苯丙酮尿癥是先天代謝性疾病的一種，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。
苯丙酮尿癥是最早提出可治療的遺傳代謝性病之一,如果早期診斷,及早治療,可以使患兒免遭智力損傷,能像正常人一樣的生活。患兒的確診主要依據(jù)血苯丙氨酸的測定，患兒血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。
1、Guthrie法
此法是應(yīng)用最早,最經(jīng)濟(jì)實(shí)用的血苯丙氨酸半定量方法。其原理為:枯草桿菌(ATCC-6633)的生長需要苯丙氨酸,在含有β-2噻吩丙氨酸(抑制劑)培養(yǎng)基上,枯草桿菌不能生長,當(dāng)放入血濾紙片標(biāo)本時(shí),血中的苯丙氨酸與培養(yǎng)基中的抑制劑相拮抗，使血濾紙片周圍出現(xiàn)明顯的細(xì)菌生長環(huán),我們可以根據(jù)細(xì)菌生長環(huán)的大小,測定血濾紙片中苯丙氨酸濃度。
2、熒光光度測定法
苯丙氨酸定量測定方法。
3、氨基酸層析法
可用手指或足跟血的一種較簡單的苯丙氨酸定量方法。
4、氨基酸分析法
采用氨基酸分析儀進(jìn)行血氨基酸自動分析的一種定量方法�？梢愿鶕�(jù)苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支鏈與芳香族氨基酸的比例，對氨基酸代謝病進(jìn)行鑒別診斷。氨基酸分析法在區(qū)分苯丙酮尿癥類型及高苯丙氨酸血癥鑒別上有很重要意義。
5、苯丙氨酸耐量試驗(yàn)
口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小時(shí)后查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可確診。
典型患兒尿三氯化鐵、2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)陽性，但尿檢易受其他因素影響，穩(wěn)定性差，假陽性率高，易造成漏診，只作為參考。經(jīng)典的PKU應(yīng)與不同基因突變引起的不同的高苯丙氨酸血癥進(jìn)行鑒別。
低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。飲食療法的原則是使苯丙氨酸的攝入量能保證生長和代謝的最低需要量。由于患者肝臟苯丙氨酸羥化酶的缺少，使苯丙氨酸不能正常代謝生成酪氨酸而在血液中大量蓄積，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害，且苯丙氨酸又經(jīng)旁路代謝生成苯丙酮酸、苯乙酸，經(jīng)尿液大量排出，造成患兒尿液有鼠尿味。苯丙氨酸是必須氨基酸，供應(yīng)不足也會導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重會導(dǎo)致死亡。所以，苯丙氨酸既不能攝入太多，也不能攝入太少，由于天然蛋白質(zhì)中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以必須控制天然蛋白質(zhì)的攝入，而以低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作為PKU患兒蛋白質(zhì)的主要來源�？偟鞍踪|(zhì)攝入量中80%來自人工蛋白質(zhì)，20%來自天然蛋白質(zhì)，還要保證給予足夠的熱量。治療中既要嚴(yán)格限制苯丙氨酸的攝入，以防止苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物的異常蓄積，又要滿足機(jī)體的需要，從而保證患兒的正常發(fā)育。對乳兒母乳仍是最好的飲食，給予計(jì)算量的母乳，對患兒的發(fā)育十分有利，因此切忌停喂母乳。
飲食治療還必須考慮到個體的差異，由于患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅(jiān)持個體化的原則，而且由于各年齡段患兒蛋白質(zhì)、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應(yīng)根據(jù)每個患兒的年齡、體重、血Phe濃度制定和調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)?shù)乃�。（見�?、2、3)一般一歲以下患兒每個月調(diào)整一次食譜，一歲以上的可兩個月調(diào)整一次，學(xué)齡兒童可以3～4個月調(diào)整一次。
制定食譜時(shí)，先根據(jù)患兒情況計(jì)算出每日蛋白質(zhì)、苯丙氨酸和熱量的需要量，再安排具體飲食。
飲食治療的時(shí)限，過去認(rèn)為治療到大腦發(fā)育成熟以后（即8歲)即可停止。但是，近年的治療實(shí)踐證明，如過早地停止治療患兒會出現(xiàn)智力倒退，成人患者也可能出現(xiàn)不同程度的各種精神行為異常，特別是女性患者如妊娠期血苯丙氨酸過高，會造成胎兒腦損害。因此目前國際上主張至少應(yīng)治療到患兒青春期發(fā)育成熟，最好是終生治療，成年后可以適當(dāng)放寬飲食限制。
現(xiàn)在我國已經(jīng)有低或無苯丙氨酸的制劑，各地選用最多的是由政府批準(zhǔn)用于苯丙酮尿癥的特殊營養(yǎng)飲食--維思多系列低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉、淀粉以及飲料等。國內(nèi)也有其他廠家試制的同類產(chǎn)品。制劑的質(zhì)量對療效影響非常大，選用時(shí)應(yīng)予注意。
