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醫(yī)學(xué)論文發(fā)表網(wǎng)農(nóng)藥中毒論文怎么寫？
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題目：有機磷農(nóng)藥中毒的治療進展
有機磷農(nóng)藥是一種農(nóng)業(yè)殺蟲劑，某些有機磷殺蟲劑也可應(yīng)用于人類醫(yī)學(xué)及獸醫(yī)學(xué)。馬拉硫磷就可作為皮膚虱病及疥瘡感染的外敷藥，而對硫磷和其他幾種有機磷殺蟲劑可作為獸醫(yī)里的寄生蟲殺蟲藥。有機磷化合物作為殺蟲劑曾被應(yīng)用于戰(zhàn)爭中，如配制成塔崩、沙林、索曼、V-X等。即使暴露于小劑量的有機磷化合物也會致命，中毒者常常由于橫膈膜和肋間肌麻痹以及氣道過多的分泌物引起呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。有機磷農(nóng)藥中毒（OPP)是嚴(yán)重的健康問題之每年導(dǎo)致約20萬人死亡。此外，事實上，盡管185個國家加入了禁止化學(xué)武器這一公約，但仍然存在威脅，那就是在軍事和恐怖行動中使用神經(jīng)毒氣和其他有機磷化合物。
有機磷化合物的中毒機制是使乙酰膽堿酯酶的活性位點，絲氨酸輕基磷酸化，使起神經(jīng)傳遞作用的乙酰膽堿酯酶失活，導(dǎo)致膽堿能受體位點的乙酰膽堿大量堆積，引起膽堿能神經(jīng)的持續(xù)興奮，影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。在人類中毒病例中，常見的中毒明顯表現(xiàn)為外周煙堿（N樣)和毒蕈堿樣（M樣)癥狀。這些癥狀包括曈孔縮小，大汗，面色蒼白，發(fā)紺，流鼻涕，流淚，流涎，腹部絞痛，厭食，惡心，嘔吐J復(fù)瀉，大小便失禁，呼吸困難，咳嗽J胸悶氣短，喘息，面部肌肉舌部肌肉痙攣，肌顫，心動過緩，心電圖改變。這些癥狀和體征往往伴隨著神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈，頭疼，情緒不穩(wěn)定，易疲勞，意識模糊，共濟失調(diào)，感覺異常。嚴(yán)重者癲癇，抽搐，昏迷以及呼吸衰竭。如果中毒后幾天患者存活，也可能會出現(xiàn)個人性情改變，情緒波動，性格激進，精神病發(fā)作，包括精神分裂反應(yīng)，偏執(zhí)型妄想，失眠，幻覺，記憶力和注意力減退，遲發(fā)性神經(jīng)后遺癥等。這就是OPP演進的3個階段包括急性膽堿能危象，中間綜合征(IMS)和遲發(fā)性神經(jīng)病（OPIDN)。本文就關(guān)于OPP機制和治療方面最新進展做一介紹。
1中毒機制方面
1.1線粒體功能在OPP中的可能角色線粒體在生產(chǎn)ATP和活性氧（ROS)中，承擔(dān)著重要的角色，同時也促進細(xì)胞的死亡。線粒體損傷可以導(dǎo)致多系統(tǒng)，包括不同的細(xì)胞、組織和器官的疾病。因此，線粒體損傷是引起肝、心血管、神經(jīng)退行性病變和炎癥的主要因素。在線粒體呼吸鏈中電子漏出產(chǎn)生ROS從而引起氧化損傷。這種氧化損傷改變了線粒體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及DNA的生物能量代謝，并且誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體功能和結(jié)構(gòu)改變，使細(xì)胞的呼吸和能量產(chǎn)生障礙，從而引起了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。
