3.IL-2的受體 IL-2R是由α、β和γ三條鏈組成。
�。�1)IL-2Rα鏈：Uchiyama(1981)首次制備了抗活化T細(xì)胞抗原Tac的McAb，與IL-2相互競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到Tac陽(yáng)性細(xì)胞。Tac的分子量為55kDa。1984年Leonard將Tac分子的cDNA克隆成功。Tac分子為糖蛋白，由272個(gè)氨基殘基組成，包括21個(gè)氨基酸殘基信號(hào)肽，成熟分子含251個(gè)氨基酸，含有多個(gè)半胱氨酸，2個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別含19和13個(gè)氨基酸殘基。人Tac的基因定位于第10號(hào)染色體，包括8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)約25kb。Tac（p55)即為IL-2受體α鏈（或亞單位)，又稱CD25，是活化T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志。在骨髓移植中如除去Tac陽(yáng)性供體細(xì)胞可以降低移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床驗(yàn)證。也可用抗IL-2r McAb選擇性地封閉、消除活化的效應(yīng)細(xì)胞，從而治療同種異體移植物排斥反應(yīng)及某些自身免疫性疾病。
（2)IL-2Rβ鏈：分子量70kDa，故又稱p70，在人白細(xì)胞分化抗原中編號(hào)為CD122。人IL-2Rβ鏈基因定位于22號(hào)染色體。成熟IL-2Rβ鏈有525個(gè)氨基酸，5個(gè)N糖基化位點(diǎn)，包括胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)。胞膜外區(qū)由214個(gè)氨基酸組成，有8個(gè)Cys，其結(jié)構(gòu)上有1個(gè)紅細(xì)胞生成素（EPO)受體超家族特征性的結(jié)構(gòu)域，還有1個(gè)Ⅲ型纖維粘連蛋白結(jié)構(gòu)域�？缒^(qū)25個(gè)氨基酸。胞漿區(qū)有286個(gè)氨基酸，與EPO受體胞漿區(qū)有一定的同源性。IL-2Rβ鏈本身無(wú)酪氨酸激酶區(qū)，但胞漿區(qū)中有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是靠近膜端的絲氨酸富含區(qū)，在IL-2誘導(dǎo)的增殖信號(hào)傳遞中起重要作用；另一個(gè)是與酪氨酸激酶相聯(lián)的酸性區(qū)域。缺乏酸性區(qū)域的IL-2Rβ鏈突變體能傳導(dǎo)增殖信號(hào)，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄c-myc,不能介導(dǎo)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Fos的作用；缺乏絲氨酸富含區(qū)的IL-2Rβ鏈突變體不能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖及c-myc的轉(zhuǎn)錄。因此，酪氨酸激酶途徑似乎與c-fos 基因的誘導(dǎo)有關(guān)，而非激酶依賴的途徑與c-myc基因的誘導(dǎo)有關(guān)。IL-2Rβ鏈主要分布于T細(xì)胞、大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL)、B細(xì)胞、pre-T細(xì)胞。
�。�3)IL-2Rγ：糖蛋白，含347個(gè)氨基酸，分子量64kDa。胞膜結(jié)構(gòu)特征屬于紅細(xì)胞生成素家族成員，胞漿區(qū)含86個(gè)氨基酸，從288～321位氨基酸序列似乎同源于src同源區(qū)2（SH2)，此區(qū)能與一些磷酸化蛋白中磷酸化酪氨酸殘基相連，參與信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-2Rγ鏈表達(dá)于多種淋巴樣細(xì)胞表面，如Molt-β、Molt-4、Jurkat、MT-1、MT-2以及EB病毒感染的Raji細(xì)胞。
�。�4)IL-2R的組成與親和力的關(guān)系：?jiǎn)为?dú)IL-2Rγ鏈不能結(jié)合IL-2，但對(duì)于中親和力IL-2R（βγ鏈)、高親和力IL-2R（αβγ鏈)的組成、IL-2的內(nèi)化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必需的。X-性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷癥病人的IL-2Rγ基因發(fā)生突變而喪失IL-2R功能。
表4-2 三種親和力IL-2R的組成
| 組成 | 親和力（Kd) | 細(xì)胞分布舉例 |
| α鏈（p55,CD25) | 低，10-8M | B淋巴細(xì)胞 |