為保證療效，應(yīng)定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度（見表4)，正常人血苯丙氨酸濃度為1～2mg/dl,未經(jīng)治療的典型PKU一般苯丙氨酸血濃度>20mg/dl，多在20～50mg/dl之間，>50mg/dl少見。在飲食治療后血Phe濃度監(jiān)測第一個月應(yīng)每周復(fù)查1～2次，以后每月一次。PKU患兒血苯丙氨酸濃度控制如何，蛋白質(zhì)、熱量等供給是否充足是飲食治療的關(guān)鍵。如果蛋白質(zhì)、熱量供給不足，會造成營養(yǎng)缺乏，使體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，同樣會造成血Phe升高。還應(yīng)定期復(fù)查血色素、白蛋白、腦電圖、體格和智力發(fā)育情況等，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血氨基酸分析，測定酪氨酸水平，支鏈氨基酸和芳香氨基酸的比值等。
對于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。
對于有其他合并癥的患兒應(yīng)予以對癥治療。例如合并有癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)及早開始進(jìn)行正規(guī)的抗癲癇藥物治療。患有濕疹的患兒在血Phe濃度控制滿意后，可自愈，如濕疹嚴(yán)重，可給予外用藥對癥治療。
腦損傷引起的智力落后是不可逆的，但如果經(jīng)過智力康復(fù)，也會有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進(jìn)步。對于條件許可的家庭，可以考慮對患兒進(jìn)行智力康復(fù)的訓(xùn)練，對于智力重度落后的患兒，訓(xùn)練目的是培養(yǎng)基本生活自理能力，而對于輕中度落后的患兒在培養(yǎng)其生活能力的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的生存技能的訓(xùn)練。
PKU患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期治療療效最佳。有的可以完全達(dá)到正常人的智力水平，但也不要放棄任何一個可以治療的患兒。過去教科書中曾記載6個月以上的患兒沒有必要進(jìn)行治療，我們的經(jīng)驗(yàn)說明任何年齡的患兒經(jīng)過治療后，智力都有不同程度進(jìn)步，可以生活自理。
門診有可疑患兒，同樣應(yīng)進(jìn)行篩查、確診，并給予治療，以減少智力殘疾人群。
苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，簡稱PKU)是先天代謝性疾病的一種，于1934年由挪威的Folling醫(yī)生首次報(bào)告。本癥是由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致。苯丙氨酸是人體必須的氨基酸之一，經(jīng)食物攝取后，部分被機(jī)體蛋白質(zhì)合成所利用，其余部分經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔M(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多巴、腎上腺素、黑色素等重要的生理活性物質(zhì)。
由于該癥患者肝臟中苯丙氨酸羥化酶的缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，而蓄積在體內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，同時(shí)導(dǎo)致酪氨酸、多巴、腎上腺素、黑色素等生理活性物質(zhì)的合成障礙，引起一系列的病理改變。
腦部有進(jìn)行性、彌漫性病變，灰、白質(zhì)均受累。
一是腦的成熟障礙，大腦皮層分化不全，灰質(zhì)異位，樹突分支和突觸棘的數(shù)量減少。
二是髓鞘生成障礙，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，海綿樣變性。此外黑質(zhì)和藍(lán)斑的色素減少。
PKU是苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病率接近1：1，患者雙親均為表型正常的雜合子。依照孟德爾遺傳規(guī)律，所生子女中正常兒和純合子患兒各占25%，雜合子占50%，我國一般人群中雜合子的比例約為1/60-1/30。苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因位于第12號染色體長臂（12q22-24)，由13個外顯子組成，全長約90Kb，目前世界范圍內(nèi)已報(bào)告了近400種基因突變，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)其基因突變類型與種族、民族、臨床特點(diǎn)均由一定的關(guān)系。
本癥的發(fā)病率各國和地區(qū)有所不同，據(jù)國際篩查學(xué)會的統(tǒng)計(jì)，白種人發(fā)病率較高，北愛爾蘭為1/4,404，德國1/6,971，美國1/10,059，日本發(fā)病率較低為1/73,000。根據(jù)1983年左啟華教授德報(bào)告，我國PKU發(fā)病率為1/16,500，隨著近年來全國各地新生兒篩查工作的逐漸展開，各地的發(fā)病率為1/61,366-1/5,521不等，而且北方地區(qū)發(fā)病率明顯高于南方，但南方及沿海地區(qū)四氫生物喋呤缺乏癥（BH4缺乏)較多。
