兒科主治醫(yī)師《答疑周刊》2018年度第22期刊

腎病綜合征

合并癥

由于本病的顯著病理生理改變，再兼以治療措施的影響如使用皮質(zhì)激素等；本病常發(fā)生某些合并癥，使病情進(jìn)一步復(fù)雜、加重，甚至導(dǎo)致死亡。常見者敘述如下：

1.感染 是本病中最常見的合并癥，也是本病死亡的主要原因，本病易發(fā)生感染的原因有:①體液免疫功能低下（如IgG自尿中丟失、合成減少、分解代謝增加，致血中IgG下降)；

②常有細(xì)胞免疫功能異常；③補(bǔ)體系統(tǒng)的改變，尤其是B因子自尿中丟失而影響調(diào)理功能；

④轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅結(jié)合蛋白自尿中丟失影響免疫調(diào)節(jié)及淋巴細(xì)胞功能改變；⑤蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；⑥水腫致局部循環(huán)障礙，易發(fā)生皮膚感染；⑦常應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。

細(xì)菌性感染既往以肺炎球菌感染為多見，近年桿菌亦見增加�？砂l(fā)生于呼吸道、泌尿道、皮膚，以及腹膜。患兒對(duì)病毒感染亦較敏感，尤其在接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療時(shí)，當(dāng)并發(fā)水痘、帶狀皰疹時(shí)病情常更為嚴(yán)重。

此外長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者還應(yīng)注意體內(nèi)結(jié)核病灶的活動(dòng)或播散以及真菌感染。

2.高凝狀態(tài)及血栓、栓塞合并癥 可發(fā)生于周緣血管，腎靜脈，肺部血管。

腎病狀態(tài)時(shí)此類合并癥是由于:①肝臟合成有關(guān)凝血的物質(zhì)增加；②抗凝血酶Ⅲ自尿中丟失；③血漿纖溶酶原活性下降；④高脂血癥時(shí)血黏稠度增加，血小板聚集加強(qiáng)；⑤皮質(zhì)激素的應(yīng)用促進(jìn)高凝；⑥利尿劑的應(yīng)用，血液濃縮。

3.鈣及維生素D代謝紊亂 NS時(shí)低鈣血癥久為臨床所知。由于血白蛋白下降可致總鈣水平測(cè)定下降。近年注意到還有游離鈣之下降。此因本病有顯著的維生素D代謝改變而致。NS時(shí)血中維生素D結(jié)合蛋白（VDBP相對(duì)分子量為59000)自尿中漏出，體內(nèi)維生素D不足，影響腸鈣吸收，使血鈣下降；此外長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素（尤其是超過3個(gè)月)這些都進(jìn)一步加劇維生素D和鈣代謝紊亂。于生長(zhǎng)迅速的小兒時(shí)期這些變化尤為顯著。故對(duì)病程長(zhǎng)、激素耐藥、頻復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期應(yīng)用激素的患兒宜補(bǔ)充維生素D。

4.低血容量 部分血容量低，即使血容量不低者，也因低白蛋白血癥、血膠體滲透壓低故其循環(huán)系統(tǒng)呈一不穩(wěn)定狀態(tài)，在某些誘因下也易導(dǎo)致低血容量，表現(xiàn)為血壓偏低、姿勢(shì)性低血壓、口渴、甲床血循環(huán)差、偶出現(xiàn)低血容量休克。

5.急、慢性腎功能減退

急性腎功能減退:本病中并發(fā)急性腎功能減退，可由以下原因引起：

（1)急性間質(zhì)性腎炎:可由于合成青霉素、速尿、非固醇類消炎藥及某些中草藥引起。

（2)部分MCNS可因嚴(yán)重的腎間質(zhì)水腫和（或)大量蛋白管型阻于亨利袢導(dǎo)致近端腎小管和鮑氏囊中靜水壓力增高、腎小球有效濾過壓下降而致。

