醫(yī)院藥學(xué):第四十四章　藥物制劑的稱定性

一、概述

藥物制劑的穩(wěn)定性問題可以歸納為以下三方面。

（一)化學(xué)方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑，形劑、容器、外界物質(zhì)（空氣、光線、水分等)雜質(zhì)（夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)反而導(dǎo)致藥劑的分解。

（二)物理學(xué)方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結(jié)塊或粗化，某些散劑的共熔，芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變，浸出制劑的發(fā)等使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合，醫(yī)藥使用要求。一般而言，物理方面的不穩(wěn)定性部問題僅是藥物的物理性質(zhì)改變，但藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。

（三)生物學(xué)方面由于微生物的滋長(zhǎng)，引起藥劑發(fā)霉、腐敗或分解。由于上述原因，往往引起下列一種或向種后果：①產(chǎn)生有毒物質(zhì)。一旦發(fā)現(xiàn)這種情況，藥劑就應(yīng)停止使用；②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見；③病人使用不變，如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀，使用時(shí)不僅不便而且可能造成每次劑量不準(zhǔn)確；④有時(shí)雖然藥物分解的理極少，藥劑的藥療效，含量、毒性等可能改變不顯著，但因?yàn)楫a(chǎn)生較深的顏色或少量的微細(xì)沉淀（例如注射液)，因而不能供藥用。本章主要討論藥物水溶液的由于化學(xué)變化不穩(wěn)定性及其克服的方法。，對(duì)化學(xué)動(dòng)力在藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)中的應(yīng)用，也作了初步介紹。有些無機(jī)藥物水溶液的穩(wěn)定性也很差（如漂白粉、碘化、過氧化氫等)，但反應(yīng)比較簡(jiǎn)單，常用的制劑也不多，所以本章中不予敘述。

二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)概述

藥物一定的速度進(jìn)行分解是藥物化學(xué)本性的反映，分解反應(yīng)的速度決定于反應(yīng)物的濃度，濕度、PH、催化劑等條件。用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法可以測(cè)定藥物分解的速度，預(yù)測(cè)藥物的有效期和了解影響反應(yīng)的因素，從而可采取有效措施，防止或減緩藥物的分解，制備安全有效，穩(wěn)定性好的制劑�，F(xiàn)將與藥物穩(wěn)定性有關(guān)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基本概念。簡(jiǎn)要地加以介紹。

（1)反應(yīng)速度反應(yīng)速度用單位時(shí)間內(nèi)反應(yīng)物濃度的減少或生成物濃度的增加來表示。假設(shè)開始反應(yīng)物的濃度a（克分子／升)經(jīng)歷了t時(shí)間以后反應(yīng)了x（克分子／升)，則反應(yīng)速度可用下式表示：－d(a-x)/dt或dx/dt。

（2)反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)闡明反應(yīng)速度與反應(yīng)物的聯(lián)系，它是由實(shí)驗(yàn)求出的數(shù)值。學(xué)完全了解化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理，也可以求出反應(yīng)級(jí)數(shù)。對(duì)于大多數(shù)藥物，即使它們的反應(yīng)過程或機(jī)理十分復(fù)雜，但可以用零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)、二級(jí)反應(yīng)等來處理。

（3)半衰期化學(xué)反應(yīng)的速度也可以用半衰期來表示。半衰期（t1/2)是藥物分解一半所需進(jìn)間，通常定于反應(yīng)物開始濃度和反應(yīng)速度常數(shù)（表44－1)。

表44－1反應(yīng)速度方程式和半衰期方程

上表中，a＝藥物的初濃度t＝反應(yīng)的時(shí)間x＝時(shí)間內(nèi)藥物耗支的濃度k＝反應(yīng)速度常數(shù)

