1990年8月第9屆世界胃腸大會(huì)確定“悉尼系統(tǒng)”胃炎分類法，將“幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎（Gastritis correlated to Helicobacter pylori，GHp)”定名為與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)相關(guān)胃慢性炎癥的一類疾病。從而對(duì)持續(xù)百余年人體胃內(nèi)寄居的一類疾病。從而對(duì)持續(xù)百余年人體胃內(nèi)寄居的“彎曲樣細(xì)菌”與慢性活動(dòng)性胃炎的關(guān)系的討論作出了組織學(xué)結(jié)論。使胃炎的治療步入新的理論領(lǐng)域。
大量研究表明，慢性活動(dòng)性胃炎病例中至少有80％以上患者的胃體下部及胃竇部粘膜表面有嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)，并在其吞噬泡中可以檢查到革蘭陰性呈螺旋狀彎曲的Hp。而胃癌組織及自身免疫相關(guān)性萎縮性胃炎粘膜中Hp檢出率極低，正常粘膜表面不發(fā)現(xiàn)本菌。這種慢性活動(dòng)性胃炎中特異的原發(fā)性Hp粘附現(xiàn)象，高度提示，病變與病因?qū)W、組織學(xué)的聯(lián)系。因而擬定以抗Hp為主要作用途徑的治療方案，并在醫(yī)療實(shí)踐中，被廣泛認(rèn)為膠態(tài)次枸櫞酸鉍（Colloidal Bismuth Subcitrate，CBS)對(duì)GHp治療有其特殊地位，可能成為核心藥物。
1 CBS治療GHp的藥理學(xué)基礎(chǔ)
應(yīng)用CBS治療GHp是通過(guò)抗Hp，影響前列腺素（PG)/合成/釋放、胃粘膜保護(hù)等綜合作用的結(jié)果。這與胃十二指腸疾病治療的經(jīng)典藥物抗酸劑、組織胺H2受體阻滯劑、粘膜保護(hù)劑或其他抗Hp藥物的單相作用有別。
1.1 抗Hp作用
�、貱BS是較強(qiáng)的酶抑制劑，可對(duì)Hp極強(qiáng)的尿素酶活性呈抑制作用，因而阻斷尿素水解成氨，使不耐酸的Hp失去“氨云”保護(hù)，裸露于胃酸之中而滅活。②鉍以高密度的膠體狀結(jié)構(gòu)在胃粘膜表面形成“藥膜”，與粘附于胃粘膜表面的Hp細(xì)胞壁的脂質(zhì)層緊密締結(jié)，干擾其生理功能，影響細(xì)胞壁合成，最終因滲透壓反差致使細(xì)菌腫脹、變形、破裂、溶解。
1.2 影響PG的合成/釋放
PG對(duì)胃閽腺壁細(xì)胞的胃酸分泌功能及因胃泌素受體興奮所引起的胃酸反應(yīng)性分泌均呈顯著抑制作用。由于粘膜抵抗力下降或/和高胃酸分泌，均可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍。內(nèi)源性PG是調(diào)節(jié)胃液的體液因子，PG通過(guò)對(duì)胃酸分泌的調(diào)節(jié)和抑制，對(duì)潰瘍粘膜產(chǎn)生防御保護(hù)機(jī)能，在潰瘍愈合中有重要意義。CBS粘附于胃粘膜后，促進(jìn)PG合成與釋放，從而抑制胃酸分泌，發(fā)揮粘膜保護(hù)作用，避免炎癥粘膜被胃液消化，利于病變部位自身修復(fù)。
1.3 膜保護(hù)作用
