病理學(xué):第七節(jié)　變性疾病

變性疾病是一組原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病變特點在于選擇性地累及某1～2個功能系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞而引起受累部位特定的臨床表現(xiàn)，如累及大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的病變，主要表現(xiàn)為癡呆；累及基底核椎體外運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)則引起運(yùn)動障礙，累及小腦可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)等。本組疾病的共同病理特點為受累部位神經(jīng)元的萎縮、死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，此外不同的疾病還可有各自特殊的病變，如在細(xì)胞內(nèi)形成包含體或發(fā)生神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病變。幾種主要的變性疾病見表16-3。

表16-3 幾種主要的變性疾病

一、Alzheimer病

Alzheimer病又稱初老期癡呆，是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性性疾病，起病多在50歲以后。隨著人類壽命的延長，本病的發(fā)病率呈增高趨勢。按照美國的診斷標(biāo)準(zhǔn)，上海60歲以上人群發(fā)病率為3.46％。65歲以上人群為4.61％。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識模糊等�；颊咄ǔＴ诎l(fā)病后5～6年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭。

【病理變化】

肉眼觀，腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著（圖16-32)，腦切面可見代償性腦室擴(kuò)張。

圖16-32 初老期癡呆的腦

示腦明顯萎縮（A)，與正常腦（B)的對比

鏡下，本病最主要的組織病變有：老年斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，顆�？张葑冃�，Hirano小體等。

（1)老年斑：為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，直徑為20～150μm，最多見于內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA-1區(qū)，其次為額葉和頂葉皮質(zhì)。銀染色顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán)，剛果紅染色呈陽性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白，其中含該蛋白的前體β/A-4蛋白及免疫球蛋白成分。中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆�；蚪z狀物質(zhì)。電鏡下可見該斑塊主要由多個異常擴(kuò)張變性之軸索突觸終末構(gòu)成（圖16-33)。

圖16-33 老年斑

左側(cè)為典型的老年斑。中心為嗜銀團(tuán)，圍以空暈，外圍為嗜銀性細(xì)顆粒及細(xì)絲，周圍見星形膠質(zhì)細(xì)胞。右側(cè)見一正在形成的老年斑

（2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)：神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍(lán)色，而銀染色最為清楚。電鏡下證實其為雙螺旋纏繞的細(xì)絲構(gòu)成，多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)，額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見。此外，前腦底Meynert基底核及藍(lán)斑中也可見到。這一變化是神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志（圖16-34)。

圖16-34 神經(jīng)原纖維纏結(jié)

腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞神經(jīng)原纖維纏結(jié)增粗呈焰狀（Bielschowsky銀染色)

（3)顆粒空泡變性：表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)小空泡，內(nèi)含嗜銀顆粒，多見于海馬Sommer區(qū)的錐體細(xì)胞。

（4)Hirano小體：為神經(jīng)細(xì)胞樹突近端棒形嗜酸性包含體，生化分析證實大多為肌動蛋白，多見于海馬錐體細(xì)胞。

上述變化均非特異性，可見于無特殊病變之老齡腦，僅當(dāng)其數(shù)目多并具特定的分布部位時才能作為Alzheimer病的診斷依據(jù)。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

病www.med126.com因和發(fā)病機(jī)制不明。對于本病究竟是一獨立的疾病，還是一種加速的老化尚有不少爭議。本病的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)：①受教育程度：上海的人群調(diào)查資料以及隨后世界大多數(shù)地區(qū)的調(diào)查資料證實，本病的發(fā)病率與受教育程度有關(guān)。文盲及初小文化人群中發(fā)病率最高，受到高中以上教育人群中發(fā)病率較低。病理研究表明，大腦皮質(zhì)突觸的喪失先于神經(jīng)元的喪失，突觸喪失的程度和癡呆的相關(guān)性較老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)與癡呆的相關(guān)性更加明顯。人的不斷學(xué)習(xí)可促進(jìn)突觸的改建，防止突觸的丟失。②遺傳因素：對初老期癡呆病中具有家屬遺傳史的病人（遺傳性Alzheimer病僅為本病一個少見類型)的研究表明，其控制基因在第21對染色體上，具有多個位點，某些位點與先天愚型（Down癥)位點甚接近，因此后者的Alzheimer病的發(fā)病率較高。③神經(jīng)細(xì)胞的代謝改變：老年斑中的淀粉樣蛋白的前體β/A-4蛋白是正常神經(jīng)元膜上的一個跨膜蛋白，何以在本病中會發(fā)生不溶性沉淀的原因尚待探討。纏結(jié)的神經(jīng)原纖維中神經(jīng)微絲，τ蛋白等細(xì)胞骨架蛋白呈現(xiàn)過度的磷酸化。某些患者病腦中鋁的含量可高于正常。④繼發(fā)性的遞質(zhì)改變：其中最主要的改變是乙酰膽堿的減少。由于Meynert基底核神經(jīng)元的大量缺失致其投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域的乙酰膽堿能纖維減少。綜上所述，目前已發(fā)現(xiàn)了本病的形態(tài)、生化、遺傳等各方面的異常改變，但病因和發(fā)病機(jī)制尚有待闡明。

