執(zhí)業(yè)藥師考試考點匯總與解析-藥物化學(xué)四

　　☆☆☆☆☆考點3：合成鎮(zhèn)痛藥

　　合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型主要可分為：嗎啡喃類、苯嗎喃類、哌啶類和氨基酮類。

　　1.嗎啡喃類

　　嗎啡的結(jié)構(gòu)中去掉E環(huán)稱為嗎啡喃，左啡諾鎮(zhèn)痛作用比嗎啡增強(qiáng)4倍，而且由于親脂性加大，作用時間可維持8小時。布托啡諾是阿片μ受體拮抗劑，同時是κ受體激動劑，成癮性小。這種具有激動-拮抗雙重作用的藥物，被稱為部分激動劑。代表藥物為酒石酸布托啡諾。

　　酒石酸布托啡諾

　　【理化性質(zhì)】本品為白色粉末，易溶于水和稀酸。需密閉保存，注射液要避光保存。

　　【臨床用途】本品用于中度和重度疼痛患者的鎮(zhèn)痛，也可作為麻醉的輔助用藥，肌內(nèi)注射后10分鐘開始顯效，可持續(xù)3～4小時。藥理作用類似噴他佐辛，長期使用本品可導(dǎo)致嗎啡類藥物的依賴性，但本品被濫用的可能性較小。

　　2.苯嗎喃類

　　嗎啡喃進(jìn)一步除去C環(huán)稱苯嗎喃類，但在C環(huán)斷裂處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，使立體構(gòu)型與嗎啡更相似。這類結(jié)構(gòu)的顯著特點是氮原子上甲基衍生物的鎮(zhèn)痛作用通過κ受體激動劑介導(dǎo)，大多對μ受體有拮抗作用，成癮性低，也屬于具有激動-拮抗雙重作用的拮抗性鎮(zhèn)痛藥。

　　噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新)

　　為阿片受體部分激動劑，作用于κ型受體，大劑量時有拮抗嗎啡的作用。

　　臨床上主要用于鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/3.優(yōu)點是副作用小，成癮性小，是第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

　　它的類似物還有非那佐辛，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成癮性很小。在苯環(huán)上引入對氟苯酮得到氟鎮(zhèn)痛新（ID-1229)，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于非那佐辛。

　　3.哌啶類

　　哌替啶是第一個合成類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的1/6～1/8，成癮性也顯著降低。在哌啶環(huán)的3位引入甲基，得到一對光學(xué)異構(gòu)體阿法羅定和倍他羅定。當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的氮一甲基以較大的基團(tuán)取代時，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。

　　例如匹米諾定（去痛定)。在苯基和哌啶之間插入氮原子，使原來的酯成為酰胺，得到4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，其中芬太尼鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80倍。在芬太尼哌啶環(huán)4位引入小的烷基或烷氧基團(tuán)，1位引入雜環(huán)，可得到活性更強(qiáng)的藥物，例如舒芬太尼和阿芬太尼。

　�。�1)鹽酸哌替啶（度冷丁)

　　【化學(xué)名稱】1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。

　　【結(jié)構(gòu)特點】本品結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易變質(zhì)，故應(yīng)密閉保存。易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，幾乎不溶于乙醚。水溶液pH為4.5～5.5.pKa為8.7.

　　鹽酸哌替啶水溶液用碳酸鈉試液堿化后，可析出油滴狀的哌替啶，放置后漸凝為黃色或淡黃色的固體，mp.30～31℃。

　　哌替啶口服給藥受首過效應(yīng)影響，生物利用度約為50%，故采用注射給藥。

　　【體內(nèi)代謝】本品在肝臟代謝，主要為酯水解和N-去甲基化產(chǎn)物如哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶，并與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性僅為哌替啶的一半，而驚厥作用則大兩倍。

　　【臨床用途】哌替啶為阿片μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性僅為嗎啡的1/10，且成癮性弱，不良反應(yīng)減少。但本品起效快，作用時間短，常用于分娩疼痛的止痛，對新生兒呼吸抑制作用的影響也較小，本品還具有解痙作用。

　�。�2)枸櫞酸芬太尼

　　【臨床用途】芬太尼系哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到的鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)理與嗎啡相似。本品的鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)，成癮性亦強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)較快，持續(xù)時間短。可用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉，在各種手術(shù)中作為輔助用藥與全麻藥合用。

　　【體內(nèi)代謝】芬太尼主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物及約10%的原型藥物經(jīng)腎由尿排出。一般不良反應(yīng)可出現(xiàn)低血壓、眩暈、視覺模糊、惡心、嘔吐等。

　　4.氨基酮類（苯基丙胺類)

　　本類藥物無嗎啡類藥物通常具有的哌啶環(huán)，是一種開鏈的高度柔性分子。代表藥物為美沙酮和右丙氧芬。

　�。�1)鹽酸美沙酮

　　【理化性質(zhì)】本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。mp.230～234℃。本品游離堿的pKa（HB+)為8.3，1%的水溶液pH為4.5～6.5.水溶液不穩(wěn)定，在光照下變色。

　　【結(jié)構(gòu)特點】本品的C-6為手性碳，其左旋體[α]25D-145°，鎮(zhèn)痛活性大于右旋體。臨床使用外消旋體。

　　【體內(nèi)代謝】在體內(nèi)主要代謝途徑是N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原等。代謝產(chǎn)物仍具鎮(zhèn)痛作用且作用時間較長。

　　【臨床用途】本品為阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)過嗎啡和哌替啶。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。本品的有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小。但本品的成癮性較小，臨床上用于戒除海洛因成癮的替代療法。

　�。�2)右丙氧芬

　　【結(jié)構(gòu)特點】本品臨床使用右旋體，用于輕度和中度疼痛的止痛，其鎮(zhèn)咳作用很小，而左丙氧芬主要用于鎮(zhèn)咳，幾無鎮(zhèn)痛作用。

　　【臨床用途】本品主要用于與阿司匹林、對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中。在推薦劑量時副作用較嗎啡小很多；但過量使用，會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至致死。

　　5.其他合成鎮(zhèn)痛藥

　�。�1)鹽酸布桂嗪

　　【臨床用途】本品鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3，顯效速度快，一般注射后10分鐘起效。臨床上用于各種疼痛，如神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛、腰痛、灼燒后疼痛、排尿痛及腫瘤痛。偶有惡心或頭暈、困倦等，停藥后即消失，連續(xù)使用本品可致耐受和成癮，故不可濫用。

　�。�2)苯噻啶

　　【臨床用途】本品為組胺H1受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗組胺作用及較弱的抗乙酰膽堿作用，用于偏頭痛的預(yù)防，有鎮(zhèn)靜作用。

　�。�3)鹽酸曲馬多

　　【結(jié)構(gòu)特點】本品結(jié)構(gòu)中2-[（二甲氨基)甲基]與1-（3-甲氧基苯基)呈反式，臨床用外消旋體。為μ阿片受體激動劑，還可通過抑制單胺的重攝取阻斷疼痛的傳導(dǎo)。

　　【臨床用途】鎮(zhèn)痛作用顯著，ED50比嗎啡大9倍。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。對呼吸抑制的作用小，成癮性也小。

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