黃疸是指由于循環(huán)血中膽紅素過多而引起的皮膚，鞏膜及其他組織黃染。
如果是輕微黃疸，最好在自然光下檢查鞏膜。當(dāng)血清膽紅素水平達(dá)到2～2.5mg/dl(34～43μmol/L)時，通常就能看出黃疸。
膽紅素代謝概論
血紅素分解產(chǎn)生膽色素，其來源包括衰老變形的紅細(xì)胞和骨髓中未成熟紅細(xì)胞的血紅蛋白以及肝臟和其他組織的血紅素蛋白質(zhì)。目前尚未證明，可利用合成血紅素的有機原料直接合成膽紅素。膽紅素是一種與卟啉和其他四吡化合物密切相關(guān)的有色有機陰離子，是一種非水溶性的代謝廢物，必須轉(zhuǎn)變成水溶性形式方可排泄。膽紅素的代謝主要就在于進(jìn)行這種轉(zhuǎn)變，其代謝過程包括以下5個步驟：
1.生成 每天大約產(chǎn)生250～350mg的膽紅素，其中70%～80%源于衰老紅細(xì)胞的破壞，其余20%～30%(早期膽紅素)主要源于骨髓及肝臟內(nèi)的其他血紅素蛋白質(zhì)。血紅蛋白的血紅素部分在血紅素加氧酶的催化下分解為鐵和中間產(chǎn)物膽綠，后者再通過另一酶，膽綠素還原酶的催化而轉(zhuǎn)變成膽紅素。這些步驟主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(單核巨噬系統(tǒng))細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行。膽紅素生成過多最重要的原因是紅細(xì)胞破壞增多。早期膽紅素生成增加則見于某些紅細(xì)胞生成無效的血液性疾病，但在臨床上并非十分重要。
2.血漿中轉(zhuǎn)運 膽紅素因內(nèi)部氫鍵連接而不溶于水，非結(jié)合膽紅素(間接反應(yīng)膽紅素)在血漿中與蛋白質(zhì)結(jié)合并且不能通過腎小球膜，不出現(xiàn)在尿中。在某些情況下，這種結(jié)合可減弱(如酸中毒時)，而且某些物質(zhì)(如某些抗生素和水楊酸制劑)可與血紅素競爭白蛋白上的結(jié)合位點。
3.肝臟攝取 肝臟攝取膽紅素的詳細(xì)機制尚未闡明。細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白(如配位基蛋白質(zhì)或Y蛋白)的重要性尚不清楚。攝取的過程迅速，可能是主動轉(zhuǎn)運的過程。這一攝取過程不包括所連接的白蛋白的攝取。
4.結(jié)合 游離膽紅素在肝臟濃縮并與葡萄糖醛酸結(jié)合形成雙葡萄糖醛酸膽紅素或結(jié)合膽紅素(即直接反應(yīng)膽紅素)。這種反應(yīng)是在微粒體內(nèi)的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的，可使膽紅素變成水溶性。但在某些特定的情況下，這一反應(yīng)過程中僅形成單葡萄糖醛酸膽紅素，而第二個葡萄糖醛酸基是在膽小管內(nèi)經(jīng)不同的酶系統(tǒng)作用而結(jié)合的。然而這種觀點尚未被廣泛接受。此外，除了形成雙葡萄糖醛酸膽紅素外，還可形成其他形式的結(jié)合膽紅素，但這些結(jié)合膽紅素的作用尚未確定。
5.膽汁排泄 結(jié)合膽紅素和其他膽汁成分一起分泌到膽小管，而且其他有機陰離子及藥物可影響這種復(fù)雜的過程。在腸道，細(xì)菌使結(jié)合膽紅素脫去葡萄糖醛酸并將膽紅素還原成糞膽素原。其大部分隨糞便排出并使大便呈褐色，但亦有相當(dāng)一部分被吸收入血。重吸收入血的糞膽素原大部分通過膽汁而再分泌，僅極少部分作為尿膽素原經(jīng)尿排出。此外，腎臟也可排泄雙葡萄糖醛酸膽紅素，但不排泄非結(jié)合膽紅素。這可解釋為何在肝細(xì)胞性或膽汁淤積性黃疸時尿呈深色，而在溶血性黃疸時尿中無膽色素。