| β鏈（p70,CD122)+γ鏈 | 中，10-9M | YT（NK細(xì)胞株)，MLA144 |
| α鏈+β鏈+γ鏈 | 高，10-11M | PHA刺激母細(xì)胞，HUT102B2 |
�。�5)可溶性IL-2R：可溶性IL-2R（soluble IL－2 receptor,sIL-2R)是膜結(jié)合形式IL-2Rα鏈的脫落物，分子量45kDa。在人類T細(xì)胞白血病Ⅰ型病毒（HTLV-I)感染的HUT102B2細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有大量sIL-2R。PBMC經(jīng)絲裂原、CD3McAb和同種異體抗原刺激后可釋放sIL-2R。正常人血清和尿液中亦可檢出少量sIL-2R。sIL-2R可能與膜表面IL-2R（mIL-2R)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，從而成為一種免疫抑制物質(zhì)。sIL-2R增高可見于某些惡性腫瘤、自身免疫病、病毒感染性疾病以及移植排斥等（見本章第三節(jié))。醫(yī).學(xué) 全在.線提供www.med126.com
4.IL-2的生物學(xué)作用 IL-2的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無(wú)約束性的特點(diǎn)，如人的IL-2能促進(jìn)小鼠T細(xì)胞的增殖，而小鼠的IL-2不能維持人T細(xì)胞的生長(zhǎng)。IL-2體內(nèi)的半衰期只有6.9分鐘。有報(bào)道用PEG對(duì)IL-2加以修飾，對(duì)生物學(xué)活性無(wú)影響，半衰期可延長(zhǎng)7倍左右。目前關(guān)于IL-2的生物學(xué)作用大都是體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。具有中和活性的抗IL-2抗體可抑制IL-2的生物學(xué)活性。
�。�1)Th、Tc和Ts細(xì)胞都是IL-2 的反應(yīng)細(xì)胞：IL-2對(duì)靜止T細(xì)胞作用較弱。胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化后有在IL-2存在的條件下進(jìn)入S期，維持細(xì)胞的增殖。IL-2可刺激T細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR，CD71)、胰島素受體、MHCⅡ類抗原的表達(dá)，并產(chǎn)生多種淋巴因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-β及CSF等。
�。�2)誘導(dǎo)CTL、NK和LAK等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子。IL-2可增強(qiáng)CTL細(xì)胞穿孔素（perforin)基因的表達(dá)。
�。�3)直接作用于B細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化和Ig分泌。已發(fā)現(xiàn)活化的B細(xì)胞也可具有IL-2R，IL-2對(duì)B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用除通過刺激T細(xì)胞分泌B細(xì)胞增殖和分化因子外，還可能有直接的調(diào)節(jié)作用。
�。�4)活化巨噬細(xì)胞。
5.IL-2的臨床應(yīng)用 目前重組IL-2已用于臨床治療腫瘤以及感染性疾病等。
�。�1)抗腫瘤：IL-2在體外可誘導(dǎo)PBMC或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL)成為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK)。LAK/IL-2對(duì)腎細(xì)胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較明顯療效，對(duì)肝癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程度的療效。近年來(lái)已開始采用IL-2基因治療對(duì)黑素瘤、腎細(xì)胞癌以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤等進(jìn)行臨床驗(yàn)證。
�。�2)治療感染性疾�。簞�(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-2對(duì)某些因細(xì)胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的病人有一定療效。IL-2本身無(wú)直接抗病毒活性，它是通過增強(qiáng)CTL、NK活性以及誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生而介導(dǎo)抗病毒感染的。目前用IL-2治療活動(dòng)性肝炎已顯示出可喜的苗頭，對(duì)于單純皰疹病毒感染、AIDS�。ㄒ堰M(jìn)入Ⅱ期臨床驗(yàn)證)、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、結(jié)核桿菌感染等也有一定療效。如rIL-2明顯延長(zhǎng)結(jié)核桿菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的半數(shù)死亡時(shí)間，降低死亡率，減少感染動(dòng)物脾、肺組織內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)。