最近的研究表明，體內(nèi)和體外接觸有機磷都會改變線粒體的呼吸鏈中呼吸作用和能量產(chǎn)生過程中酶的活性。一些有機磷是通過降低復(fù)合物i、n、m、IV和V活性和ATP合成，誘導(dǎo)ATP水解；通過降低損傷的線粒體膜電位來使線粒體氧化磷酸化失活；有機磷通過加速線粒體活性氧的生成，破壞細(xì)胞和線粒體的抗氧化防御功能，加重氧化損傷和細(xì)胞死亡；有機磷破壞線粒體膜的完整性，可以誘導(dǎo)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡和改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)；有機磷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡信號是增加線粒體中的鈣。研究結(jié)果表明，在接觸有機磷時，線粒體依賴的細(xì)胞凋亡是通過易位的細(xì)胞色素C引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)。所有細(xì)胞都需要線粒體作為一個穩(wěn)定的能量來源，因此任何會導(dǎo)致線粒體功能障礙都會引起多系統(tǒng)障礙。與雪旺細(xì)胞和心臟相比，神經(jīng)細(xì)胞更容易受到有機磷的影響。
有機磷復(fù)合物的早期的一個重要作用靶點，就是抑制膽堿酯酶活性，破壞線粒體穩(wěn)態(tài)和破壞新陳代謝，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉紊亂，引起IMS和OPP遲發(fā)性腦病。
1.2IMS機制IMS的發(fā)生可能與高脂溶性、持續(xù)的乙酰膽堿酯酶抑制、突觸后乙酰膽堿受體下調(diào)或失敏，肌電圖異常的肌細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激有關(guān)&0。重復(fù)神經(jīng)刺激、肌肉病變類型和頻率可以估計IMS的發(fā)生概率。當(dāng)血漿乙酰膽堿酯酶少于200U和30Hz的神經(jīng)重復(fù)刺激呈現(xiàn)遞減反應(yīng)時，可能是預(yù)測IMS—個有用的指標(biāo)。
2診斷醫(yī)學(xué)全在線,搜集整,理gydjdsj.org.cn
OPP臨床診-斷主要基于病史，患者所處環(huán)境暴露情況，臨床表現(xiàn)以及實驗室檢查。確定診斷主要依靠紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶以及血漿膽堿酯酶的測定。這些酶的活性是反映有機磷接觸和（或)中毒的生化指標(biāo)。紅細(xì)胞膽堿酯酶與靶向器官突觸的酶相一致，并且其水平可反映出對靶器官的影響程度。因此，紅細(xì)胞膽堿酯酶被認(rèn)為是這類復(fù)合物中毒的生物標(biāo)志物。紅細(xì)胞膽堿酯酶的恢復(fù)依靠紅細(xì)胞的產(chǎn)生，而腦部膽堿酯酶的重新合成較快。因為健康人的正常范圍相對較寬泛，所以應(yīng)該仔細(xì)分析膽堿酯酶活性，除非知道患者發(fā)病前的膽堿水平，否則估計個體膽堿酯酶的變化會很困難。膽堿酯酶受抑制與中毒嚴(yán)重程度不成比例。很多有機磷殺蟲劑(如毒死稗、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷)抑制膽堿酯酶明顯強于抑制紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶，所以，乙酰膽堿酯酶活性可能沒有膽堿酯酶降低的明顯。
3急性有機磷中毒（AOPP)的治療