三、影響化學(xué)反應(yīng)速度的其它因素

除前節(jié)所講的濃度以外，還有其它因素可以影響化學(xué)反應(yīng)的速度，例如溫度、催化劑，水份、光線等。

（一)濕度根據(jù)平常粗糙的說法，對(duì)于多數(shù)反應(yīng)，濕度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2－3倍。雖然這對(duì)某些藥物來說可能是相當(dāng)準(zhǔn)確的，但不能普遍適用，因?yàn)橛行┓磻?yīng)在10℃范圍的變化卻很迅速，以致用一般分析方法無測(cè)定。絕大多數(shù)反應(yīng)速度隨溫度的升高而增加，這個(gè)基本概念很是重要，例如注射液在加熱滅菌或在熱帶地區(qū)制備或貯藏制劑，或用加熱方法促使固體藥物溶解等過程中，都必須充分考慮到濕度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。對(duì)熱很敏感的藥物某些生物制劑（例如胰島素、增壓素；催產(chǎn)素等注射劑及血清、疫苗等)和抗菌素等，更應(yīng)避免加熱，通常應(yīng)貯藏于冰箱中。也有個(gè)別藥物，濕度降低，分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反應(yīng)速度比室溫時(shí)增加。

（二)水份水常是化學(xué)反應(yīng)式的必要媒介，在多數(shù)反應(yīng)，沒有水，反應(yīng)的就不會(huì)進(jìn)行。有些化學(xué)穩(wěn)定性差的固體藥物例如如阿匹林、青霉素G鉀（鈉)鹽、氯化乙酰膽堿、硫酸亞鐵等，顆粒表面吸附了水份以后，雖然仍是疏散的粉末，但在固體表面形成了肉眼不易覺察的液膜，分解反應(yīng)就在這液膜中進(jìn)行。

（三)特殊酸-堿催化與一般酸-堿催化很多藥物的分解反應(yīng)可被H功OH催休的反應(yīng)稱為特殊酸堿催化.除了H功OH以外,某些藥物的分解也可廣義的酸堿,即屬于Bronsted-Lowry酸堿理論的一切酸或堿所催化，此稱為一般酸堿催化。常用的緩沖鹽如醋酸鹽。枸橡櫞酸鹽、硼酸鹽均屬Bronsted-Lowry理論的酸或堿，可催化某些藥物分解，例如磷酸、磷酸鹽對(duì)青霉素G鹽、醋酸、枸櫞酸鹽、HPO對(duì)氯霉催化分解，要肯定一個(gè)藥物是否被所用的緩沖所催化，首先應(yīng)保持離子強(qiáng)度不變而改變緩沖鹽的濃度（但緩沖鹽的比例應(yīng)不變，以免引起PH值改變)不同濃度的緩沖鹽如對(duì)藥物分解有，則可以為此分解反應(yīng)可被一般酸堿催化，為了減少這種催化作用的影響，緩沖鹽應(yīng)保持在盡可能低的濃度。

（四)光線光和熱一樣，可以提供產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)所必須的活化能。要使分子活化，必須有適當(dāng)頻率和足夠能量原輻射線被吸收。輻射能量單位稱光子，光子的能量相當(dāng)于一個(gè)量子。光子的能量與吸收到的輻射能的頻率成正比波長(zhǎng)成反比，所以光線的波長(zhǎng)愈短，則每克分子藥物吸收到的能量就愈大。藥物制劑的光化分解通常是由于吸收了太陽光中的紫光和紫外光引起。某些藥物的氧化一還原，環(huán)重排或環(huán)改變，聯(lián)合、水解等反應(yīng)，在特殊波長(zhǎng)的沈線作用下都可能發(fā)生或加速，例如亞硝酸戊酯的水解。嗎啡，可待因、奎寧氧化、揮發(fā)油的聚合。光化反應(yīng)與濕度無關(guān)，但當(dāng)一個(gè)分子吸收了一個(gè)量子的輻射能以后，就和其它分子碰撞，系統(tǒng)中的濕度因而升高。這樣原先是一個(gè)光化反應(yīng)接續(xù)著的是熱反應(yīng)表44－2。