病理診斷

由于Alzheimer病的病理變化均為非特異性，故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目及部位，結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考Khachaturian執(zhí)筆的美國約定診斷標(biāo)準(zhǔn)（表16-4)，并除外其它引起癡呆的原因，如血管源性癡呆以及其它變性疾病等，方可作出診斷。

表16-4 美國診斷Alzheimer病的標(biāo)準(zhǔn)

二、慢性進(jìn)行性舞蹈病

慢性進(jìn)行性舞蹈病又稱Huntington舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳病，突變基因位于第4對染色體。患者的子女中半數(shù)可得病，男女患病機(jī)會均等，多在20～50歲開始發(fā)病。臨床表現(xiàn)為舞蹈樣動作及進(jìn)行性癡呆。

腦明顯縮小，重量小于1000g，最突出的是兩gydjdsj.org.cn/job/側(cè)尾狀核和殼核的萎縮，以致側(cè)腦室明顯擴(kuò)張。大腦皮質(zhì)特別是額、頂葉萎縮顯著，白質(zhì)也減少。

鏡下可見尾狀核和殼核中選擇性小神經(jīng)細(xì)胞丟失，伴星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)纖維化，類似的病變可見于丘腦腹側(cè)核和黑質(zhì)。

本病呈進(jìn)行性發(fā)展，病程多為10～15年，最后死于并發(fā)癥。

三、震顫性麻痹

震顫性麻痹（paralysis　agitans)又稱Parkinson病，是一種緩慢進(jìn)行性疾病，多發(fā)生在50～80歲。臨床表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動減少、姿勢及步態(tài)不穩(wěn)、起步及止步困難、假面具樣面容等。

本病的發(fā)生與紋狀體黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)損害有關(guān)，最主要的是原因不明性（特發(fā)性)Parkinson病，其他如甲型腦炎后，動脈硬化，及一氧化碳、錳、汞中毒等，均可產(chǎn)生類似震顫性麻痹癥狀或病理改變。這些情況統(tǒng)稱為Parkinson綜合征。

【病理變化】

黑質(zhì)和藍(lán)斑脫色是本病肉眼變化的特點（圖16-35)。鏡下可見該處的黑色素細(xì)胞喪失，殘留的神經(jīng)細(xì)胞中有Lewy小體形成，該小體位于胞漿內(nèi)，呈圓形，中心嗜酸性著色，折光性強(qiáng)，邊緣著色淺。電鏡下，該小體由細(xì)絲構(gòu)成，中心細(xì)絲包捆致密，周圍則較松散。

圖16-35　Parkinson病

中腦黑質(zhì)脫色（下)，正常中腦黑質(zhì)完好（上)

由于黑質(zhì)細(xì)胞的變性和脫失，多巴胺合成減少，以致多巴胺（抑制性)與乙酰膽堿（興奮性)的平衡失調(diào)而致病。近年來用左旋多巴（多巴胺的前體)來補(bǔ)充腦組織中多巴胺不足或用抗膽堿能藥物以抑制乙酰膽堿的作用，對本病有一定的療效。

四、肌萎縮性側(cè)索硬化癥

肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic　lateral sclerosis，ALS)的病變累及錐體束上、下神經(jīng)元，上神經(jīng)元在大腦皮質(zhì)，其軸索經(jīng)過內(nèi)囊、腦干及皮質(zhì)脊髓束與腦運(yùn)動神經(jīng)核或脊髓前角下運(yùn)動神經(jīng)元相聯(lián)系。本病發(fā)病年齡在40～50歲，男多于女，臨床起病緩慢，表現(xiàn)為進(jìn)行性上、下肢肌萎縮，無力，錐體束損害及腦干運(yùn)動神經(jīng)核受損，一般無感覺障礙，病程一般2～6年。

本病的病變多自脊髓向上發(fā)展，波及腦干乃至大腦的運(yùn)動區(qū)。下運(yùn)動神經(jīng)元變性消失，以頸、腰膨大區(qū)最為顯著，脊髓前根及其支配的肌肉萎縮。上運(yùn)動神經(jīng)元大量變性消失伴星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。肉眼觀，中央前回萎縮明顯。在延髓麻痹型病例中，腦運(yùn)動神經(jīng)核特別是第Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ及Ⅻ神經(jīng)核的神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，偶見神經(jīng)細(xì)胞被吞噬，提示持續(xù)性神經(jīng)細(xì)胞丟失。殘留的神經(jīng)元皺縮成鬼影狀。

運(yùn)動神經(jīng)元病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。野生小鼠自發(fā)性運(yùn)動神經(jīng)元病系由C型RNA病毒引起，但與人類疾病有無關(guān)系尚不清楚。值得注意的是關(guān)島Chamorro族和日本紀(jì)伊半島中本病的發(fā)病率高，該兩地區(qū)土壤中含錳甚高，飲水中鈣的含量也高，尸檢病例脊髓中含錳量也甚高，因而錳、鈣在發(fā)病中的作用已受到注意。