3.1標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是阿托品+肟類+苯二氮卓類+支持治療，支持治療包括機械通氣，用堿溶液或特殊的方法使皮膚或身體去污染等。阿托品減輕M樣癥狀和體征。肟類通過膽堿酯酶活性恢復(fù)縮短呼吸機麻痹的時間。苯二氮卓類控制AOPP導(dǎo)致的癲癇樣發(fā)作。以前戰(zhàn)爭時的治療加吡斯的明。一些非常規(guī)的解毒劑，包括可樂定，新鮮冰凍血漿，活性炭，硫酸鎂，牛奶和其他家庭救治方法。標(biāo)準(zhǔn)的治療方法不能對所有AOPP的病例有效，非常規(guī)的解毒劑由于科學(xué)依據(jù)不足，沒有引起足夠重視。
3.1.1阿托品能用來緩解AOPP所致的下列癥狀，M樣癥狀：大汗，流涎，流鼻涕，流淚，惡心，嘔吐，腹瀉，并且能幫助控制心動過緩和循環(huán)抑制，能擴張支氣管，降低呼吸道分泌物。但它不能拮抗N受體和緩解N樣癥狀。此外，還有證據(jù)證明阿托品對于索曼及VX中毒能起到控制抽搐的作用。
有機磷化合物抑制膽堿酯酶以后，阿托品通過阻斷膽堿突觸處過多的乙酰膽堿起作用。所以，阿托品是治療AOPP最早使用的藥物。硫酸阿托品結(jié)合使用吡啶肟類作為傳統(tǒng)的治療方法用來治療有機磷化合物及有機磷殺蟲劑中毒。
阿托品標(biāo)準(zhǔn)劑量取決于有機磷化合物中毒的嚴(yán)重性。初始劑量通常是成人2mg(兒童0.02mg/kg體重)，之后每5~10mg加量，直至阿托品化（面部潮紅，口、鼻、肺、皮膚干燥，心率80~100次/min，血壓正常，曈孔散大)，并且持續(xù)到進一步的治療。如果需要的話劑量還可以增加。中毒患者如果阿托品抵抗還需要更大劑量和更長時間的使用。根據(jù)美國國家化學(xué)品安全規(guī)劃署的要求，在嚴(yán)重AOPP患者5周阿托品最大劑量可最咼達(dá)到30g。
3.1.2安定安定是常用的苯二氮卓類藥物，經(jīng)常應(yīng)用于AOPP后出現(xiàn)的抽搐患者。阿托品與安定聯(lián)合使用，治療AOPP比單獨應(yīng)用阿托品或肟類更能降低病死率。安定能增加小劑量阿托品的臨床效果。在膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)里，阿托品似乎能降低突觸處乙酰膽堿的釋放。苯二氮卓類藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的主要結(jié)果是神經(jīng)元的超級化，使它們明顯不易完成膽堿能誘導(dǎo)的去極化。最終的結(jié)果是控制抽搐。對于AOPP患者，苯二氮卓類藥物可產(chǎn)生有益的影響，如減少焦慮和不安，控制憂慮和躁動，減少肌肉顫動，防止驚厥，抽搐。當(dāng)與阿托品和吡啶肟結(jié)合使用時，可能減少中毒的復(fù)發(fā)率和病死率。每當(dāng)AOPP患者出現(xiàn)抽搐和明顯的肌肉顫動時應(yīng)當(dāng)給予安定。在嚴(yán)重中毒患者，安定甚至應(yīng)該在這些并發(fā)癥出現(xiàn)以前使用。建議在沒有驚厥發(fā)作時安定劑量是5~10mg靜脈注射，而出現(xiàn)驚厥時使用10~20mg靜脈注射，可根據(jù)需要重復(fù)使用。其他苯二氮卓類藥物（阿維扎封，咪達(dá)唑侖，勞拉西泮)在阻止神經(jīng)毒劑致癲癇時和安定效果一樣。在動物實驗中，咪達(dá)唑侖比安定效果更好M。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)和法國軍隊正在考慮批準(zhǔn)咪達(dá)唑侖作為治療神經(jīng)毒劑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。