�。�3)免疫佐劑作用（adjuvanticity):應(yīng)用IL-2作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應(yīng)用，可提高機(jī)體保護(hù)性免疫應(yīng)答的水平。此外，最近發(fā)現(xiàn)IL-2具有降低血壓作用，IL-2治療高血壓已進(jìn)入Ⅰ期臨床驗(yàn)證。
�。�4)采用IL-2白喉毒素融合蛋白治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床驗(yàn)證，約有74%患者病情得到改善，IL-2融合毒素主要作用于CD4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，有較好的選擇性。
rIL-2體內(nèi)大劑量使用毒性作用較大，可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS)。此外，IL-2半衰期短，有時(shí)還可在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生一定抗體。
美國(guó)Immunex應(yīng)用抗IL-2Rα鏈McAb預(yù)防骨髓移植后GVHR進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
（三)IL-3
見本節(jié)集落刺激因子。
�。ㄋ�)IL-4
1982年Howard發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞培養(yǎng)上清中有一種促進(jìn)B細(xì)胞增殖的因子，起初命名為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1（b cell growth factor-1,BCGF-1)。有的實(shí)驗(yàn)室稱為B細(xì)胞刺激因子-1（b cell stimulating factor-1,BSF-1)、T細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（T cell growth factor-2,TCGF-2)。1986年基因克隆成功，國(guó)際統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素4（interleukin 4,IL-4)。
1.IL-4的產(chǎn)生 在人類IL-4主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。在小鼠由Th2亞群產(chǎn)生。此外，肥大細(xì)胞、IL-2刺激小鼠T細(xì)胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL-4細(xì)胞以及B細(xì)胞系CH12均能分泌IL-4。
2.IL-4的分子結(jié)構(gòu)和基因 小鼠IL-4基因長(zhǎng)約6kb，成熟IL-4分子由120氨基酸殘基組成，裸肽分子量為14kDa，有3個(gè)糖基化點(diǎn)，經(jīng)糖基化后IL-4分子量為30kDa。人IL-4基因定位于第5號(hào)染色體，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，約10kb，是現(xiàn)知淋巴因子基因中較大的一個(gè)。成熟人IL-4分子由129氨基酸殘基組成，15kDa，有2個(gè)糖基化點(diǎn)，含有6個(gè)半胱氨酸，參與分子內(nèi)二硫鍵的組成。人與鼠IL-4DNA水平上有70%同源性，IL-4前體蛋白從N端到91位氨基酸以及C端到128位氨基酸人小鼠之間在氨基酸水平上有70%同源性，前體蛋白91至128位氨基酸之間很少有同源性，這可能與IL-4種屬作用特異性有關(guān)，如人、鼠IL-4生物學(xué)作用上沒有交叉反應(yīng)。
