作者：北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科 李菁 血液內(nèi)科 張薇 趙永強(qiáng) 葛昌文
摘要 患者男性35歲，因“間斷頭痛、伴噴射性嘔吐6個(gè)月，咽痛20天”入院�；颊咭灶^痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，病初血象白細(xì)胞（WBC)顯著升高，血小板(PLT) 減少。神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然是頭痛、噴射性嘔吐常見的原因之一，但是一般都會(huì)有相應(yīng)的全身癥狀及感染證據(jù)。無論是病毒性腦膜炎還是結(jié)核性腦膜炎，均罕見外周血WBC顯著升高，同時(shí)伴PLT明顯降低。血液病當(dāng)以突出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀時(shí)，臨床醫(yī)師有時(shí)會(huì)忽略引起此神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的潛在基礎(chǔ)疾病�；颊呦群笤\斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血和SLE，在發(fā)病6個(gè)月后確診為急性淋巴細(xì)胞性白血病。
病歷 患者男性，35歲，因“間斷頭痛、伴噴射性嘔吐6個(gè)月，咽痛20天”入院。
患者6個(gè)月前上班途中突然出現(xiàn)全頭脹痛伴噴射性嘔吐，緊急就診外院。頭顱CT檢查未見異常；血常規(guī)示W(wǎng)BC 26．6×109/L，淋巴細(xì)胞(L)11．4%，中性粒細(xì)胞(N)80．6%，Hb 130 g/L，血小板(PLT)50×109/L；X線胸片示左側(cè)胸腔少量積液；心電圖、心臟彩超(UCG)未見異常；腦脊液透明，壓力290 mmH2O，細(xì)胞數(shù)0，生化正常，培養(yǎng)(-)；結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD) (-)，抗結(jié)核菌抗體(TB-Ab)(-)。擬診“病毒性腦膜炎”。給予靜脈抗病毒、抗感染，降顱壓(20%甘露醇250 ml+地塞米松5 mg q8h)、激素(地塞米松20 mg/日)及支持療法等治療10天，復(fù)查X線胸片胸水吸收。
患者治療后第11天晨突然全身抽搐，意識(shí)喪失，雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，顏面紫紺，四肢強(qiáng)直，繼而陣攣，持續(xù)約1～2分鐘后緩解，噴射性嘔吐1次，無二便失禁。當(dāng)時(shí)行腰穿及腦脊液檢查，考慮“結(jié)核性腦膜炎”，給予三聯(lián)(異煙肼0．3 g/日，利福平0．45 g/日 ，吡嗪酰胺0．75 g/日)抗癆治療1天，同時(shí)加用肝太樂保肝治療。次日晨患者右下肢無力，不能行走。家屬發(fā)現(xiàn)患者面色蒼白，鞏膜黃染。急查血常規(guī)WBC 0．7×109/L，N 70．1%，L 29．9%，Hb 65 g/L，PLT 48×109/L；補(bǔ)體C3 48．6 mg/dl(正常值60～150 mg/dl)，C4正常；免疫球蛋白IgG 19．7g/L(正常值7～17 g/L)，IgA、IgM正常；抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)正常；抗人球蛋白(Coombs)試驗(yàn)(-)；自身抗體：抗核抗體(ANA )1320(+)，抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)1100(+)，抗核糖體抗體 (+)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)弱陽性；肝炎病毒標(biāo)志物(-)；血清和腦脊液中抗EB病毒抗體(EBV-IgM)、抗巨細(xì)胞病毒抗體(CMV-IgM)、抗人類免疫缺陷病毒抗體(HIV-IgM)、TB-Ab均陰性。腦脊液中ANA、dsDNA均陰性；腦脊液培養(yǎng)3次陰性，離心沉渣涂片找細(xì)菌陰性；PPD陰性；復(fù)查頭顱CT見左枕頂葉出血灶；初診考慮為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腦�。