3.2顯示很好前景的治療方法有生物清除劑、血漿和（或)血清的堿化、作用弱的拮抗劑代替作用強的拮抗劑及廣譜肟類四種。
3.2.1生物清除劑方法這是一類酶，這類酶能被有機磷競爭抑制或使AOPP減毒，給予外源的酶能減少AOPP對內(nèi)源酶的抑制，或提高AOPP解毒效率，這類酶稱作生物清除劑。主要有2類酯酶：A酯酶和B酯酶。A酯酶能水解有機磷，B酯酶能被AOPP競爭性抑制。A酯酶包括酸酐酶和對氧磷酶等。B酯酶包括膽堿酯酶和羧酸酯酶。運用生物技術(shù)和蛋白工程技術(shù)合成，這些酶來源于馬、牛、細(xì)菌的重組體。外源性膽堿酯酶能有效地在AOPP達(dá)到靶器官前對體內(nèi)AOPP進行減毒。動物實驗證實：牛胎兒血清乙酰膽堿酯酶，馬血清丁酰膽堿酯酶或人類丁酰膽堿酯酶對LD50s的高度AOPP有保護作用。最近，商品化的重組人丁酰膽堿酯酶能在轉(zhuǎn)基因羊的乳汁中表達(dá)。
這種方法的局限性：（1)戰(zhàn)時對AOPP的預(yù)防治療；（2)引入外源蛋白進入機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響關(guān)注不夠；（3)大量生產(chǎn)時，酶的穩(wěn)定性和純化仍是問題；（4)藥代動力學(xué)，毒代動力學(xué)及免疫學(xué)方面的研究資料還很少；（5)長期貯存的穩(wěn)定性，體內(nèi)運行穩(wěn)定性和生物利用度等問題還在探索中。
有機磷化合物解毒的蛋白質(zhì)藥物的發(fā)展是一個前景很好的現(xiàn)代毒理學(xué)領(lǐng)域。目前，最有前途的是，使用人類丁酰膽堿酯酶、對氧磷酶和人血清白蛋白以及三酯酶和從各種細(xì)菌和真核生物中來源的氧化酶。催化抗體的免疫球蛋白特性比那些藥物酶存在很多優(yōu)勢，包括降低免疫原性、延長抗體在血液中的半衰期以及把它作為一個與抗原相結(jié)合的復(fù)合物有效地排出體外，具有免疫球蛋白分子的特征。
產(chǎn)生催化抗體的方法：通過轉(zhuǎn)化狀態(tài)的衍生物免疫動物、對已知生物酶的活性部分準(zhǔn)備抗體、活性免疫，在動物模型誘導(dǎo)自身免疫性疾病，篩選免疫球蛋白基因的噬菌體庫。
3.2.2血漿和（或)血清的堿化血液堿化（pH為7.5)，易于有機磷分子破壞。許多學(xué)者認(rèn)為碳酸氫鈉作為標(biāo)準(zhǔn)治療一種補充，有很好前景。碳酸氫鈉的有效性是增加鈉濃度和血清的堿性。用碳酸氫鈉堿化血液增加有機磷分子酯酶部分水解，從而降低其毒性。
堿化引起有機磷水解還是一種假說，碳酸氫鈉發(fā)揮作用或堿化確切的機制不清楚�？赡艿臋C制是：（1)水解有機磷分子。（2)結(jié)構(gòu)不同有機磷分子在酸性條件下顯示不同的穩(wěn)定性。（3)酸堿紊亂加速有機磷分子的破壞。（4)尿液pH在7.5以上促進弱酸藥物的排泄，使有機磷從體內(nèi)清除增加。(5)通過鈉泵通道控制心臟的毒性。動脈血pH為7.45~7.55，能逆轉(zhuǎn)對心肌膜的抑制。預(yù)防由有機磷導(dǎo)致心臟-呼吸驟停。（6)增加肟類解毒劑生物利用度，增加其有效性。（7)增強阿托品治療效果。(8)可能直接作用神經(jīng)肌肉處。（9)碳酸氫鹽引起乳酸鹽釋放入循環(huán)M。
這種方法是否對所有不同結(jié)構(gòu)有機磷化合物都有益，尚不清楚。不同結(jié)構(gòu)的有機磷分子對酸性環(huán)境有不同的穩(wěn)定性，對堿性環(huán)境反應(yīng)也不同。碳酸氫鹽引起血液堿化是否能糾正與鈉成分相關(guān)的作用還不清楚。應(yīng)該連續(xù)監(jiān)測血氣分析，如碳酸氫鹽或其他生化參數(shù)。血液堿化目前處于探索階段，還有許多問題需要達(dá)成共識。
