(shí)都說明腫瘤發(fā)病中遺傳因素的存在，因此腫瘤可以認(rèn)為是基因染色體異常引起的疾病，其中一些遺傳性腫瘤按照經(jīng)典的孟德爾方式傳遞，但在更多情況下遺傳的只是腫瘤的易感性，即易感基因，在個(gè)體易感染狀態(tài)下如再發(fā)生體細(xì)胞突變，突變細(xì)胞就容易轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。
個(gè)體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因－染色體組合決定的。雖然對這些“易感基因（predisposing genes)”及其如何發(fā)揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細(xì)胞分裂的機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
1．酶活性異常酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內(nèi)的代謝和滅活，例如芳烴羥化酶（arylhydrocarbon hydroxylase,AHH)它能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，包括從吸煙獲得的各種芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。這種酶的可誘導(dǎo)性在人群中呈多態(tài)性，并按常染色體顯性遺傳（參閱第八章)；另一方面酶的缺乏也可以導(dǎo)致對腫瘤的易感狀態(tài)，例如著色性干皮病患者易患皮膚癌，這是由于DNA修復(fù)酶的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞惡性變。
2．遺傳性免疫缺陷 機(jī)休正常的免疫監(jiān)視（immuune surveillance)系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，同時(shí)也能識別成為“異已”的突變細(xì)胞并加以排斥，免疫缺陷能使突變細(xì)胞得以逃脫這種監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥（Bruton型)患者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。
3．染色體病 先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正常人群高15－18倍。這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制，即細(xì)胞分裂機(jī)制的紊亂。此外，Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌；一些兩性畸形患者中（主要是表型女性而有XY核型者)，由發(fā)育不全的性腺（睪丸的殘留組織)也易發(fā)生精原細(xì)胞瘤和性母細(xì)胞瘤。
現(xiàn)今已知至少有200余種單基因決定的性狀或疾病具有不同程度的易患腫瘤的傾向，這類疾病可稱為遺傳性癌前疾病。