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PKU最主要的危害是神經(jīng)系統(tǒng)損害。未經(jīng)治療的患兒初生時(shí)正常，在生后數(shù)月內(nèi)可能早期出現(xiàn)嘔吐、煩躁、易激惹及程度不同的發(fā)育落后，生后4-9個月開始有明顯的智力發(fā)育遲緩，語言發(fā)育障礙尤甚，近半數(shù)合并有癲癇發(fā)作，其中約1/3為嬰兒痙攣癥，多在生后18個月以前出現(xiàn)。約80%有腦電圖異常，可表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等，癲癇發(fā)作可隨年齡增長而變換發(fā)作形式，絕大多數(shù)患兒有抑郁、多動、孤獨(dú)癥傾向等精神行為異常，如不進(jìn)行及時(shí)合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下。
神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫，肢體重復(fù)動作等.由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺。血液中蓄積的苯丙氨酸經(jīng)旁路代謝后轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸，自尿中大量排出，因此，患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時(shí)，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。
1、高苯丙氨酸血癥
又稱持續(xù)性或輕型高苯丙氨酸血癥，該類患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶的活性較經(jīng)典型的PKU高，血Phe濃度多在2－16mg/dl之間，臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者接近正常，重者與經(jīng)典型相似。診斷時(shí)應(yīng)以臨床表現(xiàn)和血Phe濃度相結(jié)合加以判斷，血Phe濃度在10mg/dl以上者應(yīng)采用與經(jīng)典型PKU相同的治療方案，血Phe濃度在10mg/dl以下者，可采用低蛋白正常飲食治療。此型預(yù)后較好。
2、四氫生物喋呤（BH4)缺乏引起的高苯丙氨酸血癥
BH4是苯丙氨酸、酪氨酸以及色氨酸羥化酶的輔助代謝因子，它的缺乏將損害這三種氨基酸的羥化反應(yīng)及相應(yīng)神經(jīng)介質(zhì)前體的合成，從而導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥，同時(shí)還影響髓鞘蛋白合成，并引起5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)介質(zhì)生成減少。該類患兒出生時(shí)正常，但不久即出現(xiàn)吞咽困難、抽搐、肌強(qiáng)直或肌張力低下等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血Phe增高但波動大，即使采用嚴(yán)格低苯丙氨酸飲食將血Phe控制在理想范圍，但仍有進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生長發(fā)育遲緩。該病強(qiáng)調(diào)早期診斷，需進(jìn)行尿喋呤譜分析、二氫喋呤還原酶測定以及BH4負(fù)荷試驗(yàn)對導(dǎo)致BH4缺乏的酶加以鑒別（并以此將BH4缺乏引起的高苯丙氨酸血癥分為DHPR、PTPS、GTPCHI、PCD缺乏四種)。
避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配，開展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)PKU患兒，早期開始治療，以防止發(fā)生智力低下。對于已有PKU患兒的家庭再次生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。
目前，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機(jī)制未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因，因此基因診斷可有三種結(jié)果：
1、兩個突變基因均能診斷清楚
2、一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清
3、兩個突變基因均不能診斷清楚
前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時(shí)也可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
由于PKU是遺傳性疾病，進(jìn)行基因診斷時(shí)需要患兒和父母同時(shí)留取血樣，同時(shí)因突變基因的種類繁多，分析復(fù)雜，因此基因診斷應(yīng)提前在再次懷孕前半年到一年的時(shí)間進(jìn)行，這樣才能在妊娠時(shí)依據(jù)基因診斷結(jié)果進(jìn)行有針對性的產(chǎn)前診斷。
