血液凝固是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應(yīng)，最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括以羅馬數(shù)字編號(hào)的12個(gè)凝血因子和前激肽釋放酶（prekallikrein,Pre-K)、激肽釋放酶（kallikrein,Ka)、高分子激肽原（high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂（PL或PF3)等，反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)圖28-1�？鼓帲╝nticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。
圖28－1 凝血機(jī)制圖示
HMWK：高分子激肽原 Ka：激肽釋放酶
TPL：組織凝血活素 PL：血小板磷脂
【來(lái)源與化學(xué)】 肝素（heparin)含有長(zhǎng)短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強(qiáng)酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。
【藥理作用】肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，這與其帶大量負(fù)電荷有關(guān)，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成At Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用。At Ⅲ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)。分子越長(zhǎng)則酶抑制作用越大。
肝素也有降脂作用，因它能使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停藥后會(huì)引起“反跳”，使血脂回升。醫(yī)學(xué)全在線網(wǎng)站www.med126.com
【體內(nèi)過(guò)程】肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長(zhǎng)。
【臨床應(yīng)用】
1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。
2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC)，應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。
3．心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。
【不良反應(yīng)】應(yīng)用過(guò)量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽(yáng)電荷的魚(yú)精蛋白（protamine),每1mg魚(yú)精蛋白可中和100U肝素。部分病人應(yīng)用肝素2～14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關(guān)。
肝素不易通過(guò)胎盤(pán)屏障，但妊娠婦女應(yīng)用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。
連續(xù)應(yīng)用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過(guò)敏反應(yīng)。肝、腎功能不全，有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓患者、孕婦都禁用。