①CBS是一種弱堿性絡(luò)合物，本品110mg（按鉍計(jì))加中性蒸餾水30ml溶解后pH約7.5。經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)，pH＞2的鹽酸不破壞CBS溶液的物理狀態(tài)，當(dāng)加入的鹽酸pH＜2時(shí)，則形成乳白色膠體狀乳濁液，在該乳濁液中滴入少量雞蛋清，即產(chǎn)生明顯的白色絮狀沉淀 。以上實(shí)驗(yàn)提示，CBS口服后可與淺表性胃炎、十二指腸球炎、十二指腸球部潰瘍、復(fù)合性潰瘍等正酸型或高酸型患者（胃液pH1～2)的胃液形成“乳濁液”，并與炎癥粘膜滲出物中的蛋白質(zhì)螯合，形成膜保護(hù)層，以阻止胃酸、胃蛋白酶的擴(kuò)散，促使粘膜上皮細(xì)胞再生。而自身免疫相關(guān)性萎縮性胃炎、手術(shù)后胃及胃癌因胃底腺壁細(xì)胞破壞，胃液分泌減少，呈低酸型或無(wú)酸型（胃液pH＞4)，較難使CBS形成膠體沉淀 ，因此膜保護(hù)作用較差或無(wú)此作用。②由于CBS的酶抑制作用，阻斷/抑制Hp產(chǎn)生蛋白解酶，使胃粘膜內(nèi)粘蛋白免遭水解，故其形成的膜屏障牢固而持久。
2 CBS與其他藥物比較
2.1 其他抗Hp藥物
雖然體外藥物敏感試驗(yàn)證關(guān)Hp對(duì)β—內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素以及FurazoLidone，metronidazolum等藥物都高度敏感，但由于Hp的寄居特點(diǎn)及藥效學(xué)方面的因素，許多在體外具有較強(qiáng)抗Hp作用的藥物，臨床療效卻并不顯著。例如，β—內(nèi)酰胺類抗生素多為酸、堿、酶不穩(wěn)定性，易受消化液影響，該類多數(shù)藥物口服后不能奏效。而erythjromycin須在堿性環(huán)境下才能發(fā)揮作用，當(dāng)pH＜4時(shí)，抗菌作用消失，故欲使其在胃粘膜處發(fā)揮抗Hp作用實(shí)屬可疑，囿于見(jiàn)聞，韋悉成功報(bào)道；有資料報(bào)告用gentamycin治療Hp相關(guān)性十二指腸潰瘍獲得成功。但氨基糖苷類藥物品服可對(duì)腸壁絨毛細(xì)胞造成損害，并可抑制腸道乳糖酶的活性，影響腸道對(duì)于脂肪、膽固醇、蛋白質(zhì)、糖、鐵等吸收，引起脂肪性腹瀉和吸收性營(yíng)養(yǎng)不良。該類藥物口服可被粘膜吸收并腎臟積蓄產(chǎn)生腎毒性。胡氏等應(yīng)用gentamycin4萬(wàn)U3次/d po，10d為1療程，共3療程的治療方案，對(duì)于Hp的清除可望成功，但是否可能繼發(fā)腎臟損害，待商榷。另外，由于抗菌藥物可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、菌群失調(diào)、繼發(fā)偽膜性結(jié)腸炎、較嚴(yán)重的胃腸道刺激性等都限制了它們的臨床應(yīng)用。唯CBS的抗Hp作用是基于在胃粘膜表形成的“鉍膜”與已失去賴以生存的“氨云”保護(hù)的Hp相締結(jié)，使其消亡，故高度有效，且副作用少見(jiàn)。
2.2 H2受體阻滯劑
組織胺H2受體阻滯劑能過(guò)抑制胃酸分泌，降低胃酸和胃蛋白酶的活性，促進(jìn)粘膜屏障的修復(fù)和重建而在到潰瘍愈合的目的。其抗?jié)冏饔玫目煽�，特別是自ranitidine問(wèn)世以來(lái)，該類藥物一直受到臨床高度重視。Ranitidine與CBS治療Hp陽(yáng)性消化性潰瘍療效比較，其潰瘍愈合率相仿（南方醫(yī)院左建生教授報(bào)告為86.4％/100％，P＞0.05)。但ranitdine因無(wú)清除Hp功能，當(dāng)藥物撤除后，Hp所產(chǎn)生的蛋白水解酶使胃粘膜粘蛋白水解，粘膜屏障又遭破壞，胃壁細(xì)胞功能迅速恢復(fù)，數(shù)日內(nèi)胃酸輸出量又達(dá)原來(lái)水平，礦潰瘍復(fù)發(fā)率幾乎高達(dá)10％。而CBS因在抑制胃酸分泌，發(fā)揮膜保護(hù)作用同時(shí)殺滅Hp，似有根治趨勢(shì)。