3.2.3弱的膽堿酯酶抑制劑代替強的膽堿酯酶抑制劑用氨基甲酸酯可逆性阻斷膽堿酯酶，以阻止在隨后的暴露中有機磷神經(jīng)毒劑進入酶活性中心。FDA批準(zhǔn)，在戰(zhàn)爭中，暴露神經(jīng)毒劑30min前給予口服吡斯的明（PSTG)對AOPP有預(yù)防作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期給予吡斯的明治療，繼之再給予標(biāo)準(zhǔn)AOPP治療才有效。弱的膽堿酯酶抑制劑有硫必利、甲胺呋硫、他克林及亞甲藍(lán)等。有機磷代替神經(jīng)毒劑的治療前景有限M。
3.2.4肟治療肟是高親核藥物，在AOPP治療中，使被抑制的乙酰膽堿酯酶復(fù)活，目前沒有廣譜肟類化合物對所有AOPP有效。肟類化合物吡啶環(huán)季銨氮帶正電荷，能被磷酰化膽堿酯酶陰離子吸引，其肟基與磷酰化膽堿酯酶中的磷形成復(fù)合物，使其與膽堿酯酶酯解部分分離，恢復(fù)酶活性。但是存在一些分歧：有人認(rèn)為，對于不是嚴(yán)重的AOPP，肟類化合物沒有使用的必要。事實上，肟類化合物治療有—些限制。一種肟類化合物可能僅對某一AOPP有效，對其他種類的有機磷可能無效。不同的有機磷酶老化的時間從幾分鐘至幾天。劑量和治療時機的選擇在對肟類化合物的療效上起重要作用。
有證據(jù)表明，肟的解毒效力主要歸因于磷酸化乙酰膽堿酯酶的能力。由于肟對酶的高親和性和強大的親核性，通過置換磷基團的酶來激活磷酸化乙酰膽堿酯酶。肟引起的酶的重新活化依賴于許多因素，如與酶結(jié)合的磷酸基團的結(jié)構(gòu)、酶的來源、存在于酶活化位點處肟的結(jié)構(gòu)和肟的濃度120-21。AOPP可能對肟類滲透進血腦屏障產(chǎn)生有利影響，高劑量的AOPP患者中發(fā)現(xiàn)腦血流增加和持久性癲癇發(fā)作。有研究表明0.5~1.0倍半數(shù)致死量的沙林在大鼠中毒24h以后，對中腦、腦干、大腦和小腦的血腦屏障通透性引起劑量依賴性增加。
各種肟類的基本結(jié)構(gòu)相似，它們的區(qū)別，表現(xiàn)在吡啶環(huán)的數(shù)量不同（單吡啶肟和雙吡啶肟)，雙吡啶肟2個氮原子連接器的長度及化學(xué)結(jié)構(gòu)以及吡啶環(huán)所在肟類的位置不同。
雙季肟類對完全被抑制的乙酰膽堿酯酶有很高的親和性，因此，與單季肟類相比，更高效地激活有機磷抑制的膽堿酯酶。上述的結(jié)構(gòu)特點，尤其是肟類吡啶環(huán)的位置取決于乙酰膽堿酯酶激活位點的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在位置4處的肟類激活塔崩抑制的乙酰膽堿的效能比其他位置的肟類更高。而位置2處的肟類對于索曼抑制的乙酰膽堿酯酶的復(fù)能效果最好。醛肟基團的數(shù)目不是很重要，因為HI-)僅具有一個肟基，但它對索曼抑制的乙酰膽堿酯酶比帶有兩種醛肟基的雙吡啶肟如雙復(fù)磷、甲肟、雙解磷效果更好咖。
近20年，合成了一些新的肟類化合物，如K系列，針對塔崩和神經(jīng)毒劑有效。K-^7神經(jīng)毒劑和有機磷殺蟲劑可能都有效。
3.3線粒體功能障礙治療有機磷誘導(dǎo)的線粒體功能障礙可以使用抗氧化劑如維生素E和C，a-生育酣所預(yù)防。提供電子和ATP可以通過增加細(xì)胞能量來恢復(fù)線粒體功能6。只是定量評價方面，不同的報道在有機磷的劑量和暴露方式可能會導(dǎo)致不同的結(jié)果。當(dāng)然，需要更縝密的研究來闡明各種方面的保護線粒體的化合物用于AOPP的定量分析。
作者：趙敏，陳良宏，張志剛，金帥，李聰
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