幻庖咝匀�(xì)胞減少；自身免疫性溶血性貧血(急性)；粒細(xì)胞缺乏癥”。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生活躍，粒：紅＝0．21．0，粒系增生活躍，原粒7%，早幼粒2%，早幼粒階段以下細(xì)胞比例低(中幼粒2%，晚幼粒1．5%，中性桿狀核1．5%，分葉核1．5%)；紅系增生活躍，早、中、晚幼紅比例分別為5．0%、28．5%、44．0%。全片見巨核細(xì)胞7個(gè)，顆粒巨5個(gè)，裸核2個(gè)，血小板少見；腹部BUS提示脾大(5．3 cm×18．0 cm)。予甲潑尼龍500 mg共3天，依次減量200 mg、120 mg各維持2天后改為潑尼松80 mg維持治療；丙種球蛋白30 g共3天，減為15 g維持3天后改為2．5 g維持治療；予中性粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg，頭孢哌酮2．0 g靜點(diǎn)預(yù)防控制感染，甘露醇降顱壓，及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞藥物等對(duì)癥支持治療后，病人WBC、PLT明顯上升，顱壓降至正常。激素和丙球減量后WBC、Hb、PLT均有不同程度下降，顱壓明顯升高。再次給予甲潑尼龍500 mg、丙球30 g共3天，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg共4次，病人血象改善不明顯，顱壓降至正常。查ANA(-)，抗dsDNA(-)，腦脊液正常，仍診斷為SLE。
4個(gè)月前病人于我院免疫內(nèi)科門診查ANA(-)、抗dsDNA(-)、抗心磷脂抗體(AcL)(-)、補(bǔ)體C3 70．5 mg/dl，C4 26．3 mg/dl，ANCA(-)，排除SLE的診斷，收入神經(jīng)內(nèi)科治療。期間復(fù)查血常規(guī)2次均正常，診為“顱內(nèi)高壓”出院。出院后激素規(guī)律減量，病人一直感口干、咽痛。20天前查血常規(guī)WBC 18．8×109/L，N 15．2%，L 72．6%，Hb 140 g/L，PLT 96×109/L。外院復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示：骨髓增生明顯活躍，紅系以及粒系抑制，各階段細(xì)胞少見，淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，原始淋巴細(xì)胞以及幼稚淋巴細(xì)胞比例升高，細(xì)胞大小不一，形態(tài)不規(guī)則，胞漿量少，染蘭色，透明，可見偽足，細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則，可見折疊扭曲、切跡、裂隙、雙核等畸形，染色質(zhì)疏松呈粗顆粒狀，部分細(xì)胞核仁明顯，多為1～2個(gè)，網(wǎng)籃細(xì)胞多見，血小板少見，巨核細(xì)胞少。來我院血液內(nèi)科門診就診。查體：枯興面容，雙側(cè)頜下、雙側(cè)頸部及雙腋下多個(gè)淋巴結(jié)腫大，頭部多個(gè)皮下結(jié)節(jié)，舌有潰瘍，咽部紅腫，肝未及，脾肋下4．5cm，質(zhì)中。查血常規(guī)WBC 41．91×109/L，N 2．9%，L 84．1%，Hb 114 g/L，PLT 29×109/L；外周血涂片示：中性分葉5%，淋巴30%，原始淋巴細(xì)胞65%；骨髓細(xì)胞學(xué)示(見圖)：增生極度活躍，粒：紅＝0．43：1，全片以原幼淋巴細(xì)胞為主占92%，該細(xì)胞大小不等，以大為主；核大，染色質(zhì)細(xì)致、均勻，核膜厚，核偶有凹陷及切跡，核仁明顯，多為一個(gè)，胞漿量少呈淡藍(lán)色；粒紅兩系各階段少見；紅細(xì)胞形態(tài)正常，巨核細(xì)胞及血小板少見；未見寄生蟲，POX染色(-)。診斷為“急性淋巴細(xì)胞性白血病L2型”；骨髓細(xì)胞CD分型：CD3+，CD5+，HLA-DR+，CD10+，CD14+，CD38+�；颊咦园l(fā)病以來無發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、光過敏及雷諾現(xiàn)象，體重變化不明顯，大小便正常。既往史：血壓高1年。個(gè)人史及家族史無特殊。