表44－2各種小長(zhǎng)光線的能量

藥物對(duì)光線是否敏感，主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物（例如苯酚、腎上腺素、嗎嘻等)和分子中有雙鍵的藥物（例如維生素A、D、維生素B₁₂、中酸、利血平等)對(duì)光線都很敏感。含鹵的藥物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光線的影響下，也易分為質(zhì)。光反應(yīng)比分解應(yīng)要復(fù)雜得多，國為光的強(qiáng)度、波長(zhǎng)、容器的種類及其形狀，大小和厚薄、樣呂和光線的距離等條件，都可以顯著影響光化反慶的速度。光化反應(yīng)往往伴隨反應(yīng)。一旦熱反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，即使光照停止，反應(yīng)仍可繼續(xù)下去。光化反應(yīng)可能是零級(jí)、一級(jí)或二級(jí)反應(yīng)。由于光化反應(yīng)的復(fù)雜性，藥物稱定性在這方面的研究一般只是定性的。維生素B在P3.5-6.5的溶液中，在光的下可生成羥基B₁₂及氰化物，這是可逆反慶。羥基B₁₂的活性低于B₁₂并易于進(jìn)一步分解為無生理活性的物質(zhì)：

B₁₂的中性溶液，在散射陽光照射下（強(qiáng)度約為100流明／平方米或3000流明／平方米)分解反太不顯著。直接曝曬于8000流明／平方米的陽光下，B₁₂每半小時(shí)損失效價(jià)約10％。光線的波長(zhǎng)為600－700nm時(shí)，維生素B₁₂不產(chǎn)生分解反應(yīng)。為了減少光線對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝，瓶壁應(yīng)有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果較差。對(duì)光敏感的注，在到時(shí)候生產(chǎn)和貯藏過程中都應(yīng)避光。

（五)離子強(qiáng)度離子強(qiáng)度對(duì)藥物分解，可用下式說明：

（六)輻射電離輻射是藥物制劑特別是對(duì)熱敏感的藥物制劑滅菌的一種方法，但輻射可以藥物的分解將抗菌素藥物如硫酸多粘菌素、硫鏈霉素生物堿藥物如硫酸阿托品、甾族藥物如黃體、磺胺類藥物，生化制劑如黃體酮、碘胺類藥物，生化制劑如胰島素，肝素、均⁶⁰Co作γ射線的輻射源，在2.5兆拉德（Mrad)（滅菌制劑)以及25兆拉德照射下，結(jié)果和藥物分解的量互不相同。

四、制劑中藥物的化學(xué)分解與穩(wěn)定方法

藥物在制劑中的化學(xué)分解有氧化，水解異構(gòu)化、脫羧、裂環(huán)或環(huán)重排，聚合等分解途徑，其中以氧化和水解最為常見。

（一)水解反應(yīng)引起的藥物穩(wěn)定性水解反應(yīng)可分為離子型水解和分子型水解兩大類，離了型水解是強(qiáng)酸一弱堿型鹽或強(qiáng)堿一弱酸鹽等具有離子鍵的藥物與水的瞬時(shí)反應(yīng)速度一般比較緩慢，在H^＋或OH^－催化下，反慶加速并趨于完全。分子型水引起分子結(jié)構(gòu)的斷裂，可使藥物失效或減效。例如（用通式表示)

1．酯類藥物的分解；很多含有酯gydjdsj.org.cn/hushi/的藥物，在溶液中容易被水解生成有機(jī)羧酸和醇的混俁物。這種水解主要是碳原子和氧原子之間即酰一氧鍵之間的共價(jià)鍵的。雖然個(gè)別酯類（主要是低分子量的伯醇酯類藥物)在單純的水中也能產(chǎn)生明顯的水解，但大多數(shù)酯類藥物需要H、OH或方義的酯一堿或某種酶（例如水解酶)的催化下才能加速其反慶，使反太進(jìn)行完全。酯的酸或堿催化水解的動(dòng)力學(xué)方程式通式：

d[酯]/dt＝-k[酯][H^＋]

d[酯]/dt＝-k[酯]O[H^－]

