第十章 淋巴瘤
授課對象 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)
授課內(nèi)容 第六篇 血液系統(tǒng)疾病 第十章淋巴瘤
授課時數(shù) 1.5學(xué)時
一、目的要求
(一) 詳細(xì)講解淋巴瘤的病理分型、臨床分期、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查及治療
(二) 重點(diǎn)講解淋巴瘤的診斷和鑒別診斷。
(三) 一般介紹淋巴瘤病因和發(fā)病機(jī)制。
二、教學(xué)重點(diǎn)
淋巴瘤的病理分型、臨床分期、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查及治療
三、教學(xué)難點(diǎn)
淋巴瘤的病理分型
四、教學(xué)方法
(一)利用臨床病例圖像進(jìn)行講授
(二)利用圖像及多媒體課件顯示淋巴瘤病理和影像學(xué)檢查
(三)利用圖表講授疾病診斷的臨床思維過程
五、教具
多媒體課件、激光筆一支
六、教學(xué)內(nèi)容和步驟及時間分配(60分鐘)
淋巴瘤的病因及發(fā)病機(jī)制： 5
淋巴瘤的病理分型： 10
淋巴瘤的臨床表現(xiàn)： 10
淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查： 10
淋巴瘤的診斷和鑒別診斷： 15
淋巴瘤的治療： 10
七、板書提綱
第十章 淋巴瘤
淋巴瘤（Lymphoma)是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。淋巴瘤通常以實(shí)體瘤形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓時可形成淋巴細(xì)胞白血病。
發(fā)病情況：
我國淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬，居惡性腫瘤死亡的第11～13位。城市的發(fā)病率高于農(nóng)村�？偘l(fā)病率明顯低于歐美各國及日本。發(fā)病年齡以20～40歲為多，約占50%左右。HD僅占淋巴瘤的8%～11%，與國外HD占25%顯然不同。
一 病因及發(fā)病機(jī)制：
（一)病毒感染
Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB)病毒。
成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病——人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1)。
逆轉(zhuǎn)錄病毒HTLV-II——T細(xì)胞皮膚淋巴瘤—蕈樣肉芽腫病的發(fā)病有關(guān)。
（二)宿主免疫功能
遺傳或獲得性免疫缺陷患者伴發(fā)淋巴瘤者較正常人為多；
器官移植后長期應(yīng)用免疫抑制劑而發(fā)生惡性腫瘤者，1/3為淋巴瘤。
干燥綜合征患者中淋巴瘤發(fā)病數(shù)比一般人為高
二 病理和分類
組織病理學(xué)分類：
霍奇金�。℉odgkin discase，HD)
非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkinlymphoma，NHL)
共同的臨床表現(xiàn)是無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。晚期因全身組織器官受到侵潤，可見到肝、脾大及各系統(tǒng)受浸潤的臨床表現(xiàn)，最后可出現(xiàn)惡病質(zhì)。
（一)霍奇金病 以在多形性、炎癥浸潤性背景上找到R-S細(xì)胞為特征，伴有毛細(xì)血管增生和不同程度纖維化。目前較普遍采用1965年Rye會議的分類方法（附表1)。
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（二)非霍奇金淋巴瘤 1982年美國國立癌癥研究所制訂了一個國際工作分類（IWF)
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當(dāng)前NHL的分類是以IWF為基礎(chǔ)，再加以免疫分類，如“彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞性”。如應(yīng)用新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)符合新的淋巴瘤類型，則直接給予診斷，如診斷為“外套細(xì)胞淋巴瘤”。
新的淋巴瘤類型：
國際工作分類未列入的新的淋巴瘤類型：
（1)邊緣帶淋巴瘤（marginal zonelymphoma)：邊緣帶系指淋巴濾泡及濾泡外套（mantle)之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細(xì)胞來源，CD5+，表達(dá)bcl-2。臨床經(jīng)過較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”的范疇。