黃疸可因上述任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙而后引起。膽紅素生成增加，肝臟攝取障礙或結(jié)合減少均可導(dǎo)致高非結(jié)合型膽紅素血癥，而膽汁排泄障礙則引起高結(jié)合型膽紅素血癥。實際上肝病和膽道阻塞常引起多種功能障礙，從而引發(fā)混合型高膽紅素血癥。此外，當(dāng)血漿中結(jié)合膽紅素增加時，其中一部分可與血清白蛋白形成緊密的共價結(jié)合。這種與白蛋白結(jié)合的部分δ-膽紅素用常規(guī)方法測不出，但它們往往是循環(huán)血中膽紅素的一種主要形式，尤其是在黃疸恢復(fù)期常以這種膽紅素的形式為主。
較嚴(yán)重的肝膽疾病患者，一般性的膽紅素分類沒有很高的診斷價值，特別是對鑒別肝細(xì)胞性黃疸和阻塞性黃疸時價值不大。只有在懷疑患有可引起黃疸但無肝臟明顯異常的疾病時，膽紅素的分類測定才有用。
黃疸的診斷
臨床和實驗室診斷提出了幾個特別問題：要明確黃疸是由于溶血，還是由于單純的膽紅素代謝紊亂(不常見)，肝細(xì)胞疾病(常見)或膽道阻塞(發(fā)生率居中)所致。如果確診有肝膽疾病，則要弄清是慢性還是急性？是原發(fā)于肝臟還是全身系統(tǒng)疾病累及肝臟？是病毒感染，酒精中毒還是藥物引起的損傷？是肝內(nèi)膽汁淤積還是肝外膽汁淤積？是否需要手術(shù)治療？有無并發(fā)癥出現(xiàn)？這些問題均可通過臨床檢查，功能測試及組織形態(tài)學(xué)檢查來解決。黃疸誤診的常見原因是：了解病史不夠，體檢不全面和過分地依賴實驗室檢查結(jié)果。
癥狀和體征
黃疸時，尿若不呈深色，提示非結(jié)合型高膽紅素血癥。其原因可能是溶血或Gilbert綜合征而不是肝膽疾病。如果病人出現(xiàn)下文敘述的其他癥狀和體征則應(yīng)考慮肝細(xì)胞性疾病或膽汁淤積性疾病。門靜脈高壓體征，腹水，皮膚及內(nèi)分泌癥狀通常提示患有慢性而非急性的肝病。病人常在皮膚黃染前即注意到尿色變深，因此尿色的改變能較好地反映黃疸發(fā)生的時間。黃疸前突然惡心，嘔吐常因急性肝炎或膽總管結(jié)石梗阻所致，如病人有腹痛和寒顫則更提示有膽總管梗阻的可能。漸進(jìn)性厭食或全身不適在許多情況下可能發(fā)生，但對酒精性肝病或慢性肝炎的診斷尤其具有重要價值。
除了原發(fā)性肝病外，還應(yīng)考慮全身性疾病。例如，在肝腫大和腹水的病人，頸靜脈怒張是心力衰竭或者縮窄性心包炎最重要的體征。病人出現(xiàn)惡液質(zhì)，肝質(zhì)地堅硬或凸凹不平常常因轉(zhuǎn)移性肝癌而非肝硬化所致。急性黃疸病人，如果發(fā)生彌漫性的淋巴結(jié)病，提示傳染性單核細(xì)胞增多癥；而在慢性黃疸病人出現(xiàn)這種情況則可能是淋巴瘤或白血病。肝脾腫大而無其他慢性肝病體征的病人可能患有浸潤性疾病(如淋巴瘤或淀粉樣變性)，不過這時黃疸通常很輕或沒有。血吸蟲病或瘧疾通常在流行地區(qū)也有類似臨床表現(xiàn)。其他的臨床表現(xiàn)和膽汁淤積性黃疸的診斷方法將在下文中討論。
實驗室檢查