故為二級(jí)反應(yīng)。但如[H^－]或[OH^＋]＞＞[酯]，或用緩沖鹽保持[H^－]或[OH^＋]于幾乎不變，則：d[酯]/dt＝-k[酯][酯]故為偽一級(jí)反應(yīng)。酯的水解常為一級(jí)或偽一級(jí)動(dòng)力學(xué)反慶但有時(shí)是二級(jí)反應(yīng)。琥珀酰氯化膽堿較氯化乙酰膽堿穩(wěn)定，注射液（PH3－5)可以98－100⁰，30分鐘滅菌粉劑安瓿為宜。琥珀酰氯化膽堿溶液在PH3.7左右時(shí)最為穩(wěn)定，在P0.9-8.5不解反應(yīng)是一級(jí)反應(yīng)，反應(yīng)速度常數(shù)可用嗵式K＝1.36×10^”exp（－17230／RT)計(jì)算。本品水解酸一堿催化，例如醋酸鹽緩沖液（60⁰，離子強(qiáng)度＝0.2，PH=4.69,3.98)分解為二級(jí)反應(yīng)，反應(yīng)速度數(shù)為5×10（升

／克分子小時(shí))。故該注射液不應(yīng)含有緩沖劑；。羧酸酯（R-C-OR)的水解程度與R的結(jié)構(gòu)關(guān)系很大，R基愈大或碳上的烷基或其他基團(tuán)占據(jù)的間愈大，則阻礙H或OH對(duì)酯寒攻的作用愈大，故該酯尖藥物愈不易被水解所以溴本辛、普魯本辛就比較穩(wěn)定，但要制成可以以久使用的水溶液還是困難的，制成片劑時(shí)水分也應(yīng)注意，普魯本辛片劑的水份如果超過3％，貯藏一年以后咕噸酸的含量將超過藥典規(guī)定（＞2％)。

2．酰胺類藥物的水解本類藥物比相應(yīng)的酯類藥物可穩(wěn)定，例如鹽普魯卡因胺比鹽酸普魯卡因要穩(wěn)定。但有些酰胺藥物，由于結(jié)構(gòu)上的特殊原因。也比較容易被水解�，F(xiàn)舉常見的幾種藥物為例子以說明：①青霉素類藥物：青霉素類藥物分屯結(jié)構(gòu)中的B內(nèi)酰胺環(huán)是四節(jié)環(huán)，內(nèi)部存在張力，在H、OH影響下易于裂環(huán)而失效。例如青霉素G鉀，水溶液室溫貯藏7天，效從下降80％左右，因此只能制成滅粉針安瓿。根據(jù)實(shí)驗(yàn)青霉素G鉀在PH6.5時(shí)最穩(wěn)定。用枸椽酸鹽緩沖液（PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2，24℃時(shí)的半衰期僅18.5分鐘，故不可口服。②巴比妥類鈉：巴比妥類是六節(jié)不的酰胺類藥物，不易水.在溶解度小，通常用鈉鹽作注射液可被空氣中的CO₂作巴比妥類分子結(jié)構(gòu)中的亞�；�酸的性比碳酸還弱，故其鈉墁溶液可空氣中的CO₂作用生成巴比肝的沉淀，故滅菌粉針宜用無CO₂的注射用水溶解。鈉鹽水溶液（灌注于安瓿中，無CO₂)在加溫（滅菌時(shí)的濕度)或室溫貯藏一個(gè)朋，約有22％分解。用60％的丙的二醇為溶劑電的注射泫則甚為穩(wěn)定，至少可用一年。③氯霉素：氯霉素的化學(xué)性質(zhì)比較，干燥粉末閉密保存二年，其抗菌效力幾乎不變。溶液（水中溶解度：1：400)煮沸五小時(shí)，效價(jià)幾首無顯著變化。在顯著堿性（PH＞8)時(shí)或酸性時(shí)水解較。氯霉在PH＝6時(shí)最穩(wěn)定.鹽，枸櫞酸及其緩沖液可促使氯霉素水解（一般酸一堿催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸鈉緩沖液（PH約7)，室溫使用期為三個(gè)朋，貯藏于2－8中為17個(gè)月。氯霉素在PH17的上緩沖液的分解服從一級(jí)反應(yīng)。國內(nèi)藥廠生產(chǎn)氯霉素滴眼液采用增加設(shè)料量的方法，但使用仍不到一年。硼砂可增加氯霉素的溶解度（可能是硼與氯霉素分子中兩個(gè)羥基形成了絡(luò)合鹽)，過去常認(rèn)為硼砂可增加氯霉素的穩(wěn)定性，其實(shí)不然。