本型從淋巴結(jié)發(fā)生者，由于其細(xì)胞形態(tài)類似單核細(xì)胞，亦稱為“單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤（monocytoidB-cell lymphoma)結(jié)外淋巴組織發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤，亦被稱為”“粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤”（mucosa-associatedlymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma)。
（2)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneousT-cell lymphoma)：常見者為蕈樣肉芽腫病（mycosisfungoides)，侵及未梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經(jīng)過緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細(xì)胞為成熟的輔助性T細(xì)胞，呈CD3+、CD4+、CD8-。
（3)外套細(xì)胞淋巴瘤（mantle celllymphoma)：曾被稱為外套帶淋巴瘤（mantle zonelymphoma)或中間淋巴細(xì)胞淋巴瘤（intermediatecell lymphocytic lymphoma)。系來自濾泡外套的B細(xì)胞（CD5+細(xì)胞)，常有t（11；4)。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期2～3年，應(yīng)屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。
（4)間變性大細(xì)胞型淋巴瘤（anaplasticlarge cell lymphoma)：亦稱Ki-l淋巴瘤。細(xì)胞形態(tài)特殊，類似R-S細(xì)胞，有時可與霍奇金病混淆。細(xì)胞呈CD30+，亦即Ki-l（+)，常有t（2；5)染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)及其它結(jié)外部位病變。免疫表型可為T細(xì)胞型或N細(xì)胞型。臨床發(fā)展迅速，治療同大細(xì)胞型淋巴瘤。
（5)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤：這是周圍性T細(xì)胞淋巴瘤的一個特殊類型，已知與HTLV-I病毒感染有關(guān)，具有地區(qū)流行性，主要見于日本及加勒比海地區(qū)，腫瘤或白血病細(xì)胞具有特殊形態(tài)。臨床常有皮膚、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴有免疫缺陷。預(yù)后惡劣，本型在我國很少見。
三 臨床分期和分組
AnnArbor臨床分期方案現(xiàn)主要用于HD，NHL也參照使用。
I期 病變僅限于一個淋巴結(jié)區(qū)（I)或單個結(jié)外器官局限受累（IE)。
II期 病變累及橫膈同側(cè)二個或更多的淋巴結(jié)區(qū)（II)，或病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官以橫膈同側(cè)一個以上淋巴區(qū)（IIE)。
III期 橫膈上下均有淋巴結(jié)變（III)，可伴脾累及（IIIS)，結(jié)外器官局限受累（IIIE)，或脾與局限性結(jié)外器官受累（IIISE)。
IV期 一個或多個結(jié)外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬IV期。
各期按全身癥狀有無分為A、B兩組。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括三個方面：
① 發(fā)熱38℃以上，連續(xù)三天以上，且無感染原因；
② 6個月內(nèi)體重減輕10%以上；
③ 盜汗，即入睡后出汗。
四 臨床表現(xiàn)
（一)霍奇金病
多見于青年，兒童少見。
首見癥狀常是無痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結(jié)腫大（占60%～80%)，左多于右，其次為腋下淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)可以活動，也可互相粘連，融合成塊，觸診有軟骨樣感覺。
少數(shù)患者僅有深部淋巴結(jié)腫大�？蓧浩揉徑鞴伲鹣鄳�(yīng)壓迫癥狀，肺不張及上腔靜脈壓迫綜合征、腎盂積水、脊髓壓迫癥等。
