☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：半合成青霉素
1.耐酸青霉素類
側(cè)鏈R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素)、非奈西林（苯氧乙基青霉素)、丙匹西林（苯氧丙基青霉素)、阿度西林、環(huán)己西 林，抗菌譜與青霉素相同，耐酸，可口服。與青霉素口服相同劑量時(shí)，青霉素V較其血藥濃度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于嚴(yán)重感染。臨 床主要用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染，及風(fēng)濕熱的預(yù)防。
2.抗金葡菌青霉素類
主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素)、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ)、氯唑西林（鄰氯西林)、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素)等品種，臨床常用為苯唑西林。
氟氯西林因其側(cè)鏈為苯基異惡唑，此基團(tuán)增大了空間位阻，保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯環(huán)上的鹵素可提高血藥濃度， 增強(qiáng)了空間活性。這類主要用于耐藥金葡菌引起的各種感染。氯唑西林對(duì)青霉素酶的穩(wěn)定性高，耐藥發(fā)展慢，常用量對(duì)耐青霉素金葡菌仍有效，是此類最好的品種。 胃腸道吸收好，但食物影響其吸收，宜飯前1小時(shí)服。血漿蛋白結(jié)合率高（95%以上)，難透過血腦屏障，60%～70%以原形從尿中排泄，有胃腸道反應(yīng)，與 青霉素有交叉過敏反應(yīng)。
3.氨芐西林類
本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為在青霉素酰胺基的芐基上的一個(gè)氫被極性大的親水基團(tuán)如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲類)所取代，增大了對(duì)革蘭陰性桿菌細(xì)胞 壁外脂多糖的穿透力，影響革蘭陰性菌細(xì)胞肽聚糖合成，其作用比青霉素強(qiáng)，除對(duì)革蘭陽性菌有殺滅作用以外，對(duì)革蘭陰性菌也有殺滅作用，擴(kuò)大了青霉素的抗菌譜 和臨床應(yīng)用，故曾稱廣譜青霉素。耐酸，可口服，但都對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對(duì)耐藥金葡菌無效。
此類藥有氨芐西林、阿莫西林（羥氨芐青霉素)、匹氨西林等品種，其特點(diǎn)為廣譜，對(duì)革蘭陽性細(xì)菌的抗菌作用不及青霉素，對(duì)革蘭陰性桿菌如流感桿菌、 大腸桿菌、變性桿菌、沙門菌和草綠色鏈球菌的作用較強(qiáng)，但已有不少耐藥菌，對(duì)克雷伯菌和綠膿桿菌無效。體內(nèi)分布廣，膽汁及尿內(nèi)濃度高，在炎癥時(shí)，腦脊液可 達(dá)有效血藥濃度。
氨芐西林為臨床上常用的品種，口服2h血藥濃度達(dá)峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒延緩其排泄。臨床上主要用于大腸桿菌、變形桿菌及非溶血性鏈球菌等引起的 尿路感染；流感桿菌及肺炎雙球菌等引起的呼吸道感染；傷寒沙門菌及志賀菌等引起的膽道和腸道感染，腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及流感桿菌引起的腦膜炎等。但因 耐藥菌株日益增多，故對(duì)重癥革蘭陰性桿菌感染病因未明者不宜單獨(dú)應(yīng)用。本品藥疹發(fā)生率較高（10%～15%)，有輕微胃腸道反應(yīng)。
阿莫西林為對(duì)位羥基氨芐西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血藥濃度為口服同等劑量氨芐西林的2倍。治療支氣管炎和肺炎療效較氨芐西林好。對(duì)幽門螺旋桿菌作用較強(qiáng)，也可用于消化性潰瘍和胃炎的治療。
匹氨西林為氨芐西林的雙酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解為氨芐西林發(fā)揮抗菌作用，其血、尿中藥物濃度相當(dāng)于相同劑量氨芐西林的2倍。
4.抗綠膿桿菌青霉素
�。�1)羧基青霉素。主要有羧芐西林、替卡西林（羧噻吩青霉素)、卡茚西林等，這類抗生素特點(diǎn)為對(duì)綠膿桿菌有效，對(duì)變性桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)厭氧菌有一定作用。
羧芐西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射給藥。臨床用于綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、敗血癥、膽道感 染等。因?qū)G膿桿菌感染需大劑量靜滴，現(xiàn)已為酰脲類如哌拉西林所取代。單獨(dú)用藥易產(chǎn)生抗藥性，常與慶大霉素合用（須分別注射)，與青霉素有交叉過敏反應(yīng)， 宜靜脈給藥。
替卡西林抗菌譜與羧芐西林相似，對(duì)綠膿桿菌的作用較羧芐西林強(qiáng)2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h達(dá)血藥濃度高峰，體內(nèi)分布廣，血漿蛋 白結(jié)合率約45%，膽汁濃度高。臨床主要用于綠膿桿菌感染治療，對(duì)呼吸道、泌尿道感染療效也佳。與慶大霉素合用可提高療效。醫(yī).學(xué).全.在線.網(wǎng).站.提供
�。�2)磺基青霉素。主要為磺芐西林�；瞧S西林口服不吸收，肌注后膽汁藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度更高�？咕V同羧芐西林，主要用于治療泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用為胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹、發(fā)熱。
�。�3)酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品種。其特點(diǎn)為：對(duì)綠膿桿菌有較大的抗菌作用，對(duì)青霉素敏感菌的作用與青霉素相似，但對(duì)氨芐西林敏感菌作用不明確。
哌拉西林是臨床常用的品種，具有低毒、抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)各種革蘭陽性球菌（包括綠膿桿菌、吲哚陽性和陰性變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎 桿菌、沙門菌等)以及厭氧菌（包括脆弱擬桿菌)均有相當(dāng)?shù)目咕钚裕昧枯^大。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。與氨基糖苷類抗生素合用對(duì)綠膿桿菌和某些擬桿菌均 有較強(qiáng)作用。