3．延緩藥物水解速度的方法①調(diào)節(jié)PH：以上許多實(shí)例說明藥物的水解速度與溶液的PH直接有關(guān)。在較低的PH值范圍內(nèi)，以H^－催化為主，在較高PH范圍時(shí)以O(shè)H^＋論為主，在中間的PH范圍，水解反慶能與PH無關(guān)或由H^－或OH共同催化。為了肯定P具體藥物水解的可以測(cè)定幾個(gè)P藥物的水解情況，用反應(yīng)速度常數(shù)K的對(duì)數(shù)對(duì)PH作圖，從貢線的最低點(diǎn)（轉(zhuǎn)折點(diǎn))可求出該藥物最穩(wěn)定時(shí)的PH值。實(shí)驗(yàn)可在料高的濕度（恒溫)下進(jìn)行，以但在較短的時(shí)間內(nèi)取得結(jié)果。這樣得到轉(zhuǎn)折點(diǎn)以溫時(shí)得到的有些不同但通常不大，可以用酸或堿緩沖溶液被所用的緩沖鹽所催化（一般酸一堿催化)，則級(jí)鹽應(yīng)保值最低的濃度。②選用適當(dāng)?shù)娜軇�：用介電常�?shù)較低的溶劑如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、N，N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作為溶劑，可使藥物的水解速度降低。但是對(duì)于個(gè)別藥物卻是例外，如環(huán)乙酸（C-yclamicacid)在水溶液中水解慢，在乙醇液中卻顯著變快。氯霉素在50％二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此對(duì)具體藥物應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)才能得出符合的結(jié)論。③制成維溶性鹽或酯：一般而言，溶液中溶解的那部分藥物才水解反應(yīng)。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類衍生物，其穩(wěn)定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩(wěn)定。例如青素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞已如前述,只是普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1：250)就7較穩(wěn)定，其混懸液中鐾光并低于20處貯藏，可以保持效價(jià)至少18個(gè)月。三乙酰竹桃霉素（Friacetyloleandomycinum)。紅霉素硬脂酸酯等維溶性藥物，不僅化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于母體藥物，而且無味、耐胃酸；口服后比母體藥物更好。④形成絡(luò)合物：加入一種化合物，使它與藥物形成水中可溶并且對(duì)藥物有保護(hù)作用的絡(luò)合物，這絡(luò)合物所以對(duì)藥物有保護(hù)作用可能有空間障礙和極性效慶二種原因。⑤加入表面活性劑：在脂或酰類藥物[溶液中加入適當(dāng)表面活性劑，有時(shí)可以增加某些藥物的穩(wěn)定性，例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸鈉（陰離子型表面活性劑)的溶液，可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍，這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團(tuán)，苯佐卡因藏在膠團(tuán)內(nèi)部，減少了OH^-對(duì)苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。⑥改變藥物的分子結(jié)構(gòu)在脂類藥物（R－COOR)和酰類藥物（R－COOR)的a一碳原了上引入其它基團(tuán)或側(cè)鏈或增加R或R’碳邏的長(zhǎng)度以增加空間效應(yīng)可極性效應(yīng)，可以有效地降低這些藥物水解速度。⑦制成固體制劑：將藥物制成固體制劑穩(wěn)定性可以大大提高。⑧控制溫度：濕度升高，水解反應(yīng)速度隨之增加。

