第十七章 免醫(yī).學全在線 疫 調(diào) 節(jié)
概述------
1、免疫調(diào)節(jié)：是機體本身對免疫應(yīng)答過程做出的生理性反饋。在免疫應(yīng)答過程中，各種免疫細胞和分子相互促進和制約，構(gòu)成正付作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在基因控制下，實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對抗原的識別和應(yīng)答。
如：病原入侵，將導致機體發(fā)生快速、強烈的反應(yīng)，以清除病原異物，但機體的穩(wěn)定狀態(tài)因此發(fā)生了偏離，免疫調(diào)節(jié)的作用是使機體的內(nèi)環(huán)境盡快恢復穩(wěn)定。
2、免疫調(diào)節(jié)的類型：
內(nèi)調(diào)節(jié)： 免疫系統(tǒng)內(nèi)部各免疫因素之間的相互作用。
外調(diào)節(jié)： 免疫系統(tǒng)以外的諸因素的調(diào)節(jié)，包括神經(jīng)、內(nèi)分泌和環(huán)境的調(diào)節(jié)。
3、調(diào)節(jié)機制：
分子水平 細胞水平 整體水平（簡要介紹的內(nèi)容)
第一節(jié) 分子水平的免疫調(diào)節(jié)
一、各種免疫細胞的抑制性受體
1、T細胞表面的CTLA-4和PD-4
CTLA-4的配體：CD80/86（B-7)
CD28為激活性受體，胞漿區(qū)有ITAM結(jié)構(gòu)
CTLA-4為抑制性受體，胞漿區(qū)有ITIM結(jié)構(gòu),CTLA-4表達于T細胞活化24小時后，但與CD80/86的親和力比CD28強100倍。
PD-4的配體為B7家族的另一個成員B7-H1
2、B細胞表面的FcrRII-B
配體：IgG Fc段，其活化需與BCR交聯(lián)。
激活成分：抗BCR抗體，或抗原抗體復合物。（圖輔助)
激活的時相上較滯后（解釋與CTLA-4作用滯后在機制上的區(qū)別),FcrR II-B受體的胞漿段有ITIM基序，可引發(fā)抑制性信號，終止B細胞的分化和分泌抗體。
3、殺傷細胞表面的KIR和KLR
KIR的配體：配體為HLA-I類抗原分子, 非經(jīng)典HLA-G分子
KLR的配體：配體為HLA-I、HLA-E及其提呈的肽段
KIR、KLR的胞漿段均有ITIM（復習NK章節(jié)的相關(guān)知識)
意義：對自身抗原、胎盤組織的無殺傷性
強調(diào)及總結(jié)：
1)各種免疫細胞上均有眾多的激活受體和抑制受體（下表)
2)抑制性受體激活的時相總是位于激活受體之后，因為抑制性受體發(fā)揮作用依賴激活性受體，它需和激活性受體同時被配體分子交聯(lián)激活。原因：ITIM基序的活化，依賴于酪氨酸激酶為其提供磷酸根。
3) 激活受體的胞漿段有ITAM結(jié)構(gòu)，抑制性受體的胞漿段有ITIM結(jié)構(gòu)。他們被激活后可分別招募胞漿中的PTK、PTP,由此導致信號的傳導或切斷。
免疫細胞的激活性受體及抑制性受體
| 免疫細胞 激活性受體 抑制性受體 |
| B細胞 BCR FcrII-B，CD22，CD72 T細胞 TCR、CD28 CTLA-4、PD-1、KIR NK細胞 NCR、CD16 KIR、CD94/NKG2A 肥大細胞 Fc γRI FcγRII-B、gp49B1 γδ T細胞 Vr9V2TCR CD94/NKG2A |
二、PTK參與的激活信號轉(zhuǎn)導和PTP的負反饋調(diào)節(jié)
1、概念――
磷酸化:即蛋白肽鏈上的某些氨基酸從ATP上得到磷酸根。促磷酸化的酶為蛋白激酶。
去磷酸化：把磷酸化的氨基酸分子上的磷酸根去 除。去磷酸化的酶為磷酸酶。
蛋白分子中發(fā)生磷酸化的氨基酸主要有兩類： 酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸。
PTK為蛋白酪氨酸激酶。PTP為蛋白酪氨酸磷酸酶。
2、在信號轉(zhuǎn)導中PTK、PTP的作用：
PTK和PTP在免疫細胞激活信號的正負調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。
PTK是激活酶，處于信號轉(zhuǎn)導的上游階段。與免疫細胞受體啟動和信號轉(zhuǎn)導有關(guān)。
PTP可使磷酸化的激酶或信號分子脫磷酸化，傳遞抑制信號。
3、PTK、PTP發(fā)揮作用的方式：
大量的PTK和PTP游離在胞漿中，PTK和PTP要在各種底物上發(fā)揮作用，必須被先招募到胞膜內(nèi)側(cè)并靠近受體跨膜分子的胞內(nèi)段。
以上過程的完成需借助兩種結(jié)構(gòu)：
1)受體分子胞內(nèi)段上的一段序列特定的氨基酸基序。如激活受體上的ITAM和抑制受體上的ITIM。
2)被招募的酶或信號分子（即PTK 或PTP)上的SH2結(jié)構(gòu)域。
三、ITAM和ITIM（圖)
均為一段特定的氨基酸序列：
ITAM的序列：YxxL/V，Y（酪氨酸)被磷酸化后，可被帶有SH2結(jié)構(gòu)域的其他PTK或信號分子所識別，使他們處于可以被激活狀態(tài)，啟動后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)。
ITIM的序列：I/VxYxxL/V，Y（酪氨酸)被磷酸化后，可被帶有SH2結(jié)構(gòu)域的其他PTP所識別，PTP被招募并活化，截斷PTK參與的激活通路。
第二節(jié) 細胞水平的免疫調(diào)節(jié)
一、發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的T細胞
1、自然調(diào)節(jié)T細胞：胸腺中天然存在的調(diào)節(jié)T細胞，占外周血CD4+
細胞的5%-10%。 表型：CD4+CD25+foxp3+（解釋為原來的Ts細胞)