輕度高膽紅素血癥時，如轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶水平正常，通常提示溶血或Gilbert綜合征而非肝病，通過膽紅素的分類測定即可確診。相反，黃疸的嚴(yán)重程度及分類測定不能鑒別肝細(xì)胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸。轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(＞500u)提示肝炎或急性缺氧性損害，而堿性磷酸酶非顯著增加則提示膽汁淤積或浸潤性疾病。但是在膽汁淤積或浸潤性疾病時，血膽紅素一般正常或輕度升高。膽紅素水平超過25～30mg/dl(428～513μmol/L)通常提示患有嚴(yán)重的肝病合并溶血或腎功能障礙，因為單純的肝病很少引起這樣嚴(yán)重的黃疸。白蛋白減少及球蛋白增加說明患有慢性肝病而非急性肝病。凝血酶原時間延長如在給予維生素K(5～10mg肌注，2～3日)后得到改善，診斷膽汁淤積性疾病的可能性大于肝細(xì)胞性疾病，不過診斷價值十分有限，因為在肝細(xì)胞疾病患者給予維生素K后也可使凝血酶原時間延長得到改善。
影像學(xué)檢查對于浸潤性和膽汁淤積性疾病的診斷有重要價值(見下文膽汁淤積)，腹部超聲，CT掃描和MRI常能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性肝癌和其他局灶性肝損害，而且在很大程度上取代了放射核素掃描。然而，上述這些檢查方法對彌漫性肝細(xì)胞疾病(如肝硬化)的診斷幫助不大，因為其結(jié)果往往是非特異性的。放射學(xué)檢查在診斷膽汁淤積性黃疸上的重要意義將在下文討論。
經(jīng)皮肝穿刺活檢對黃疸的診斷有重要價值，但不總需要做。腹腔鏡可直接檢查肝臟和膽囊，而避免了作剖腹探查的創(chuàng)傷。選擇性地對有關(guān)病人作腹腔鏡檢查對黃疸的診療是有用的。在極少數(shù)情況下也需要對某些膽汁淤積性黃疸或原因不明的肝脾腫大者進(jìn)行診斷性的剖腹探查。這些診斷方法已在第19節(jié)和第37節(jié)中討論。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
膽紅素代謝紊亂
(參見第260節(jié)新生兒代謝問題中的高膽紅素血癥)
非結(jié)合型高膽紅素血癥
溶血 正常肝臟可代謝比正常水平高的膽紅素，但溶血時膽紅素生成增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了肝臟的代償能力。因為在這種高膽紅素血癥中非結(jié)合型膽紅素增多，所以尿中無膽紅素。此外，即使是嚴(yán)重的溶血，除非合并肝臟受損，血清膽紅素也很少超過3～5mg/dl(51～86μmol/L)。然而，輕度溶血加上輕微的肝病即可導(dǎo)致十分嚴(yán)重的黃疸。在這種情況下，因膽汁分泌障礙而使高膽紅素血癥呈混和型(在第127節(jié)溶血性貧血中討論)。
Gilbert綜合征 輕度非結(jié)合型高膽紅素血癥是本病唯一有意義的異常改變，往往被誤診為慢性肝炎時才引起臨床重視。這種疾病可能是終身性的，但常在年輕是因一些非特異性的主訴而被發(fā)現(xiàn)。本病是良性的慢性高膽紅素血癥中最常見的一種，其發(fā)病率為3%～5%，但以前卻很少被注意。雖然這種病人的家庭成員也可能發(fā)病，但很難明確遺傳模式。