體格檢查：T 36．7℃， BP 180/100 mmHg，一般情況尚可，喘息貌，皮膚、黏膜無出血點(diǎn)；頭頸、軀干、四肢皮膚見多處痤瘡樣毛囊炎，雙頜下、腋下觸及多枚淋巴結(jié)腫大，觸痛明顯；頭部多處皮下結(jié)節(jié)。咽部紅腫，雙扁桃體I°大，見白色膿點(diǎn)；雙肺呼吸音清，心界左擴(kuò)，心律齊，腹軟無壓痛，雙下肢不腫，腦膜刺激征(-)。
診治經(jīng)過：入院查后尿、便常規(guī)及肝腎功正常，予VDCP方案化療(長(zhǎng)春地辛 8 mg 第1天用，柔紅霉素80 mg 第1～3天用，環(huán)磷酰胺 1．2 g第1天用，潑尼松80 mg 第1～14天用)，化療開始后病人骨髓抑制明顯，遂給予間斷輸血、輸血小板支持治療，同時(shí)予保肝、降壓及抗感染治療，病人咽痛好轉(zhuǎn)，頜下淋巴結(jié)縮小。胸部X線示：心影擴(kuò)大，左下肺占位；胸部CT示：縱隔淋巴結(jié)腫大，心包不均勻增厚，左側(cè)胸腔積液；超聲心動(dòng)：少量心包積液；全消化道造影(-)；腹部B超：脂肪肝，脾大；腹部CT：脾明顯增大，后腹腔多個(gè)小結(jié)節(jié)影。腰穿，測(cè)腦脊液壓力260 mmH2O，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10 mg+地塞米松2 mg。
出院情況： 病人無發(fā)熱、頭痛、嘔吐等不適。復(fù)查血常規(guī)WBC 2．5×109/L，Hb 71 g/L，PLT 36×109/L。皮膚黏膜未見出血點(diǎn)，雙頜下、腋下淋巴結(jié)較前縮小，觸痛(±)；腦膜刺激征(-)。
病例討論
患者以頭痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，病初血象WBC顯著升高(26．6×109/L)，PLT減少(50×109/L)，靜脈予地塞米松累計(jì)35 mg/d×10 d后WBC降至0．7×109/L。
神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然是頭痛、噴射性嘔吐常見的原因之一，但是一般都會(huì)有相應(yīng)的全身癥狀及感染證據(jù)。無論是病毒性腦膜炎還是結(jié)核性腦膜炎，均罕見外周血WBC顯著升高，同時(shí)伴PLT明顯降低。當(dāng)以突出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀時(shí)，臨床醫(yī)師有時(shí)會(huì)忽略引起此神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的潛在基礎(chǔ)疾病，而有些疾病的表現(xiàn)是有階段性的，錯(cuò)過最佳診斷時(shí)機(jī)，引起病程遷延，可能會(huì)混淆診斷。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病理改變以免疫復(fù)合物沉積為主，引起結(jié)締組織的黏液水腫、纖維蛋白變性和壞死性血管炎等病理改變，以皮膚、黏膜損害最為多見。該患者在病程中一直無發(fā)熱、皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象及關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，外院查抗核抗體等自身抗體雖有陽性，但在我院復(fù)查均為陰性，補(bǔ)體亦正常，在SLE的11條診斷標(biāo)準(zhǔn)中雖符合胸腔積液、外周血象改變及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀三條，但依賴其診斷SLE顯然是不夠充分的，當(dāng)然就不能用狼瘡腦病來解釋患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
在PLT減少時(shí)應(yīng)常規(guī)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，以鑒別引起PLT減低的原因，是骨髓生成減少，還是外周破壞增多。此患者起病時(shí)WBC升高，PLT降低，應(yīng)及時(shí)行骨穿檢查，當(dāng)用藥后出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)再行骨穿，容易掩蓋真實(shí)病情。而且骨髓細(xì)胞學(xué)的檢查主觀性較強(qiáng)，需要豐富的工作經(jīng)驗(yàn)，同一張骨髓涂片，可以做出“淋巴瘤性白血病”的診斷，也可以確診為“急性淋巴細(xì)胞性白血病”，雖然兩者在臨床治療上沒有顯著的差異，但對(duì)療效和預(yù)后的估計(jì)則可能產(chǎn)生誤導(dǎo)；另外，輔以組化染色和免疫分型對(duì)明確診斷是極有必要的。