他唑西林是由不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦與哌拉西林（1：8)組成的制劑。他唑巴坦抑制酶的作用強(qiáng)度優(yōu)于克拉維酸與舒巴坦，對(duì)臨床上 重要的金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的TEM、SHV等質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶均有強(qiáng)有力的抑制作用。他唑巴坦與哌拉西林有良好的 藥代動(dòng)力學(xué)同步性，可使產(chǎn)酶性耐藥菌由對(duì)哌拉西林耐藥轉(zhuǎn)為敏感。治療復(fù)雜性尿路感染有效。
本類藥物抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌有突出的作用。我國臨床廣泛使用的是哌拉西林，是治療革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染的重要藥物。主要用于菌血癥、肺炎、燒傷后感染、耐青霉素和氨芐西林的耐藥菌引起的感染，應(yīng)與氨基糖苷類抗生素合用。
5.主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類
脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素)和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素)，后者為前者的雙酯化合物，口服吸收好，在體內(nèi)迅速水解為具有活性的美西林。 其特點(diǎn)為：主要對(duì)革蘭陰性桿菌有作用，對(duì)革蘭陽性球菌作用較差；對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌均有良好的作用，遠(yuǎn)超過氨芐西林； 流感桿菌對(duì)其中度耐藥，而沙雷菌和綠膿桿菌對(duì)其耐藥，與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用。與氨基糖苷類抗生素合用則無協(xié)同現(xiàn)象。臨床上主要用于敏感細(xì)菌 所致的尿路感染和傷寒等。
替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素)其特點(diǎn)為對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)酶或耐慶大霉素的某些腸桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)革蘭陽性菌、綠膿桿菌、厭 氧菌缺乏抗菌活性。靜脈給藥血濃度高，組織分布廣，血漿半衰期長(zhǎng)（平均5h)。臨床主要用于敏感革蘭陰性菌所致的尿路和軟組織感染。
☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：頭孢菌素類
頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素。
1.頭孢菌素類具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。
2.頭孢菌素可分四代。
�。�1)第一代頭孢菌素有頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉等；
�。�2)第二代頭孢菌素有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克洛等；
（3)第三代頭孢菌素有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭包曲松等；
�。�4)第四代頭孢菌素有頭孢吡肟。
3.頭孢菌素類對(duì)β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對(duì)腎的毒性一代比一代低；前三代對(duì)革蘭陽性的抗菌力一代不如一代，而對(duì)革蘭陰性菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)；第四代對(duì)革蘭陽性、革蘭陰性的抗菌力都很強(qiáng)。第三代和第四代都能透入腦脊液。
4.頭孢菌素用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革蘭陰性菌感染，第三代對(duì)腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效，頭孢他 啶、頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四代對(duì)革蘭陽性、革蘭陰性菌均有高效。對(duì)耐第三代頭孢菌素 的革蘭陰性桿菌仍有效�？捎糜诮鹌暇㈡溓蚓�、綠膿桿菌、克雷伯菌、流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等。
【藥動(dòng)學(xué)】 多數(shù)頭孢菌素需注射給藥，但頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛耐酸，胃腸道吸收好，可口服。頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的1-醋 酸酯，在體內(nèi)為非特異性酯酶水解后釋放頭孢呋辛，空腹服藥后的生物利用度為30%～40%，餐后為50%～60%.頭孢替安乙酯為頭孢替安的環(huán)己基氧羰基 乙酯衍生物，一種新開發(fā)的口服頭孢菌素，口服200mg的生物有效性為靜注頭孢替安的68.8%、肌注頭孢替安的63.2%，為一廣泛用于臨床的口服頭孢 菌素。頭孢帕肟酯、頭孢美酯、頭孢托侖酯為酯型前藥，口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥，tmax為2～3h，t1/2依次為1.8、2.7與1.17h，餐后 吸收優(yōu)于空腹口服。
頭孢菌素吸收后，廣泛分布于體內(nèi)各組織、體液包括關(guān)節(jié)腔液和心包積液中。腦脊液濃度高的有頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等。 膽汁濃度以頭孢哌酮為最高，頭孢曲松次之。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素在前列腺中分布較多，后者可透入眼房水。頭孢菌素主要經(jīng)腎排泄，而頭孢曲松例外，主要 在肝內(nèi)代謝。頭孢菌素多數(shù)半衰期t1/2較短，約0.5～2h，但頭孢曲松為4～7h.