本病的發(fā)病機制尚不清楚，似乎與肝臟攝取膽紅素功能多方面障礙有關(guān)。而且病人血膽紅素通常波動在2～5mg/dl(34～86μmol/L)范圍內(nèi)，在禁食和其他應(yīng)激情況下則明顯增高。此外，這種病人的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性較低，所以該病很可能與十分罕見的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征有關(guān)。雖然在許多病人紅細(xì)胞壽命輕度縮短，但不足以成為高膽紅素血癥的原因。
Gilbert綜合征時，肝功能試驗正常，尿膽紅素缺乏并出現(xiàn)特有的膽紅素類型，因此很易與肝炎區(qū)別。此外病人缺乏貧血及網(wǎng)織紅細(xì)胞增加的表現(xiàn)，可借此與溶血相鑒別。這種病人的肝臟無異常的組織學(xué)改變，所以無須作活檢，要病人放心，告知他們并未患肝病。
Crigler-Najjar綜合征 本病是因葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的罕見的遺傳性疾病。它有兩種類型：Ⅰ型(完全型)系常染色體隱性遺傳病，出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅素血癥，往往病兒在出生后1年內(nèi)因核黃疸而死亡。Ⅱ型(部分型)系常染色體顯性遺傳病，高膽紅素血癥較輕[＜20mg/dl(342μmol/L)]，而且病人�？纱婊钪脸赡暌酂o神經(jīng)系統(tǒng)損害。苯巴比妥可誘導(dǎo)部分缺乏的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，因此能減輕黃疸。
原發(fā)性旁路型高膽紅素血癥 本病是因早期膽紅素生成過多而引起的罕見的家族性良性疾病。
非膽汁淤積性結(jié)合型高膽紅素血癥
Dubin-Johnson綜合征 無癥狀的輕度黃疸是這種少見的常染色體隱性遺傳病的特征。其基本缺陷是各種有機陰離子及膽紅素排泄障礙。但是膽鹽排泄不受影響。與Gilbert綜合征相反，高膽紅素血癥是結(jié)合型的，因而尿中出現(xiàn)膽紅素。此外，由于肝細(xì)胞中不明原因地蓄積黑色素樣物質(zhì)，因此肝臟變深變黑，但組織結(jié)構(gòu)仍正常，而且轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平通常也不升高。但該病患者尿中常出現(xiàn)特有的糞卟啉異常，伴有其同分異構(gòu)體Ⅰ:Ⅲ的比例顛倒，其發(fā)生機制尚不清楚。
Rotor綜合征 這種罕見的疾病類似Dubin-Johnson綜合征，但肝臟沒有色素沉著。兩種疾病只在某些代謝活動方面有微小差別。
膽汁淤積(阻塞性黃疸)
膽汁淤積是一種因膽流障礙而引起的臨床和生化紊亂的綜合征。
因為機械性梗阻有時并不存在，所以稱膽汁淤積比阻塞性黃疸更合適。嬰兒的膽汁淤積請參見第261節(jié)。
病因?qū)W
膽流障礙可發(fā)生在從肝細(xì)胞，膽小管到Vater壺腹整個通路中的任何一處。臨床上區(qū)別肝內(nèi)與肝外的原因是很重要的。
最常見的肝內(nèi)原因是病毒性肝炎或其他肝炎(參見第42節(jié))，藥物中毒性(參見第43節(jié))和酒精性肝病(參見第40節(jié))。較少見的原因包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(參見第41節(jié))，妊娠期膽汁淤積(參見第251節(jié)肝病)，轉(zhuǎn)移性肝癌以及其他一些不常見的疾病。