3.IL-4的受體人 IL-4受體（IL-4R)由800氨基酸殘基組成，分子量為140kDa，胞膜外區(qū)207氨基酸，跨膜區(qū)24氨基酸，胞漿區(qū)569氨基酸，與小鼠IL-4R有53%同源性，屬于紅細(xì)胞生成素受體超家族成員，最近命名為CDw124。在小鼠，T細(xì)胞、B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面都有IL-4R，每個(gè)細(xì)胞受體數(shù)目在100～2000左右，其親和力Kd在10-10～10-11M，1～5×10-12M濃度的IL-4可使B細(xì)胞增殖（3H-TdR摻入率)達(dá)到最大值的50%。LPS對(duì)B細(xì)胞IL-4R表達(dá)有正調(diào)節(jié)作用，受體數(shù)量可增加5～10倍。IL-4與相應(yīng)受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)的途徑尚不清楚，IL-4R胞漿區(qū)富含蘇氨酸和絲氨酸，PTK和PKC可能參與受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，IP3和Ca2+濃度升高。在小鼠發(fā)現(xiàn)有不同剪接形式mRNA所翻譯的分泌型（可溶性)IL-4R(sIL-4R)。sIL-4R與膜型IL-4R（mIL-4R)同配體IL-4結(jié)合時(shí)具有相同的親和力。sIL-4R可能是IL-4保護(hù)性載體，或調(diào)節(jié)IL-4的生物學(xué)活性。
4.IL-4的生物學(xué)活性 IL-4對(duì)于B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造細(xì)胞都有免疫調(diào)節(jié)作用。
�。�1)B細(xì)胞：促進(jìn)SAC或抗IgM預(yù)先刺激B細(xì)胞的增殖，這一生物學(xué)功能已被用來(lái)作為檢測(cè)IL-4的生物學(xué)活性。IL-4促進(jìn)B細(xì)胞MHCⅡ類抗原、FcεRⅡ/CD23和CD40的表達(dá)，并增強(qiáng)B細(xì)胞提呈抗原能力，使免疫系統(tǒng)對(duì)小量抗原刺激發(fā)生免疫應(yīng)答。增加FcεRⅡ/CD23（Ige Fc段低親和力受體)的表達(dá)，并釋放可溶性CD23（sCD23)/IgE結(jié)合因子（IgE-BF)，與mIgE陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合并誘導(dǎo)其分化，可能與促進(jìn)B細(xì)胞IgE的產(chǎn)生有關(guān)。IL-4提高LPS刺激小鼠B細(xì)胞IgG1、IgE產(chǎn)生水平分別為8～10倍和10～100倍，但對(duì)IgG3分泌降低6～10倍，IgG2a、IgG2b和IgM有不同程度下降，對(duì)IgA產(chǎn)生無(wú)明顯影響。IL-4增強(qiáng)IgG1和IgE水平的機(jī)理可能是：①使選擇性刺激定向產(chǎn)生IgG1或IgE的B細(xì)胞的增殖和分化；②增加特異的重鏈穩(wěn)定區(qū)（CH)Ig類的轉(zhuǎn)換區(qū)Sμ-Sγ1結(jié)合，促進(jìn)IgG1合成和分泌。IFN-γ對(duì)IL-4上述生物學(xué)功能有明顯抑制作用。而IL-4則可抑制IFN-γmRNA的轉(zhuǎn)錄和抑制IFN-γ誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2a。寄生蟲感染時(shí)血清IgG1和IgE水平升高。此外，IL-4還可促進(jìn)休止期B細(xì)胞的早期活化，從Go期進(jìn)入G1期，細(xì)胞體積增大，并表達(dá)CD25。
�。�2)T細(xì)胞：IL-4是T細(xì)胞自身分泌的生長(zhǎng)因子，如HT-2細(xì)胞系是一種IL-2依賴細(xì)胞系，IL-4可單獨(dú)維持TH-2的增殖，抗IL-2和抗IL-4McAb（11B11)可分別抑制IL-2和IL-4刺激IL-2細(xì)胞的增殖作用，但相互之間無(wú)交叉抑制作用。純化后的T細(xì)胞（CD4陽(yáng)性或CD8陽(yáng)性亞群)對(duì)IL-4的增殖反應(yīng)還需要IL-1（或PMA)的協(xié)同作用；而IL-2單獨(dú)可維持活化T細(xì)胞的增殖。表明IL-4生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞過程與IL-2有所不同。高劑量IL-4能誘導(dǎo)CD4-CD8+或CD4+CD8-或CD4-CD8-胸腺細(xì)胞的增殖。IL-4增強(qiáng)PHA刺激T細(xì)胞釋放GM-CSF和G-CSF。在小鼠實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，多數(shù)情況下IL-4對(duì)CTL和LAK細(xì)胞的分化有正調(diào)節(jié)作用；而對(duì)人的殺傷細(xì)胞則有時(shí)表現(xiàn)為負(fù)調(diào)節(jié)作用，如在人MLC中IL-4選擇性地促進(jìn)Th增殖，同時(shí)伴有CTL、NK和LAK功能的降低。此外IL-4還能抑制IL-2所誘導(dǎo)的NK白血病細(xì)胞LAK活性。最近發(fā)現(xiàn)，用IL-4與T細(xì)胞或B細(xì)胞溫育，可降低高親和力IL-2R位點(diǎn)數(shù)，但不影響低親和力IL-2R的數(shù)量。IL-4還可刺激CD3陰性NK細(xì)胞克隆和生長(zhǎng)。
�。�3)刺激肥大細(xì)胞增殖，并與IL-3有協(xié)同作用，尤其對(duì)于粘膜和結(jié)締組織型肥大細(xì)胞體外生長(zhǎng)是必需的。