【抗菌作用】 抗菌譜廣，頭孢菌素對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，但對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌作用不夠理想，常耐藥。頭孢菌素與青霉素類、氨基糖苷類抗生素之間有協(xié)同作用。
頭孢菌素作用機(jī)制與青霉素相似，也是殺菌劑，作用于轉(zhuǎn)肽酶，抑制敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，能與細(xì)胞膜上不同青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合。目前研 究認(rèn)為，兩類抗生素作用位點(diǎn)可能不同，作用于不同的PBPs.青霉素更易為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶破壞，而頭孢菌素則更好地耐受β-內(nèi)酰胺酶。細(xì)菌對(duì)頭 孢菌素與青霉素之間存在部分交叉耐藥性。
【臨床應(yīng)用】
第一代頭孢菌素主要用于革蘭陽性細(xì)菌感染，包括耐藥金葡菌感染，臨床上常用的是頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉啶。口服頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉 啶主要用于輕、中度呼吸道和尿路感染，皮膚及軟組織、氣管和支氣管急性炎癥，骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用頭孢唑林廣泛用于中 度感染和敏感菌的嚴(yán)重感染。
第二代頭孢菌素用于革蘭陰性細(xì)菌感染，對(duì)革蘭陽性球菌和流感桿菌亦有較強(qiáng)作用。治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，膽道感染，尿路感染及軟組織，骨關(guān)節(jié)，婦產(chǎn)科感染。應(yīng)用較多的有頭孢呋辛，口服的為頭孢克洛。
第三代頭孢菌素用于重癥耐藥甚至威脅生命的嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染。對(duì)以革蘭陰性桿菌為主要致病菌兼有厭氧菌和革蘭陽性菌的混合感染均可選用。治療 尿路感染以及敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴(yán)重感染。對(duì)大腸桿菌、克雷伯肺炎為首選藥。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用。第 三代頭孢菌素對(duì)軍團(tuán)菌無效。
第四代頭孢菌素除具有第三代頭孢菌素類對(duì)革蘭陰性菌的抗菌作用外，對(duì)革蘭陽性菌的作用增強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。半衰期延長(zhǎng)，無腎毒性，臨床用于第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染，可作為第三代頭孢菌素的替代藥。
【不良反應(yīng)】 頭孢菌素毒性低。常見不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、皮疹和藥熱等，偶見過敏休克。對(duì)青霉素過敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過敏反 應(yīng)。第一代頭孢菌素中的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐大劑量使用時(shí)，出現(xiàn)腎毒性，表現(xiàn)近曲小管壞死，靜注時(shí)應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生。尤其與氨基糖苷類慶大霉 素聯(lián)合用藥，增強(qiáng)了腎毒性，注意腎功能的檢查。第三代頭孢菌素類日趨嚴(yán)重的問題是二重感染，偶爾可見腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象，尤其對(duì)耐藥菌株 如白色念珠菌和腸球菌。第二代頭孢菌素頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢可能出現(xiàn)低凝血酶原血癥和雙硫侖樣反應(yīng)，頭孢哌酮�？梢�腹瀉，可用維生素K和新鮮血 漿治療，有人推薦維生素K作為拉氧頭孢治療的預(yù)防用藥。頭孢菌素類抗生素大劑量應(yīng)用偶爾可發(fā)生抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。