肝外原因所致的膽汁淤積常見于膽總管結(jié)石或胰管癌。其他不常見的原因包括膽總管良性狹窄(常與以前的外科手術(shù)有關(guān))，膽管癌，胰腺炎或胰腺假性囊腫以及硬化性膽管炎。
膽流障礙反映膽汁分泌衰竭，即使是機械性梗阻所致的膽汁淤積，機制也十分復(fù)雜。參與致病因素可能包括微粒體羥化酶受抑制，Na+-K+-ATP酶活性減弱，微纖毛功能障礙以及膽道內(nèi)膽汁成分重吸收增加。正常情況下，微粒體羥化酶可催化生成溶解度低的膽汁酸，Na+-K+-ATP酶是膽小管內(nèi)膽流的必需的酶，而微纖毛在膽管的運動功能中起重要作用。
膽汁淤積的病理生理作用體現(xiàn)在膽汁成分反流到體循環(huán)而進(jìn)入全身以及不能進(jìn)入腸道排泄兩方面。其中以膽紅素，膽鹽及脂質(zhì)最為重要。膽紅素潴留引起混合性高膽紅素血癥，而且尿中亦出現(xiàn)結(jié)合膽紅素。大便則因膽紅素進(jìn)入腸道的量少而常呈白色。傳統(tǒng)上認(rèn)為，循環(huán)中的膽鹽增加可引起瘙癢，但兩者的相關(guān)性并不密切，而且瘙癢的發(fā)病機制也未闡明。因為膽鹽是脂肪和維生素K吸收所必需的物質(zhì)，所以膽鹽排泄障礙可能引起脂肪痢及低凝血酶原血癥。如果膽汁淤積持續(xù)時間長(如原發(fā)性膽汁性肝硬化)就會引起維生素D吸收障礙，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨軟化。膽固醇和磷脂在體內(nèi)潴留可引起高脂血癥，不過肝臟合成增加以及血漿中的膽固醇的酯化障礙同樣也有此作用。甘油三酯一般不受影響，但循環(huán)血中可出現(xiàn)一種少見的異常低密度脂蛋白，即所謂脂蛋白X。
癥狀和體征
黃疸，深色尿，白色大便及全身性瘙癢是膽汁淤積的臨床特點。慢性膽汁淤積可使皮膚變黑并因瘙癢而致表皮脫落，而且發(fā)生出血素質(zhì)，骨痛及皮膚脂質(zhì)沉著(黃斑瘤或黃瘤)。這些變化均與病因無關(guān)，主要因膽汁淤積所致。腹痛，全身癥狀(如厭食，嘔吐，發(fā)熱)或者其他體征則因原發(fā)病因而非膽汁淤積所致。因此，這些表現(xiàn)對于尋找膽汁淤積的病因很有價值。
診斷
臨床上，必須鑒別肝內(nèi)和肝外的膽汁淤積。鑒別時，詳細(xì)詢問病史及體檢尤為重要，因為大多數(shù)誤診都是不充分的臨床檢查和過分地依賴實驗室檢查結(jié)果而造成的。如果患者出現(xiàn)肝炎癥狀，酗酒以及近期內(nèi)使用致淤膽的藥物，或者病人出現(xiàn)慢性肝細(xì)胞病的體征(如蜘蛛痣，脾腫大和腹水)均有助于診斷肝內(nèi)膽汁淤積。膽區(qū)或胰區(qū)疼痛，寒戰(zhàn)或可觸及膽囊則可提示肝外膽汁淤積。
實驗室檢查的診斷價值有限。比較特異的改變是血清堿性磷酸酶水平突出性地增高，但這種變化在肝臟合成增多比因排泄受阻更常見，因而對闡明病因無意義。同樣，血清膽紅素水平也只反映膽汁淤積的嚴(yán)重性而不是病因。此外，膽紅素分類也不能區(qū)別膽汁淤積是肝內(nèi)或肝外原因。轉(zhuǎn)氨酶水平在很大程度上依賴于原發(fā)病因，但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細(xì)胞疾病，但偶爾也見于肝外膽汁淤積。尤其是膽總管結(jié)石所致的急性梗阻時，轉(zhuǎn)氨酶可明顯增高。血清淀粉酶水平升高提示肝外梗阻。給維生素K處理后凝血酶原時間延長得到改善，有助于診斷肝外疾病，但也不能排除肝細(xì)胞病變的可能，抗線粒體抗體的檢出則是原發(fā)性膽汁性肝硬化的最有力的證據(jù)。