（3)原病理改變基礎(chǔ)上又附加了嚴(yán)重的腎小球病變，如原MPGN或MN者可再并發(fā)大量新月體形成。

（4)由血容量減少至腎前性氮質(zhì)血癥或合并腎靜脈血栓形成而導(dǎo)致短期內(nèi)腎功能減退。

逐步進(jìn)展的慢性腎功能減退，伴或不伴高血壓時(shí)，應(yīng)考慮為或原病變基礎(chǔ)上向或增生硬化性轉(zhuǎn)變，或合并間質(zhì)、血管病變。

診斷

凡臨床表現(xiàn)符合前述四大特點(diǎn)者，即可臨床診斷為腎病綜合征。上述四大特點(diǎn)中以大量蛋白尿和低白蛋白血癥為診斷的必需條件。再結(jié)合病史、體檢、臨床化驗(yàn)除外繼發(fā)者即診為原發(fā)腎病綜合征。

對(duì)原發(fā)腎病綜合征依第一節(jié)中“腎小球疾病的臨床分類”之標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)而區(qū)別為單純型或腎炎型；再依激素治療效應(yīng)區(qū)分為激素敏感、耐藥。

正如前述所言，腎病綜合征作為一種臨床狀態(tài)，它實(shí)際上包括了病因不同、病理改變各異的多種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病，它們雖都具有前述四大特點(diǎn)，但其臨床過程、藥物治療效應(yīng)及預(yù)后不一，因此腎臟組織形態(tài)檢查近年已成為臨床診斷的一個(gè)重要補(bǔ)充，它對(duì)于病情的判斷、治療方案的選擇及預(yù)后判斷上都起了重要作用�，F(xiàn)就有關(guān)腎病時(shí)病理診斷中的幾個(gè)問題簡(jiǎn)介如下：

1.小兒腎病綜合征時(shí)腎穿刺檢查的適應(yīng)證 鑒于小兒腎病綜合征中主要為微小病變引起且激素敏感，故通常于診斷后即開始激素治療而不需腎活檢，僅于激素耐藥、多次復(fù)發(fā)、激素依賴時(shí)或病程中有急劇的病情變化而懷疑有間質(zhì)腎炎、新月體形成時(shí)；或出現(xiàn)緩慢的腎功能減退時(shí)始行活檢。此外由全身疾患引起的繼發(fā)性腎病（如狼瘡腎炎、紫癜腎炎)，當(dāng)需了解其組織學(xué)分型以確定治療方案時(shí)也應(yīng)行腎活組織檢查。

2.正確和全面評(píng)價(jià)病理檢查在腎病診斷中的意義 如上述病理檢查雖對(duì)腎病的診斷具有重要的意義，有時(shí)是決定性的意義，但評(píng)價(jià)其所獲結(jié)果時(shí)應(yīng)注意其局限性，現(xiàn)舉例如下：

（1)臨床表現(xiàn)和病理所見雖有一定的相關(guān)性，但臨床診斷和病理診斷不能互相取代。如單純型腎病雖多屬M(fèi)CNS，但其他病理類型也可表現(xiàn)為單純型MCNS；另一方面，MCNS雖多為激素敏感，但少數(shù)也可耐藥。

（2)鑒于活檢取材有限，故早期可被漏診。

（3)病理檢查對(duì)病因判斷雖有一定參考價(jià)值，但鑒于一種病因可致多種病變，而同一病變又可由多種不同病因引起，故病因常需結(jié)合其他檢查全面分析而定。

（4)病理改變于病程中可有所發(fā)展或轉(zhuǎn)變，故一次活檢僅能反映當(dāng)時(shí)的組織病理改變。

治療

腎病綜合征的治療從發(fā)病的角度考慮可從三個(gè)方面入手:一是直接針對(duì)其原因，這是控制疾病的根本措施，如由免疫復(fù)合物引起者應(yīng)針對(duì)其相關(guān)的抗原和機(jī)體產(chǎn)生的抗體，但由于NS發(fā)病機(jī)制并未闡明，故特異的針對(duì)病因的治療仍有困難。二是干擾發(fā)病過程中的炎癥和非炎癥介質(zhì)系統(tǒng)如針對(duì)補(bǔ)體、血小板活化因子、毒性氧自由基、血栓素等，使用其相應(yīng)的拮抗劑、抑制劑。三是對(duì)癥處理。