2.3 其他治療胃十二指腸疾病藥物
其他治療胃、十二指腸疾病的藥物主要有抗酸劑、抗膽堿能藥物、抗胃泌素藥物和粘膜保護(hù)劑等，以有相應(yīng)的復(fù)方制劑。這些藥物主要通過(guò)減少胃酸對(duì)胃腸粘膜的刺激達(dá)到潰瘍愈合目的，從臨床藥學(xué)觀念來(lái)看都有其不足之處。如荷蘭產(chǎn)的樂(lè)得胃（roter)或國(guó)產(chǎn)類似產(chǎn)品胃得樂(lè)（veytalo)主要依靠次碳酸鎂、碳酸氫鈉中和胃酸，使粘膜創(chuàng)面修復(fù)，同時(shí)由硝酸鉍在胃十二指腸粘膜處形成微細(xì)的分散顆粒保護(hù)膜并兼吸附蛋白酶等有害物質(zhì)。目前國(guó)內(nèi)銷量頗大的德國(guó)產(chǎn)胃必治（bisuc)其作用原理亦雷同，唯它所用的膜保護(hù)劑系采用兼有吸附、收斂有中和胃酸作用的氧化鋁鉍，同時(shí)配伍表現(xiàn)糖皮質(zhì)激素樣作用的甘草浸膏，用以抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)。以上制劑在組方上雖各有可取之處，但以碳酸鹽中和胃酸雖作用迅速，但因反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳（HCO3-＋H+→H2CO3→H2O＋CO2↑)，可刺激潰瘍面，長(zhǎng)久使用可能誘發(fā)穿孔，也可因CO2刺激胃幽門引起反射性的促胃泌素增加而繼發(fā)胃酸增多。CBS的抗酸作用是通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性PG合成與分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)，則更接近于生理狀態(tài)。
總之，目前臨床使用的治療胃、十二指腸疾病的諸藥物中尚未見(jiàn)同時(shí)具有抗Hp、抑制胃酸分泌及粘膜保護(hù)劑作用的藥物，這就是CBS的優(yōu)勢(shì)所在。
3 展望
�、貱BS抑制細(xì)菌尿素酶活性后需依靠胃酸的高pH才能使失去“氨云”保護(hù)的pH滅活。因此，低酸型或無(wú)酸型患者使用CBS后Hp轉(zhuǎn)陰率較低，若同時(shí)配伍稀鹽酸合劑，提高胃液酸度，可望增強(qiáng)抗Hp作用。②從藥效學(xué)角度看，CBS在pH＜2環(huán)境中效果較好，故不能與抗酸劑配伍使用，以飯前服為宜。由于CBS的膜保護(hù)作用僅以膠體覆蓋膜將胃粘膜與胃液隔開(kāi)，而并未中和胃酸。機(jī)體的胃液分泌量以下午至午夜最高，故潰瘍患者加強(qiáng)對(duì)夜間胃液分泌的抑制更有臨床意義。在使用CBS期間聯(lián)用ranitidine 300mg1次/睡前，可提高潰瘍愈合率。③CBS可用于治療膽汁反流相關(guān)性胃炎。聯(lián)用胃動(dòng)力藥domperidone，拮抗多巴胺受體，增強(qiáng)胃、十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門收縮，促進(jìn)胃排空。有效地阻止膽汁及十二指腸內(nèi)容物胃向反流。同時(shí)由CBS的膜保護(hù)作用，隔絕膽汁對(duì)炎癥粘膜的刺激，緩解疼痛、惡心等癥狀提高創(chuàng)面修復(fù)效果。
邵光漢
浙江省郵電醫(yī)院內(nèi)科（杭州 310005)