另有一些HD患者（30%～50%)以原因不明的持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀。發(fā)熱后部分患者有盜汗、疲乏及消瘦等全身癥狀。
周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein熱)約見于1/6患者。
部分患者可有局部及全身皮膚瘙癢，多為年輕患者，特別是女性。全身瘙癢可為HD的惟一全身癥狀。
飲酒后引起淋巴結(jié)疼痛，這是HD特有的。
體檢脾大者并不常見，約10%左右，肝實(shí)質(zhì)受侵引起腫大和肝區(qū)壓痛，少數(shù)有黃疸。
HD尚可侵犯各系統(tǒng)或器官：如肺實(shí)質(zhì)浸潤、胸腔積液、骨痛、腰椎或胸椎破壞，以及脊髓壓迫癥等。帶狀皰疹好發(fā)于HD，約占5%～16%。
（二)非霍奇金淋巴瘤
見于各年齡組，但隨年齡增長而發(fā)病增多。男較女為多。
大多以無痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但較HD為少。易侵犯縱隔。
腫大的淋巴結(jié)也可引起相應(yīng)壓迫癥狀。發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于晚期或病變gydjdsj.org.cn/shiti/較彌散者。
全身瘙癢很少見。除淋巴細(xì)胞分化良好型外，NHL一般發(fā)展迅速，易發(fā)生遠(yuǎn)處播散。
咽淋巴環(huán)病變通常占惡性淋巴瘤的10%-15%，發(fā)生部位最多在軟腭、扁桃體，其次為鼻腔及鼻竇，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻出血及頜下淋巴結(jié)大。
NHL較HD更有結(jié)外侵犯傾向。結(jié)外累及以胃腸道、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為多。
NHL累及胃腸道部位以小腸為多，其中半數(shù)以上為回腸，其次為胃，結(jié)腸很少受累。臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉和腹部包塊，癥狀可類似消化性潰瘍、腸結(jié)核或脂肪瀉等，因腸梗阻或大量出血施行手術(shù)而確診。
肝經(jīng)活體組織檢查證實(shí)約1/4-1/2受累，脾大僅見于較后期病例。
gydjdsj.org.cn/yaoshi/ 胸部以肺門及縱隔受累最多，半數(shù)有肺部浸潤或（和)胸腔積液。
尸解中近1/3可有心包及心臟受侵。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多在疾病進(jìn)展期，以累及腦膜及脊髓為主。
骨髓累及者約1/3～2/3。
骨骼損害以胸椎及腰椎最常見，股骨、肋骨、骨盆及頭顱骨次之。
皮膚表現(xiàn)較HD為常見，多為特異性損害，如腫塊、皮下結(jié)節(jié)、浸潤性斑塊、潰瘍等。
腎臟損害尸解有33.5%，但臨床表現(xiàn)僅23%，主要為腎腫大、高血壓、氮質(zhì)血癥及腎病綜合征。
五 實(shí)驗(yàn)室檢查
（一)霍奇金病
1. 血液 常有輕或中等貧血，偶伴抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。少數(shù)白細(xì)胞輕度或明顯增加，伴中性粒細(xì)胞增多。約1/5患者嗜酸性粒細(xì)胞升高。骨髓被廣泛侵潤或發(fā)生脾功能亢進(jìn)時，可有全血細(xì)胞減少。
2. 骨髓 大多為非特異性。如能找到R-S細(xì)胞（圖1)對診斷有助。骨髓浸潤大多由血源播散而來，骨髓穿刺涂片陽性率僅3%，但活檢法可提高至9%～22%。
3. 其他化驗(yàn) 疾病活動期有血沉增速，血清乳酸脫氫酶活力增高。乳酸脫氫酶升高提示預(yù)后不良。當(dāng)血清堿性磷酸酶活力或血鈣增加，提示骨骼累及。
（二)非霍奇金淋巴瘤
1. 血液和骨髓 白細(xì)胞數(shù)多正常，伴有淋巴細(xì)胞絕對和相對增多。約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病。
2. 其他
可并發(fā)抗人球蛋白試驗(yàn)陽性的溶血性貧血。
可有多克隆球蛋白增多，少數(shù)可出現(xiàn)單克隆IgG或IgM，以后者為多見。
染色體易位t（14；18)和t（8；14)是NHL最常見的染色體標(biāo)志。還可應(yīng)用PCR技術(shù)檢測bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排。
（R-S細(xì)胞大小不一，約20цm～60цm，多數(shù)較大，形態(tài)極不規(guī)則。胞漿嗜雙色性，核外形不規(guī)則，可呈“鏡影”狀，也可多葉或多核，偶有單核，核染質(zhì)粗細(xì)不等，核仁可大達(dá)核的1/3。結(jié)節(jié)硬化型HD中R-S細(xì)胞由于變形、漿濃縮，兩細(xì)胞核間似有空隙，稱為腔隙型R-S細(xì)胞。)
