1.代表性藥物
。1)苯巴比妥
【化學(xué)名稱】5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。
【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】巴比妥類藥物存在互變異構(gòu)現(xiàn)象,有環(huán)丙二酰脲的內(nèi)酰胺(酮式)和內(nèi)酰亞胺(烯醇式)結(jié)構(gòu)共存。
【理化性質(zhì)】①本品為白色有光澤的結(jié)晶性粉末;無臭,味微苦,mp.174.5~178℃。在空氣中穩(wěn)定。難溶于水,能溶于乙醚、乙醇。
、谄湎┐际匠嗜跛嵝裕琾Ka在7~8之間,本品的pKa為7.4,在堿溶液中可得到苯巴比妥鈉。
③苯巴比妥鈉為白色結(jié)晶性粉末,易溶于水,可做成注射劑。苯巴比妥鈉的水溶液呈堿性,與酸性藥物接觸或吸收空氣中的二氧化碳(碳酸的pKa 6.35),可析出苯巴比妥。在配制注射劑和藥物配伍使用中要加以注意。
、鼙桨捅韧租c溶液放置易水解,產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去藥效。水解的速度與溫度和pH有關(guān),10%溶液于1℃貯存,2個(gè)月基本不變化;在35℃貯 存,1個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%;溶液的pH升高,水解反應(yīng)加速。為避免水解失效,巴比妥鈉注射劑須制成粉針劑,臨用時(shí)用注射用水溶解。
、莘肿又幸蚝絮k-CONHCONHCO-結(jié)構(gòu),與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應(yīng)。與吡啶和硫酸銅溶液作用,顯紫色,巴比妥類藥物都具有類似的反應(yīng)。但含硫巴比妥類藥物與吡啶和硫酸銅溶液作用時(shí)反應(yīng)液顯綠色,可以用來區(qū)別含硫和非含硫的巴比妥類藥物。
、夼c硫酸和亞硝酸鈉反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色,此系苯環(huán)上的亞硝基化反應(yīng)?捎么朔磻(yīng)區(qū)別不帶苯基的巴比妥類藥物。
、弑桨捅韧椎膒Ka為7.4,與體液pH相當(dāng)。在酸性尿中藥物的解離少,易由腎小管再吸收,在體內(nèi)消除緩慢。人體血漿半衰期為50~100小時(shí)。調(diào)節(jié)尿液的pH可以調(diào)節(jié)苯巴比妥的排泄速度。
【體內(nèi)代謝】巴比妥類藥物主要在肝臟進(jìn)行代謝,包括5位取代基的氧化,水解開環(huán)等。苯巴比妥部分在肝臟代謝為羥基苯巴比妥,再和葡萄糖醛酸結(jié)合后排出體外,這種代謝約占原藥的11%~25%,其余大多以原藥排出體外。
【臨床用途】本品為長效類的鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥。小劑量為鎮(zhèn)靜,中劑量可催眠,并有較強(qiáng)的抗癲癇作用,為多種類型癲癇發(fā)作的首選藥物。
。2)異戊巴比妥
【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末,在水中溶解度很小,水溶液顯弱酸性,pKa 7.9.本品具有與苯巴比妥相似的化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性。
【臨床用途】異戊巴比妥作用與苯巴比妥相似,因5位取代的異戊基在體內(nèi)比苯基代謝快,為作用時(shí)間中等的催眠藥與抗驚厥藥。本品的脂溶性較高,易透過細(xì)胞膜進(jìn)入腦組織,顯效較快。
。3)硫噴妥鈉
【理化性質(zhì)】本品系戊巴比妥鈉的2位氧原子以硫替換得到的藥物?扇苡谒,作成注射劑,用于臨床。由于硫原子的引入,使藥物的脂溶性增大,易于通過血腦屏障,迅速產(chǎn)生作用。但同時(shí)也容易被脫硫代謝,生成戊巴比妥,所以為超短時(shí)作用的巴比妥類藥物。
【臨床用途】常用于靜脈麻醉、誘導(dǎo)麻醉、基礎(chǔ)麻醉、抗驚厥以及復(fù)合麻醉等。
2.巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系和體內(nèi)代謝
。1)5位兩個(gè)取代基含碳原子總數(shù)以4~8為佳,碳數(shù)超過8,脂溶性過大,可致驚厥;
。2)在一個(gè)氮原子上引入甲基,酸性下降,脂溶性升高,起效快。兩個(gè)氮原子上同時(shí)引入甲基,也可致驚厥;醫(yī)學(xué) 全在.線提供www.med126.com
。3)2位碳上氧用硫替換,脂溶性升高,吸收和起效迅速,但代謝快,為超短時(shí)麻醉藥。例如,硫噴妥鈉。
☆☆☆☆考點(diǎn)2:苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥
本類藥物副作用和成癮性較巴比妥類小,為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。
1.地西泮(安定)
【化學(xué)名稱】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜 -2酮。
【理化性質(zhì)】①本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末;無臭,味微苦。熔點(diǎn)130~134℃。在水中幾乎不溶,在乙醇中溶解,pKa 3.4。
②本品的酸性水溶液不穩(wěn)定,放置或加熱即水解產(chǎn)生黃色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。
、鬯忾_環(huán)發(fā)生在1、2位或4、5位,兩過程平行進(jìn)行,最終水解成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮,這一水解過程是苯二氮 類藥物共有的反應(yīng)。4、5 位開環(huán)為可逆性水解。在體溫和酸性條件下,4、5位間開環(huán)水解,當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合,口服本品后,在胃酸作用下,4、5位間開環(huán),當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn) 入堿性的腸道又閉環(huán)成原藥。因此4、5位間開環(huán),不影響藥物的生物利用度。
【體內(nèi)代謝】本品體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行,其代謝途徑為N-1去甲基,C-3羥基化,形成的羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。C-3羥基化代謝物仍有抑制中樞的生物活性。與中樞苯二氮 受體結(jié)合,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用。
【臨床用途】主要用于各種神經(jīng)官能癥及失眠。
2.奧沙西泮(舒寧、去甲羥基安定)
【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】是地西泮的活性代謝產(chǎn)物。右旋體作用比左旋體強(qiáng)。目前使用其外消旋體。
【理化性質(zhì)】為白色或類白色的結(jié)晶性粉末,幾乎無臭,對光穩(wěn)定,mp.198~202℃(分解)。微溶于乙醇、氯仿,不溶于水。pKa 11.6(HA),1.8(HB+)。C-3位為手性中心。
本品為1-位無甲基取代的苯二氮 ,在酸性溶液中加熱水解,生成2-苯甲;-4-氯苯胺。這是一個(gè)芳伯胺,經(jīng)重氮化反應(yīng)后與β-萘酚偶合,生成橙色的偶氮化合物,放置后色漸變深。可用于與1-位甲基取代的苯二氮 藥物相區(qū)別。
【臨床用途】作用與地西泮相似,但較弱。用于神經(jīng)官能癥、失眠及癲癇的輔助治療。本品半衰期短。清除快。適用于老年人或腎功能不良者。
3.艾司唑侖(舒樂安定)
【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】為三唑環(huán)與苯并二氮 環(huán)在1、2位并環(huán)的藥物。這種結(jié)構(gòu)使原苯并二氮 環(huán)的1,2位不易水解,因而增加了藥物的穩(wěn)定性。三唑環(huán)的引入也增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性,使生物活性增加。
【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末;無臭,味微苦。在酸性情況下,室溫即可在5,6位發(fā)生可逆性水解。
【臨床用途】本品的作用強(qiáng),用量小,毒副作用小,對肝腎功能、骨髓等均無影響,治療安全范圍大。適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼以及癲癇大、小發(fā)作和術(shù)前鎮(zhèn)靜等。
4.阿普唑侖
【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】結(jié)構(gòu)和艾司唑侖類似,但其作用比地西泮強(qiáng)10倍。
【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。在氯仿中易溶,在水或乙醚中幾乎不溶。在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為4-羥基阿普唑侖和二苯甲酮。前者的生物活性約為原藥的二分之一,后者無活性。
【臨床用途】本品主要用于各種焦慮癥。