臨床上目前主要是以腎上腺皮質(zhì)激素為主的綜合治療。

1.腎上腺皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素) 是目前小兒原發(fā)腎病綜合征的首選藥，雖大部分患兒敏感，但部分患兒呈勤復(fù)發(fā)、依賴或抵抗。激素治療腎病的確切機(jī)制尚不十分明確，可能通過以下多個(gè)環(huán)節(jié)起作用:一是直接抗炎作用[可能是由于其直接受體效應(yīng)，或通過影響中性白細(xì)胞或（和)單核細(xì)胞及其相應(yīng)的介質(zhì)]。二是免疫調(diào)節(jié)作用，激素對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用，但在人體一般需超常規(guī)劑量，才能出現(xiàn)此種效應(yīng)。三是利尿作用，此與其對(duì)GFR和腎小管功能的影響有關(guān)。

（1)初治:初治時(shí)的目的應(yīng)有三個(gè)方面，即盡快使腎病緩解，盡量減少其后可能的復(fù)發(fā)，盡量少不良反應(yīng)。為達(dá)上述目的，初治中強(qiáng)調(diào)早治、足量、一定的療程。

療程長(zhǎng)短與其預(yù)后是否有關(guān)，但療程長(zhǎng)則勢(shì)必激素顯示之副作用嚴(yán)重。我國(guó)通常采用6～9個(gè)月的方案。

臨床上初治者給予潑尼松治療，常分兩個(gè)階段:①誘導(dǎo)緩解階段:足量潑尼松1.5～2mg/（kg·d)（按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重)最大劑量60mg/d，分次口服蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周，一般足量不少于4周，最長(zhǎng)8周。②鞏固維持階段:以原足量?jī)商炝康?/3量，隔日晨頓服4周，如尿蛋白持續(xù)陰性，然后每2～4周減量2.5～5mg維持；至化0.5～1mg/Kg時(shí)維持3個(gè)月，以后每2周減量2.5～5mg至停藥�？偗煶桃话銥�6～9個(gè)月。

（2)復(fù)發(fā)時(shí)的治療:文獻(xiàn)報(bào)道25%復(fù)發(fā)者有自發(fā)緩解傾向（尤當(dāng)伴感染，而后者可被控制時(shí))。復(fù)發(fā)后應(yīng)不遲于第5天即應(yīng)開始投藥治療（而不應(yīng)待出現(xiàn)水腫)。復(fù)發(fā)病例對(duì)激素之效應(yīng)一般同初時(shí)之效應(yīng)。開始給予激素后之療程各家意見不一，有主張緩解后即可改隔日用藥，維持4周即可。對(duì)頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴者則療程應(yīng)較長(zhǎng)，維持化0.1～0.5mg/Kg隔日用藥，甚至1年，或加用免疫抑制劑。

（3)激素耐藥者的治療:當(dāng)患兒臨床出現(xiàn)耐藥時(shí)應(yīng)首先考慮有無(wú)激素用量不足而影響其療效，其次應(yīng)考慮有無(wú)其他因素，并給予相應(yīng)處理。

對(duì)激素足量8周治療不緩解者應(yīng)盡可能行腎穿刺，依其病理形態(tài)確定下一步治療方案。即使無(wú)條件行穿刺檢查者也不宜一味延長(zhǎng)足量分次服用激素的時(shí)間而應(yīng)逐步減量改為隔日長(zhǎng)期用藥或（和)換用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，部分病例仍可獲最終緩解。

2.免疫抑制劑的治療 適用于激素耐藥、激素依賴以及出現(xiàn)嚴(yán)重激素不良反應(yīng)者。

（1)環(huán)磷酰胺:可延長(zhǎng)緩解期、減少?gòu)?fù)發(fā)，對(duì)頻復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于激素依賴者；對(duì)激素耐藥者可改善患兒對(duì)激素的效應(yīng)。口服劑量每天2.0～2.5mg/Kg，療程8～12周，總劑量≤200mg/Kg，一年內(nèi)一般不予以第二療程的治療。其近期毒副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐)、肝功能損傷、脫發(fā)、骨髓抑制、出血性膀胱炎和對(duì)細(xì)菌和病毒感染的易感性，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)是對(duì)性腺的影響，尤其是對(duì)男性可致不育癥。近年還常采用靜脈沖擊治療，尚無(wú)統(tǒng)一方案。