（二)由于氧化所引起的藥物不穩(wěn)定氧化反應(yīng)是藥物分解失效的重要原因之一。維生素C、嗎啡、腎上腺一素、鹽酸硫胺等，都是熟知的例子。

1．容易氧化的藥物藥物氧化分解的結(jié)果，使藥物失效、顏色變深、顏色變深、形成沉[淀或產(chǎn)生有毒物質(zhì)（如新胂凡納明暴露于空氣中，易氧化變質(zhì)，毒性顯著增加而不能供藥用)。有些注射劑其中藥物雖僅極少一部分氧化，但顏色變深，以致可能成為廢品。藥物的氧化過程比水解不要復(fù)雜，往往不易用明反應(yīng)式完整的表達(dá)。本節(jié)列舉的某些藥物的氧化反慶，可能是水解過程中主要的反應(yīng)。①酚類藥物：分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基的藥物如腎上腺素、多巴胺、嗎啡、水嗎啡、水楊酸鈉等，在氯金屬離子、光線、濕度等的下，均易氧化變質(zhì)。酚類藥物被氧化，大多因?yàn)榉恿u基變成醌式結(jié)構(gòu)順而呈黃棕等色。維生素C的分子結(jié)構(gòu)不存在酚羥基，但有醇結(jié)構(gòu)，很易氧化生成一系列有色的無效物質(zhì)。維生素C的氧化分解已有過廣泛、深入的研究，資料累積很大，但它的自氧化反太機(jī)理還是很不清楚。在無空氣的情況下，維生素C降解后生成糠醛和二氧化碳�？啡┖芤籽趸�，聚合生成有色物質(zhì)，此可能是本品晶體表面存在黃色的一個(gè)原因。空氯中的氧可氧化維生素C為去氫維生素C，中還原劑存在下，后者仍可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素C。去氫維生素C很不穩(wěn)定，迅速生成2，3一二酮基古羅酸（鈉)等分解物，溶液由于黃色以變?yōu)槌燃t色、維生素C溶液中如果沒有金屬離子，只在在PH9以上時(shí)才不較明顯的氧化反應(yīng)產(chǎn)生，但如有銅離子在，即使PH＝6.5，氧化反應(yīng)極為迅速。銅對(duì)維生素C是極強(qiáng)的氧化催化劑，只要2×10^－4M／L的濃度，就能使維生素C一價(jià)陰離子的氧化反應(yīng)速度增大10000倍。鐵、鋁等離子也可使維生素C分解。維生素C溶液最穩(wěn)定的PH值為5.4。需加焦亞硫酸鈉用抗氧劑。溶液通過二氧化碳比通氮好。氯化鈉、丙二醇、甘油、蔗糖、螯合劑對(duì)維生素C都有穩(wěn)定作用。②芳胺類藥物：如磺胺類鈉鹽、鹽酸普魯卡因胺、對(duì)氨基水楊酸鈉等芳午藥物，也比較容易氧化。與酚類藥物一樣，多數(shù)芳胺類藥物的氧化反應(yīng)過程都異常雜，很多還不夠明了。③其他類型藥物:吡唑酮類藥物例如氨基比林、安乃近的水溶液，也比較容易氧化，生成黃色。一般認(rèn)為是吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵被氧化。噻類藥物如鹽酸異丙嗪。鹽酸氯丙嗪等，在光、金屬離子、氧等作用下，極易氧化變色，注射注0常用焦亞硫鈉，維生素C、EDTA－Na2等為穩(wěn)定劑，以減緩氧化。含有不飽和賓藥物，能常也很易氧化例如維生素A、維生素D、油脂，在光線、氧、水份、金屬防子以及微生物等影響下，都能產(chǎn)生氧化拓應(yīng)而分解。揮發(fā)油中含有的成分萜烯、蒎烯、氧化后有醛、酮形成，所以有特殊味。萜烯和蒎烯等氧化后尚可聚合生成樹脂狀物。鹽酸硫胺可被空氣中的氧氧化生成無效的充色素，但不用亞硫酸為抗氧劑。因后者可使鹽胺安全斷裂、失效。