淋巴瘤性白血病與醫(yī)學(xué)全.在線急性淋巴細(xì)胞性白血病的根本區(qū)別在兩者組織起源不同，前者起源于淋巴組織，后者則起源自骨髓，因此二者在臨床表現(xiàn)和骨髓細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)上各有特點(diǎn)。淋巴瘤性白血病常見肝脾受累、胃腸道包塊，有形成實(shí)體瘤的傾向；而淋巴細(xì)胞性白血病則往往侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等有血腦、血睪屏障的部位。在骨髓細(xì)胞形態(tài)方面，由于淋巴細(xì)胞性白血病起源自骨髓，因此呈彌漫性分布，形態(tài)比較均一，可見“葡萄珠”樣聚集的原始細(xì)胞，L1型細(xì)胞較小，L2型細(xì)胞大小可略有不等；淋巴瘤性白血病是淋巴瘤細(xì)胞侵犯骨髓所致，因此在骨髓內(nèi)的分布是灶性的，細(xì)胞也具有瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，如核仁明顯、染色質(zhì)疏松、細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則等。在骨髓細(xì)胞的免疫分型上，淋巴瘤細(xì)胞的起源往往比較低位，起自淋巴母細(xì)胞之后，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)常為陰性；而淋巴細(xì)胞性白血病的起源一般比較高位，往往在淋巴母細(xì)胞階段，TdT多為陽性。當(dāng)TdT均為陰性時(shí)，往往很難區(qū)分淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病，因此WHO的最新分型將起源自淋巴母細(xì)胞的淋巴細(xì)胞性白血病與淋巴瘤劃分成一類(TdT陽性)，不再單設(shè)L3型。
患者入血液科后及時(shí)予VDCP方案化療，化療后患者白細(xì)胞迅速自41．91×109/L(第3天)降至0．272×109/L(第5天)，說明患者骨髓中的原始細(xì)胞對(duì)化療藥物非常敏感。這也可以解釋患者在起病時(shí)，靜脈使用地塞米松35 mg/d×10d日后即出現(xiàn)顯著骨髓抑制的現(xiàn)象。
急性淋巴細(xì)胞性白血病的最佳治療時(shí)機(jī)是在起病1個(gè)月內(nèi)，因?yàn)槟[瘤的倍增呈指數(shù)級(jí)別，正規(guī)化療開始的越晚，瘤負(fù)荷就越大，同時(shí)也可能因不規(guī)則用藥造成對(duì)某些化療藥物的耐受性。
自身抗體的檢測(cè)已經(jīng)成為風(fēng)濕免疫性疾病的基本診斷指標(biāo)之一，在全國(guó)已有多家醫(yī)院開展了此項(xiàng)檢查，但實(shí)驗(yàn)室間差異很大。這部分是由于某些實(shí)驗(yàn)室對(duì)室內(nèi)質(zhì)控工作的重視不足，部分也源自各個(gè)實(shí)驗(yàn)室間的質(zhì)控工作開展的還不夠。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)在過去的4年中曾主持開展過2次全國(guó)范圍內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室間自身抗體檢測(cè)的質(zhì)控，有多家醫(yī)院參與，但合格率尚不盡如人意。今后應(yīng)繼續(xù)開展此類質(zhì)控，以保證風(fēng)濕免疫性疾病診斷的準(zhǔn)確性。
點(diǎn)評(píng)
患者以頭痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，先后診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血和SLE，在發(fā)病6個(gè)月后確診為急性淋巴細(xì)胞性白血病。通過復(fù)習(xí)該病例，作者總結(jié)了經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，相信對(duì)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)有很大的幫助。