膽道的影像檢查十分必要(參見第37節(jié))。超聲，CT和MRI均無創(chuàng)傷性，而且能可靠地顯示因機械梗阻而引起的膽道擴張。但是，沒有膽道擴張不一定就是肝內(nèi)膽汁淤積，特別是急性病例更是如此。此外，這兩種檢查還可提示梗阻的原因。一般地說，超聲診斷膽囊結(jié)石可靠，而CT則診斷胰腺病更好。因為其費用較低，大多數(shù)診療中心在診斷膽汁淤積時首選超聲檢查。
ERCP和PTC可直接提供膽管樹的放射性攝影圖像。這些檢查如果可以開展，則對手術(shù)前確定肝外梗阻及其部位特別有用。MRI可直接顯影膽管樹，其能診斷膽道結(jié)石和其他膽管損傷，作為一個無創(chuàng)性檢查正逐漸替代ERCP。
肝活檢通�？纱_診肝內(nèi)膽汁淤積。然而分析者如果沒有經(jīng)驗也可出現(xiàn)誤診。肝活檢在大多數(shù)膽汁淤積病人是安全的，但對于嚴(yán)重或長期肝外梗阻的病人則比較危險。因此，活檢前應(yīng)作超聲或CT檢查以排除這種危險情況。
除了化膿性膽管炎外，膽汁淤積并非急癥。確立診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)及局部特殊檢查而定。如果最初不能確立診斷，首先應(yīng)作超聲(或CT掃描)檢查。如果檢查結(jié)果顯示膽道擴張，尤其是病人出現(xiàn)進(jìn)行性膽汁淤積的表現(xiàn)，診斷膽管有機械梗阻是可靠的。從而可考慮直接的膽管造影(如ERCP，PTC和MRI)。如果超聲檢查顯示膽道擴張不明顯，很有可能是肝內(nèi)病變，應(yīng)考慮肝活檢。
在不能開展上述特殊檢查的醫(yī)療中心，如病人的臨床表現(xiàn)提示有機械性梗阻且膽汁淤積進(jìn)行性加重時，應(yīng)考慮剖腹探查。但是在膽汁淤積，患病毒或酒精性肝炎時應(yīng)注意避免手術(shù)。
治療
肝內(nèi)淤膽的病人禁忌剖腹手術(shù)，一般治療原發(fā)病因就足夠了。不可逆疾病如原發(fā)性膽汁性肝硬化時出現(xiàn)的瘙癢癥往往用消膽胺(可在腸道內(nèi)結(jié)合膽鹽)4～16mg/d，分兩次使用即可減輕或消除。此外，除非肝細(xì)胞有嚴(yán)重?fù)p傷，一般出現(xiàn)低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K1 5～10mg/d，2～3日后即可改善。久病的病人需補充鈣及維生素D，但它們影響延遲代謝性骨病而令人失望。維生素A的供給將防止該脂溶性維生素的缺乏。而用中鏈甘油三酯部分替代飲食中的脂肪可使嚴(yán)重的脂肪痢減輕。
肝外膽道梗阻通常需要介入治療：外科，內(nèi)鏡下取石或安置支架和在阻塞(經(jīng)常是惡性腫瘤)或部分阻塞區(qū)引流。對于不能手術(shù)的惡性腫瘤的阻塞，進(jìn)行姑息性的膽汁引流，通常通過經(jīng)肝臟或內(nèi)鏡放置支架而完成(參見第48節(jié))�？偰懝芙Y(jié)石嵌留的患者現(xiàn)多以內(nèi)鏡下乳頭肌切開取石替代剖腹手術(shù)。對于部分大的膽道結(jié)石可用碎石術(shù)以利碎片的排出，有時它們可自行排出。
