慢性鐵負荷過度的特征是局部或全身性組織內(nèi)鐵沉著，經(jīng)組織檢查診為含鐵血黃素沉著癥。鐵過度沉著同時伴有組織損傷或全身總鐵量＞5g就稱為血色病(表128-1)。血色病是HLA關(guān)聯(lián)的遺傳性鐵負荷過度疾病，應(yīng)與其他伴鐵貯備增多的遺傳性疾病(如無血漿銅藍蛋白血癥，低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥/無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥)以及非遺傳性和病因不明的鐵負荷過度疾病相鑒別。
原發(fā)性血色病是一種伴有純合子頻率1:200和雜合子頻率為1:8的遺傳病。血色病基因(HLA-H)位于第6號染色體短臂單個點突變。氨基酸282位置上的半胱氨酸變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113051316_90938.shtml" target="_blank">酪氨酸(N末端845→A，845A；半胱氨酸282酪氨酸)。83%臨床血色病患者是突變的純合子，編碼HLA-A樣分子。在N末端187C→(His63Asp)與MHC(主要組織相容性復(fù)合)相關(guān)聯(lián)，這樣一種變化稱為血色病伴突變。
這些突變的發(fā)現(xiàn)尚不能解釋鐵吸收增加的病理生理機制。由于鐵從消化道吸收過度增加，鐵排出受限，因而機體內(nèi)鐵積聚�？傮w鐵量可高達50gm。正常男性約為3.5gm，女性約為2.5gm。
癥狀和體征
局部性含鐵血黃素沉著癥主要發(fā)生于肺和腎臟，是由其他明顯的病變過程所造成的。肺含鐵血黃素沉著癥是由于反復(fù)肺出血(如特發(fā)性素質(zhì)，部分Goodpas-ture綜合征或嚴(yán)重的二尖瓣狹窄)。偶爾由于急性出血流入肺部，丟失的鐵不能再利用而引起缺鐵性貧血。腎含鐵血黃素沉著癥可由于紅細胞受損(如慢性彌散性血管內(nèi)凝血，心瓣膜的缺陷或撕裂，修補的機械性心臟瓣膜)，廣泛性的血管內(nèi)溶血而引起，或由于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。游離血紅蛋白濾過腎小球，同時在結(jié)合珠蛋白飽和狀態(tài)下，發(fā)生腎臟鐵沉著。腎實質(zhì)細胞未受損害，然而嚴(yán)重的含鐵血黃素沉著可導(dǎo)致缺鐵。
遺傳性血色病 在中年以前常無癥狀，80%～90%男性患者在癥狀出現(xiàn)前總體鐵貯備量已＞10g。女性患者癥狀常發(fā)生在絕經(jīng)期后，由于在經(jīng)期和妊娠期鐵丟失減少了鐵負荷，因而在50歲以前絕經(jīng)的女性患者，肝內(nèi)鐵含量是增高的。
盡管在妊娠和經(jīng)期失血，然而婦女可有血色病完全的臨床表現(xiàn)。由于鐵負荷過度所引起的后遺癥的臨床表現(xiàn)發(fā)生于后期，在早期臨床化驗檢查評估鐵貯積是最好的方法。在女性患者早期可見乏力等非特異性全身癥狀；在男性患者，早期常見肝硬化或糖尿病。鐵沉著癥加重的臨床表現(xiàn)可包括肝細胞功能紊亂，肝硬化，皮膚銅色色素沉著。糖尿病(并發(fā)率占50%～60%)和以心臟肥大，心力衰竭和心律失常或傳導(dǎo)阻滯為臨床表現(xiàn)的心肌病。垂體功能衰竭常見并可導(dǎo)致睪丸萎縮和性欲喪失。腹痛，關(guān)節(jié)炎和軟骨鈣質(zhì)沉著并不常見。盡管糖尿病家族發(fā)病率增高提示并非胰腺性鐵沉著的因素可能起了一個作用機制，然而這些病變是由于實質(zhì)細胞鐵沉著所致。長期持續(xù)血色病患者的肝細胞癌發(fā)病率(約14%)，高于任何類型的肝硬化。
診斷
由于血色病的病情隱匿，進展緩慢，組織受累程度多變，本病常在組織顯著受損后的病程后期作出診斷。并應(yīng)排除非遺傳性鐵負荷過度如先天性溶血性貧血(鐮狀細胞貧血，地中海貧血)。
