注射用甲氨蝶呤

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心藥學(xué)論壇國家藥監(jiān)局公布第二批化學(xué)藥品說明書

【藥品名稱】
通用名：注射用甲氨蝶呤
曾用名：
商品名：
英文名：Methotrexate for Injection
漢語拼音：Zhusheyonɡ Jiɑ'ɑn Dielinɡ
本品化學(xué)名稱為：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基]甲基]甲氨基]苯甲�；�)谷氨酸。
結(jié)構(gòu)式：（參見甲氨蝶呤片)
分子式：C20H22N8O5
分子量：454.45

【性狀】
本品為黃色或棕黃色疏松塊狀物或粉末。

【藥理毒理】
四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移過程受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
肌內(nèi)注射后達(dá)峰時(shí)間為0.5小時(shí)～1小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，本品透過血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當(dāng)量可達(dá)全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽。主要經(jīng)腎（約40～90%)排泄，大多以原形藥排出體外；約10%通過膽汁排泄，T1/2?為1小時(shí)；T1/2?為二室型：初期為2～3小時(shí)；終末期為8～10小時(shí)。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩；清除率個(gè)體差別極大，老年患者更甚。

【適應(yīng)癥】
1．各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病；惡性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫，多發(fā)性骨髓病。
2．惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌。
3．頭頸部癌、支氣管肺癌、各種軟組織肉瘤。
4．高劑量用于骨肉病，鞘內(nèi)注射可用于預(yù)防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)侵犯，本品對(duì)銀屑病也有一定療效。

【用法用量】
1．本品用注射用水2毫升溶解，可供靜脈、肌內(nèi)、動(dòng)脈、鞘內(nèi)注射。
2．用于急性白血病：肌肉或靜脈注射，每次10～30mg，每周1～2次；兒童每日20～30mg/m2，每周一次，或視骨髓情況而定。
3．用于絨毛膜上皮癌或惡性葡萄胎：每日10～20mg，亦可溶于5%或10%的葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注，一日1次，5～10次為一療程�？偭�80mg～100mg。醫(yī)學(xué)全在/線gydjdsj.org.cn
4．用于腦膜白血�。呵蕛�(nèi)注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常用于5～12mg，最大不>12mg，一日1次，5天為一療程。用于預(yù)防腦膜白血病時(shí)，每日10～15mg，一日1次，每隔6～8周一次。
5．用于實(shí)體瘤
（1)靜脈一般20mg/m2/次。
（2)亦可介入治療。
（3)高劑量并葉酸治療某些腫瘤，方案根據(jù)腫瘤由醫(yī)師判定，如骨肉瘤等。

【不良反應(yīng)】
1．胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等。
2．肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、?-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高。
3．大劑量應(yīng)用時(shí)，由于本品和其他代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時(shí)可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥。
4．長(zhǎng)期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化。
5．骨髓抑制：主要引起白細(xì)胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長(zhǎng)期口服小劑量后，引起明顯骨髓抑制，貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血。
6．脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹、后者有時(shí)為對(duì)本品的過敏反應(yīng)。
7．在白細(xì)胞低下時(shí)可并發(fā)感染。
8．鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊、眩暈、頭痛、意識(shí)障礙，甚至嗜睡或抽搐等。

【禁忌】
已知對(duì)本品高度過敏的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】
1．本品的致突變性，致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長(zhǎng)期服用后，有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)。
2．對(duì)生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但確可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用較大劑量后。醫(yī).學(xué)全在線gydjdsj.org.cn但一般多不嚴(yán)重，有時(shí)呈不可逆性。
3．全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心肺肝腎功能不全時(shí)，禁用本品，周圍血象如白細(xì)胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3時(shí)不宜用。
4．有腎病史或發(fā)現(xiàn)腎功能異常時(shí)，禁用大劑量甲氨喋呤療法，未準(zhǔn)備好解救藥四氫葉酸鈣（CF)，未充分進(jìn)行液體補(bǔ)充或堿化尿液時(shí)，也不能用大劑量甲氨喋呤療法。
5．大劑量甲氨蝶呤療法易致嚴(yán)重副反應(yīng)，須經(jīng)住院并可能隨時(shí)監(jiān)測(cè)其血藥濃度時(shí)才能謹(jǐn)慎使用。滴注時(shí)不宜超過6小時(shí)，太慢易增加腎臟毒性。大劑量注射本品2～6小時(shí)后，可肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸鈣3～6mg，每6小時(shí)1次，注射1～4次，可減輕或預(yù)防副作用。

【孕婦及哺乳婦女用藥】
應(yīng)用本品期間禁懷孕及哺乳。

【兒童用藥】
兒童每日1.25mg～5mg，視骨髓情況而定。

【老年患者用藥】

【藥物相互作用】
1．乙醇和其他對(duì)肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加肝臟的毒性。
2．由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌呤醇等藥劑量。
3．本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和)血小板減少癥，同此與其他抗凝藥同用時(shí)宜謹(jǐn)慎。
4．與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)，可能會(huì)引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。
5．口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可減少其吸收。
6．與弱有機(jī)酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增多，同此應(yīng)酌情減少用量。
7．氨苯蝶啶，乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用。
8．與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，4～6小時(shí)后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用，同樣本品如與左旋門冬酰胺酶合用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24小時(shí)內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對(duì)胃腸道和骨髓的毒副作用。有報(bào)道如在用本品前24小時(shí)或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。醫(yī)學(xué)全在.線gydjdsj.org.cn本品與放療或其他骨髓抑制藥同用時(shí)宜謹(jǐn)慎。