藥物的消除是指促使藥物由體內(nèi)喪失(代謝和排泄)的各種過(guò)程的總和。
代謝
肝臟是體內(nèi)藥物代謝(化學(xué)變化)的主要部位。某些代謝產(chǎn)物具有藥理活性(表298-2)，當(dāng)給予的物質(zhì)無(wú)活性而在體內(nèi)形成活性代謝物，特別是當(dāng)被設(shè)計(jì)為遞送更有效的活性物質(zhì)時(shí)，則所給化合物稱為前藥。
代謝途徑
藥物代謝涉及廣泛的化學(xué)反應(yīng)，如氧化，還原，水解，水合，結(jié)合，縮合和異構(gòu)化等反應(yīng)�；瘜W(xué)反應(yīng)涉及的酶存在于許多組織中，但通常在肝臟中含量豐富。許多藥物代謝分二個(gè)相進(jìn)行，第一相反應(yīng)包含形成新基團(tuán)或改變?cè)泄δ芑鶊F(tuán)，或斷裂(氧化，還原，水解)，這些反應(yīng)統(tǒng)稱非合成反應(yīng)。第二相反應(yīng)包括與內(nèi)源性化合物(如葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸)相結(jié)合的反應(yīng)，因而稱為合成反應(yīng)。合成反應(yīng)所形成的代謝物具有更高的極性，比非合成反應(yīng)的代謝物更容易從腎(尿中)和肝(膽汁中)排出。某些藥物代謝僅有第一相，或僅有第二相反應(yīng)，因而相的數(shù)目?jī)H反映了功能性而不是指結(jié)果分類。
細(xì)胞色素P-450 第一相代謝最重要的酶系統(tǒng)是細(xì)胞色素P-450，它是傳遞電子和催化許多藥物氧化作用的微粒體異構(gòu)酶的大家族。電子由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶供給，一種黃素蛋白把電子從NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原型輔酶Ⅱ)傳遞給細(xì)胞色素P-450。細(xì)胞色素P-450酶系可分為14個(gè)享有同源系列的哺乳動(dòng)物基因族和17個(gè)亞族。它們的基本符號(hào)用CYP表示，接著以阿拉伯?dāng)?shù)字表示族，一個(gè)字母表示亞族，另外一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字表示特殊的基因。在哺乳動(dòng)物代謝中最重要的酶有1A，2B，2C，2D和3A亞族，在人類代謝中重要的酶是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。酶的特異性有助于解釋許多藥物的相互作用。藥物和特異性細(xì)胞色素P-450酶系的相互作用舉例見(jiàn)表298-3(參見(jiàn)第301節(jié)藥物的相互作用)，不同病人間的遺傳差異可能改變藥物的效應(yīng)。www.med126.com
結(jié)合反應(yīng) 葡萄糖醛酸化是最常見(jiàn)的Ⅱ相反應(yīng)，是唯一在肝微粒體酶系統(tǒng)中發(fā)生的反應(yīng)。葡糖苷酸經(jīng)膽汁分泌，也經(jīng)尿消除。氯霉素，甲丙氨酯和嗎啡經(jīng)此途徑代謝。與谷氨酸和甘氨酸結(jié)合生成的氨基酸結(jié)合物(如由水楊酸和甘氨酸形成的水楊尿酸)容易由尿排泄但不易經(jīng)由膽汁分泌。乙酰化是磺胺藥的主要代謝途徑。還有肼屈嗪，異煙肼和普魯卡因胺等也經(jīng)乙�；x。硫酸結(jié)合反應(yīng)是指含有酚基或醇基的藥物與無(wú)機(jī)硫酸的反應(yīng)，這種無(wú)機(jī)硫酸鹽部分來(lái)自含硫氨基酸如半胱氨酸。所形成的硫酸酯是極性物，容易由尿中排出。形成硫酸結(jié)合物的藥物包括對(duì)乙酰氨基酚，雌二醇，甲基多巴，米諾地爾和甲狀腺素。甲基化是某些兒茶酚胺滅活的主要代謝途徑。經(jīng)甲基化代謝的藥物還有煙酰胺和硫脲嘧啶。
年齡相關(guān)的變化
新生兒由于肝臟微粒體酶系統(tǒng)發(fā)育不全，因此對(duì)許多藥物(如環(huán)己巴比妥，非那西丁，苯丙胺和氯丙嗪)難以代謝。新生兒轉(zhuǎn)化為葡糖苷酸過(guò)程緩慢可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。例如，氯霉素的劑量按mg/kg體重計(jì)算，年齡較大的病人能很好地耐受，而新生兒能引起灰嬰綜合征，這是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。
老年病人代謝藥物的能力常降低，降低的程度因藥物不同而異，而且不如新生兒嚴(yán)重(參見(jiàn)第304節(jié))。
個(gè)體差異
個(gè)體差異的存在(參見(jiàn)第299節(jié)參數(shù)值的變異性)使個(gè)別病人對(duì)一定劑量藥物的臨床反應(yīng)難以預(yù)料。一些病人代謝如此之快，以致不能獲得有效的血液及組織濃度。而另一些病人代謝太緩慢，以致常用劑量就可產(chǎn)生中毒效應(yīng)。例如，給予苯妥英鈉每天300mg的劑量于不同的病人，所產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)血濃度可自2.5mg/L直到＞40mg/L(10～＞160μmol/L)。原因是肝臟中關(guān)鍵性酶CYP2C9量的差異，有的是由于該酶對(duì)藥物的親和力不同所致，這些差異是基因決定的。同時(shí)存在的疾病狀態(tài)(尤其是慢性肝病)和藥物相互作用(特別是涉及代謝的誘導(dǎo)和抑制作用)對(duì)此種差異亦有影響。