2．影響物質(zhì)氧化速度的因素①有機(jī)藥物不飽和程度：雙鍵較欽的藥物通常均容易氧化。②游離脂肪酸：有機(jī)羧酸或醇類藥物比它們相應(yīng)的酯容易產(chǎn)生自氧化反應(yīng)。③與金屬離子：金屬特別是二價(jià)以上的金屬離子Cu⁺⁺、Fe⁺⁺、Pb^+＋、Ni⁺⁺等)，可以促進(jìn)反的，是藥物分解的催化劑。④易氧化的藥物的物理狀態(tài)：通常固體脂肪要比液體脂肪不易發(fā)生自氧化反應(yīng)。這可能是氧在固化脂肪中不易擴(kuò)散的緣故。⑤氧的含量：大多數(shù)藥物的氧化分解是懈含游離基的自氧化反應(yīng)。有時(shí)僅需痕量的氧就可以引起這種反應(yīng)。一旦反應(yīng)進(jìn)行，氧的含量便不重要了。⑥濕度：一般而言，濕度增加，氧化反應(yīng)的速度加速。但濕度增加時(shí)氧在水中的溶解度減低。

3．延緩藥物氧化分解的方法①除去氧氣；②加入抗氧劑；③調(diào)節(jié)PH值。

（三)由于其他反應(yīng)引起的不穩(wěn)定性

1．異構(gòu)化異構(gòu)化分為光異構(gòu)化和幾何構(gòu)化二種，前者又分為消旋化和差向異構(gòu)化。①光學(xué)異構(gòu)化：甲、外消旋化：具有光學(xué)活性的藥物在溶液中受H^＋、OH^－或其他催化劑及溫度等的影響下轉(zhuǎn)變成它的對(duì)映體的過程，這個(gè)反應(yīng)過程一直進(jìn)行到生成等量的二種對(duì)映體為止，因此最后得到1／2量的左旋體和1／2量的右旋體混合物，結(jié)果這個(gè)藥物溶液的旋光度等于零。級(jí)大多數(shù)藥物的左旋體的生理活性大于右旋體（泛酸鈣和乙胺乙醇例外0，但右旋體往往也有一定的生理活性，故外消旋藥物的生理活性一般超過純粹左旋體的一半多一些。外消旋反應(yīng)的與否道德決定于不對(duì)稱碳原子上的聯(lián)著的基因，不對(duì)稱碳原子聯(lián)接有度香或具有芐醇的結(jié)構(gòu)，則外消旋反應(yīng)較易進(jìn)行。因此左旋明上腺素和左旋莨蓉堿都容易外消旋化。外消旋反應(yīng)與OH^－、H^＋等的催化劑、溫度、光線等有關(guān)。外消旋反慶的學(xué)研究，在方法上與水解反慶相似。一般外消旋反應(yīng)是按一級(jí)反就進(jìn)行的。乙.差向異構(gòu)化；某些具有多個(gè)不對(duì)我碳原子的藥，其中一個(gè)不對(duì)兒碳原子上的基因發(fā)生立體異構(gòu)化，稱為差向異構(gòu)化。差向異構(gòu)化反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，二個(gè)差向異構(gòu)體的是一不盯等，故其光學(xué)活gydjdsj.org.cn/yishi/性不等于零，這點(diǎn)與外消旋化不同。②幾何異構(gòu)：含有雙健的有機(jī)藥物，順式幾何異柢體與反式向何異構(gòu)體的生量活性往往是不相同的。維生素A分子中有五個(gè)共軛的雙鍵，理論上有16個(gè)幾何異構(gòu)體，各異構(gòu)體的生理活性互有不同，其中以全反式的異構(gòu)體為最高。在PH較低的水中，可生成Retro維生素A及支水維生素A，前者的生理活性僅為反式維生素A的12％后者則無生理活性。維生素A棕櫚酸脂與其他維生素制成的復(fù)合維生素混懸劑（助懸劑為吐溫－80，PH＝5.3)，經(jīng)過一年左右的貯藏以后，除了因氧化而分解外，還有10-―順式和10，15二順式二種異構(gòu)體生成，這兩種異構(gòu)體的生理活性很弱。