（2)苯丁酸氮芥:能減少?gòu)?fù)發(fā)，多用于頻復(fù)發(fā)和依賴者，用量為每天0.15～0.2mg/kg，療程8～10周，累積量＜12mg/kg，不良反應(yīng)與環(huán)磷酰胺相似，還有報(bào)道發(fā)生白血病和實(shí)體瘤者，此外偶有發(fā)生抽搐者，故有驚厥既往史者慎用。

（3)環(huán)孢素A：一般用藥3～5mg/（kg·d)，需經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度，以調(diào)整劑量。療程一般6個(gè)月左右。最令人囑目的是腎毒性作用。急性腎毒性作用呈腎前性氮質(zhì)血癥，此為功能性可逆性改變。長(zhǎng)期慢性腎毒性則腎有組織結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化、細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮。臨床表現(xiàn)為高血壓、高尿酸血癥、鈉潴留、高血鉀、肌酐清除率下降。除腎毒性外還可表現(xiàn)有多毛、齦增生、低血鎂、血堿磷酸酶增高。

（4)嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯):是近年開發(fā)的一種新型免疫抑制劑，初用于器官移植，近年已擴(kuò)展至治療狼瘡腎炎、血管炎等，應(yīng)用于腎病綜合征者已見諸報(bào)道�？诜�吸收好，其劑量目前尚無(wú)規(guī)范方法，成人0.75～1.5g/d。其不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、感染、白細(xì)胞減少，偶見血尿酸增高、高血鉀、肌痛或嗜睡。

（5)雷公藤多苷:劑量每天1mg/Kg，最大量300mg/d，分3次服用，療程一般3～6個(gè)月。不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)，皮膚色素沉著，此外還可能對(duì)性腺有一定影響，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，男性精子活動(dòng)及數(shù)量減少。

3.其他藥物治療

（1)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：鑒于此類藥物有助于緩解腎小球內(nèi)高血壓，緩解腎小球高濾過高灌注，減輕蛋白尿。有人報(bào)道用于腎病綜合征的輔助治療，可使蛋白尿有一定程度的減少。用時(shí)應(yīng)注意其毒副反應(yīng):高鉀血癥、白細(xì)胞減少、皮疹、發(fā)熱、間質(zhì)等。

（2)水腫：腎病時(shí)水腫顯著常需使用利尿劑。常用氫氯噻嗪口服，無(wú)效者則選用強(qiáng)有力的袢利尿劑如呋塞米（速尿)、利尿時(shí)應(yīng)注意失鉀及血容量改變。頑固水腫、血容量偏低者可應(yīng)用低分子右旋糖酐、多巴胺、酚妥拉明，繼之給予呋塞米治療。

（3)腎病活動(dòng)伴高凝者應(yīng)給予肝素、抗血小板聚集藥治療。

（4)腎病時(shí)之高脂血癥，屬繼發(fā)之病生理改變，且腎病緩解后高脂血癥即自行恢復(fù)。但近年注意到高脂血癥對(duì)心血管及腎之不利影響，也有作者對(duì)腎病長(zhǎng)期不能緩解而呈持續(xù)高脂血癥者除飲食控制外主張應(yīng)用降脂藥。

4.腎病時(shí)膳食中蛋白攝入量的問題 鑒于腎病時(shí)尿中長(zhǎng)期丟失大量白蛋白，又需考慮小兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，故膳食中應(yīng)有適量的蛋白補(bǔ)充。但近年注意到過高的食物蛋白攝入于腎病狀態(tài)未緩解時(shí)似無(wú)補(bǔ)于血漿白蛋白的升高，而僅是尿中排出更多蛋白，且有可能由于蛋白質(zhì)過度負(fù)荷，而造成腎小球的損傷。有些作者認(rèn)為1.5～2.0g/（Kg·d)為宜，此量可維持正氮平衡。所供蛋白質(zhì)應(yīng)以高生物價(jià)的動(dòng)物蛋白（乳、魚、蛋、禽、牛肉等)為宜。