遺傳性血色病血清鐵增高(＞300mg/dl)，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是一項反映鐵增加的敏感指標(biāo)，當(dāng)＞50%有診斷價值。血清鐵蛋白增高，紅細胞鐵蛋白增高＞200attograms/紅細胞。使用螯合劑去鐵敏(500～1000mg肌注。根據(jù)患者體型大小計算劑量)可使尿鐵排出量增加(＞2mg/24h)。在某些情況下，診斷發(fā)生困難時，可以此治療作為診斷性試驗。肝內(nèi)鐵含量增高可通過磁共振檢查反映出來。肝活檢曾是重要的診斷措施，目前該檢查僅為診斷纖維化(肝硬化)提供依據(jù)。當(dāng)檢出肝鐵沉著和鐵含量增高(平均肝鐵指數(shù)＞2；平均肝鐵濃度＞250μmol/gm)時，即可確診。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
應(yīng)用C282Y(最常見突變)和H63D(較少見突變)試驗已使基因型臨床診斷和一級親屬的適合篩選方法簡化。上述基因突變占血色病患者95%以上。
治療
對血色病患者來說，放血是最簡單的排鐵療法，并可提高存活率，但不能改變肝細胞癌的發(fā)生率。在診斷確立后，放血療法應(yīng)盡快開始。每周放血約500ml(約250mg鐵)直到血清鐵正常，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低50%。當(dāng)鐵貯備正常時，可進一步放血以維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜10%。在鐵無負荷期間，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平是一項意義不大的指標(biāo)。糖尿病，心臟疾患，陽痿和其他性繼發(fā)臨床表現(xiàn)按指征處理。
遺傳性鐵負荷過度
兩種極其罕見的伴隨鐵貯備增加的遺傳性疾病(低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥/無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥和無血漿銅藍蛋白血癥)。在轉(zhuǎn)鐵蛋白不足，被吸收的鐵作為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵進入門靜脈系統(tǒng)沉著肝內(nèi)。繼而由于運輸系統(tǒng)功能下降，轉(zhuǎn)運至紅細胞系供生理需要的鐵降低。在血漿銅藍蛋白缺乏時，鐵氧化酶(ferroxidase)丟失導(dǎo)致Fe2+轉(zhuǎn)為Fe3+困難，上述轉(zhuǎn)變過程必須轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合；該過程障礙使細胞內(nèi)貯存鐵轉(zhuǎn)運至血漿減少，并在組織內(nèi)積聚。
通過血清鐵蛋白(即鐵結(jié)合力)和血漿銅藍蛋白(參見第4節(jié)Wilson病)檢查可診斷運輸?shù)娜毕�。雖然應(yīng)用轉(zhuǎn)鐵蛋白或血漿銅藍蛋白(根據(jù)診斷)作替代治療是理想的方法，然而這些產(chǎn)品尚不能應(yīng)用于臨床治療。
非遺傳性鐵負荷過度
非遺傳性鐵負荷過度可包括輸血所致鐵負荷過度和由于紅細胞系無效造血(如先天性溶血性貧血或血紅蛋白病)非吸收性增加所致的鐵負荷過度，一般可通過病史而診斷。由于這類疾病(有時稱為繼發(fā)性血色病)伴有貧血，因而不宜放血療法。
使用去鐵胺每24小時20～40mg/kg，慢速皮下注射或運用小型輸液泵整夜靜脈輸入，可有效降低鐵貯備。由于去鐵胺治療可引起機體免疫應(yīng)答性減低，因而必須通過尿鐵測定來評估持續(xù)的療效。此外，尚可使用鮭魚色(Salmon-col-ored)尿來證實尿鐵＞50mg/d。
不明原因的鐵負荷過度
肝實質(zhì)性疾病，特別是酒精性肝病，非酒精性脂肪(steato)肝炎，以及慢性丙型肝炎可伴鐵貯備增加。雖然遺傳性血色病總該考慮為一個可能的基本病因，但其機制尚不明了。鐵去負荷時，似未見這些非遺傳性血色病患者的肝功能異常有所改善。