2．由于聚合作用而產(chǎn)生的藥物變質(zhì)，二個(gè)以上相同的藥物分聚合而使藥物變質(zhì)的實(shí)例不多，比較熟知的是甲醛溶液中加入可10％－15％甲醇可以減緩其聚合。藥物本身由于聚合作用而出現(xiàn)沉淀，變色等現(xiàn)象比較常見。例如葡萄糖注射液熱壓滅后不少量5－羥甲基呋喃甲醛形成，后者聚合生成有顏色的聚合物，因而使注射液微濕黃色。

3．由于脫反應(yīng)而引起的分解，由于藥物分子結(jié)構(gòu)中的羧基脫裂而引起藥物分解的情況，有時(shí)可能遇到。對(duì)氨基不楊酸鈉注射液因?yàn)閷?duì)氮基水楊酸分解，脫去羧基生成間氨基苯酚而易使顏色變深。對(duì)氨基水楊酸鈉的脫羧反應(yīng)與溶液的PH很有在系，偏堿性時(shí)比穩(wěn)定，PH6.3開始明顯產(chǎn)生脫羧，PH2.7時(shí)達(dá)最高峰。本品20％溶液三個(gè)月，約有2.5因脫羧而分解。115⁰、30分鐘則有15％分解，故本品以制成來菌粉末安瓿為宜。

4．吸收二氧化碳引起的藥物分解有些堿性藥物，可因吸收空氣中的CO₂作用失去相應(yīng)的碳酸鹽而改變藥物原來的性質(zhì)。如丙環(huán)乙（Propylhexedrinum)是一種有揮發(fā)性的液體按類藥物，制成吸入劑吸入鼻腔以收縮局部血管，丙環(huán)乙胺能吸收空氣中的CO₂生成碳酸鹽而減弱其的揮發(fā)性，從而影響其療效。巴比妥類鈉鹽溶液遇CO₂可能生成巴比妥類沉淀。

5．藥物之間互相作用將兩種或兩種以上藥物配合使用，如果不了解藥物的理化、藥理等方面的性質(zhì)，不明白藥物在臨床上的使用要求而盲目的混合使用，往往不但不能達(dá)到醫(yī)療上的預(yù)期目的，而且有時(shí)還可能產(chǎn)生不良后果甚至危及患者生命。

五、穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法

為了了解處方是否恰當(dāng)，制造工藝是否合理，制劑否穩(wěn)定，或?yàn)榱怂巹┑氖褂闷�，可以�?yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理,進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)時(shí)，除了要考察的因素以外，可影響實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性的其他因素都應(yīng)維持不變，否則各種因素?fù)诫s一起，就難以得出確切的結(jié)論。在進(jìn)行藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)以前，應(yīng)選擇能區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通常選用測(cè)定藥物的方法，困為分解產(chǎn)物區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通過常選用測(cè)定藥物的方法，因?yàn)榉纸猱a(chǎn)物常常比較復(fù)雜，有時(shí)分解產(chǎn)物可能立即再次分解，因而不宜準(zhǔn)確測(cè)定。含量分析方法應(yīng)該簡(jiǎn)便、專一、靈敏度高，現(xiàn)代廣泛肛用儀器分析法。

（一)留樣觀察法。

（二)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)方法研究藥物的穩(wěn)定性一加速試驗(yàn)性。

（三)藥物粉末、片劑、固體藥物與輔料的混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)。