六 診斷及鑒別診斷
（一)診斷：主要依據(jù)病理
（二)鑒別診斷：
淋巴瘤需與其他淋巴結(jié)腫大疾病相區(qū)別；
以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的淋巴瘤，需和結(jié)核病、敗血癥、結(jié)締組織病等鑒別；
結(jié)外淋巴瘤需和相應(yīng)器官的其他惡性腫瘤相鑒別。
（三)臨床分期分組診斷：
為做好臨床分期和分組的診斷，宜詳細(xì)記錄病史，確定有無全身癥狀存在；全面體檢時應(yīng)注意淺表淋巴結(jié)及肝、脾大情況，可結(jié)合放射性核素掃描、B超、CT、MRI等輔助檢查確定淋巴瘤分布范圍。
臨床分期提供可靠依據(jù)時，有時需要剖腹探查，同時切除脾并作活檢。
七 治療
（一)霍奇金病 目前治療HD的策略是化療為主的放化療綜合治療。
放射治療：
HD的IA及IIA用擴(kuò)大淋巴結(jié)照射法。劑量為30～40Gy，3～4周為一療程。
HD的B組癥狀、縱隔大腫塊、屬淋巴細(xì)胞消減型，分期III～I(xiàn)V者，均應(yīng)以化療為主，必要時再局部放療。
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（二)非霍杰金淋巴瘤 療效決定于病理組織類型，而臨床分期的重要性不如HD。
1．低度惡性組
盡可能推遲化學(xué)治療，定期密切觀察。
如有全身癥狀可單獨(dú)給以苯丁酸氮芥（4～12mg，每日口服)或環(huán)磷酰胺（每日口服100mg)。
如病情有進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP或CHOP方案治療。
2．中、高度惡性組
根據(jù)NHL跳躍性播散并有較多結(jié)外侵犯的特點(diǎn)，治療策略應(yīng)以化療為主（附表6)。
中、高度惡性淋巴瘤者即使臨床分期有I～I(xiàn)I期也應(yīng)化療，僅在必要時補(bǔ)充局部照射。
高度惡性組的淋巴母細(xì)胞型及Burkitt淋巴瘤進(jìn)展較快，如不積極治療，幾周或幾個月內(nèi)即會死亡。應(yīng)采用強(qiáng)烈的化療方案予以治療。
（三)骨髓移植
55歲以下，重要臟器功能正常的患者，如屬中、高度惡性或緩解期短，難治易復(fù)發(fā)的淋巴瘤，可考慮全淋巴結(jié)放療（即斗篷式合并倒Y式擴(kuò)大照射)及大劑量聯(lián)合化療，結(jié)合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長期緩解和無病存活期。
自身骨髓移植
自體外周血干細(xì)胞移植
（四)手術(shù)
僅限于活體組織檢查；
合并脾功能亢進(jìn)者如有切脾指征，可行切脾術(shù)以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件。
（五)生物治療
1、干擾素： 有生長調(diào)節(jié)及抗增殖效應(yīng)。對蕈樣肉芽腫病和濾泡性小細(xì)胞型有部分緩解作用。
擴(kuò)大照射除被累及的淋巴結(jié)及腫瘤組織外，尚需包括附近可能侵及的淋巴結(jié)構(gòu)。
2、單克隆抗體：NHL大部分為B細(xì)胞性，后者90%表達(dá)CD20陽性，可以采用CD20單抗治療。
3、胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織淋巴瘤：使用抗幽門螺桿菌的藥物殺滅幽門螺桿菌，可以改善預(yù)后。
2、Bcl-2的反義寡核苷酸：可以減少Bcl-2基因表達(dá)，促進(jìn)表達(dá)Bcl-2的淋巴瘤細(xì)胞凋亡。
八 預(yù)后
（一)HD是可治愈的腫瘤之一，其預(yù)后與組織類型及臨床分期緊密相關(guān)。淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好，5年生存率為94.3%，而淋巴細(xì)胞消減型最差，5年生存率僅為 27.4%。
HD臨床分期，I期與II期5年生存率在90%以上，IV期為31.9%；
有全身癥狀較無全身癥為差；
兒童及老年預(yù)后一般比中青年為差；
女性治療后較男性為好。
（二)NHL的預(yù)后，病理類型較為重要。彌漫性淋巴細(xì)胞分化好者，6年生存率為61%，彌漫性淋巴細(xì)胞分化差，6年生存率為42%，淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤4年生存率僅為30%。
NHL III、IV期患者，采用化療或放療或兩者綜合治療均不能達(dá)到治愈目的。
NHL早期即出現(xiàn)結(jié)處侵犯或血源性播散，預(yù)后很差。
臨床出現(xiàn)B組癥狀，腫塊最大徑＞10cm，LDH＞500U/L，結(jié)外病變部位在2處以上時，均提示預(yù)后不良。
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