作用：阻遏針對自身抗原的CD4+CD25- T細胞的增殖和活性。
2、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞：在外周由抗原誘導產(chǎn)生。Th1和Th2互為抑制細胞，還有Th3細胞，它們發(fā)揮抑制作用由細胞因子介導： Th1：IL－２、IFN－γ、TNF－α；
Th2：IL－４、IL－10
Th3：TGF－
3.Th1和Th2類性逆轉(zhuǎn)及其臨床意義
1)麻風桿菌能誘導Th1的患者病情易控制，預后較好，因Th1產(chǎn)生的IFN，可促使巨噬細胞活性增強，殺傷寄居其中的麻風桿菌；若誘導Th2，則預后較差，因其產(chǎn)生的IL-4可阻止巨噬細胞的活化。
2)母體對胎兒的非己抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答以Th2為主，則母體會產(chǎn)生封閉抗體，保護胎兒；，若以Th1為主，則產(chǎn)生排gydjdsj.org.cn/yishi/斥，造成流產(chǎn)。
3)I型變態(tài)反應(yīng)以IgE引發(fā)，可用IFN治療。
二、獨特型網(wǎng)絡(luò)及其免疫調(diào)節(jié)（難點，解釋，記概念)
1、獨特型：獨特型（idiotype)是指TCR、BCR或Ig的V區(qū)具有
的獨特的氨基酸順序和空間構(gòu)型（輔以復習同種型、同種異型的概念)。獨特型主要存在于抗原受體或抗體的可變區(qū)CDR部位，但也有一部分位于CDR周圍的非抗原結(jié)合區(qū)（支架區(qū))。
2、抗獨特型抗體：大量的Ig（Ab1)可誘導機體產(chǎn)生抗抗體（Ab2)，Ab2可以誘導產(chǎn)生Ab3……。針對獨特型的抗體為抗獨特型抗體。抗獨特型抗體有兩種：針對支架部分的稱α型，針對抗原結(jié)合部位的抗獨特型抗體稱β型。
3.獨特型網(wǎng)絡(luò)和抗原內(nèi)影像
１)獨特型網(wǎng)絡(luò)：Ab1可誘導Ab2產(chǎn)生， Ab2可誘導Ab3產(chǎn)生，它們之間相互結(jié)合，構(gòu)成了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。實質(zhì)上，獨特型網(wǎng)絡(luò)發(fā)生在細胞水平，涉及BCR、TCR，體內(nèi)的淋巴細胞通過獨特型和抗獨特型BCR、TCR的相互識別，形成相互調(diào)節(jié)、制約的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
2)抗原內(nèi)影像：抗獨特型抗體β型是針對Ab抗原結(jié)合部位的（都是CDR區(qū))，因此它的結(jié)構(gòu)與Ab針對的抗原決定簇相似，故能與抗原競爭結(jié)合Ab。這種β型的抗獨特型抗體被稱為體內(nèi)的抗原內(nèi)影像。
３)利用網(wǎng)絡(luò)原理誘導免疫抑制：人為地向體內(nèi)輸入Ab１，即可誘導出抗獨特型Ab2（α型)，Ab2作用于Ab1可以減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對相應(yīng)抗原的特異性應(yīng)答，從而起到免疫抑制效果。（而β型與CDR的結(jié)合類似于抗原－抗體的結(jié)合，可以激活上一級細胞)
三、凋亡對免疫應(yīng)答的負反饋調(diào)節(jié)
已激活的Ｔ細胞，發(fā)揮效應(yīng)后可以自行發(fā)生凋亡，這一現(xiàn)象為激活誘導的細胞死亡（activation－induced cell death，AICD)。AICD主要由Fas和FasL介導。Fas胞漿端帶有DD，胞漿內(nèi)有Fas相關(guān)蛋白蛋白FADD， FADD 可激活Caspase，誘導Caspase級聯(lián)反應(yīng)，導致細胞凋亡。
（輔以圖，并解釋“自殺”、“他殺”)
第三節(jié)整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié)
一、神經(jīng)--內(nèi)分泌--免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)
１、免疫系統(tǒng)的神經(jīng)支配：免疫器官都有神經(jīng)支配，其來源主要為交感神經(jīng)鏈和大血管的交感神經(jīng)叢、副交感神經(jīng)。神經(jīng)纖維是經(jīng)血管進入免疫器官的。
２、免疫細胞上的神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體
神經(jīng)遞質(zhì)受體：包括腎上腺素能受體、多巴胺受體、膽堿能受 體、５－羥色胺受體等。
激素受體：胰島素、生長激素、雌激素、睪丸素、糖皮質(zhì)激素、 內(nèi)啡肽、腦啡肽等。
3、免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)
免疫系統(tǒng)識別抗原，通過免疫應(yīng)答產(chǎn)生的各種生物活性分子，可以向神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)傳遞信息；神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)感受這些信息后，通過釋放遞質(zhì)和分泌激素，反相作用于免疫系統(tǒng)，引起各種免疫功能的改變。免疫系統(tǒng)作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性介質(zhì)主要是細胞因子，如IL－１、２、６，TNF－α和IFN等。
二、群體水平的免疫調(diào)節(jié)
1、MHC多態(tài)性和群體水平的免疫調(diào)節(jié)：
2、群體水平的免疫調(diào)節(jié)增強種群的應(yīng)變能力
