�。�4)IL-1ra與臨床：正常人血清IL-1ra水平在200pg/ml以下，感染、炎癥以及內(nèi)毒素血癥病人血清中IL-1ra水平可升高到8ng/ml。應(yīng)用IL-1ra治療敗血癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床驗(yàn)證，死亡率明顯下降。此外IL-1ra治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也已開始在臨床驗(yàn)證。IL-1ra在體內(nèi)的副作用很小，但應(yīng)用劑量較大，阻斷IL－1 50%生物學(xué)效應(yīng)時(shí)所用IL-1ra的用量是IL-1用量的10～500倍。
5.IL-1的生物學(xué)作用 IL-1具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用，它的生物學(xué)功能是通過與相應(yīng)高親和力受體結(jié)合而介導(dǎo)的，IL-1生理?xiàng)l件下的濃度僅在10-12～10-14M之間。IL-1作用無明顯的種屬特異性，人IL-1可作用于小鼠源性的細(xì)胞。主要表達(dá)IL-1RtⅡ的細(xì)胞似乎比表達(dá)IL-1RtⅠ細(xì)胞相對(duì)有種屬特異性。
�。�1)促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞的活化、增殖和分化：T細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原或抗TCR/CD3刺激后表達(dá)IL-1受體，在IL-1作用下T細(xì)胞被活化，由G0期進(jìn)入G1期。活化后的T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ、GM-CSF、IL-4等細(xì)胞因子，并表達(dá)IL-2受體進(jìn)而T發(fā)生增殖和分化。IL-1還可增加T細(xì)胞表面MHCⅡ類抗原的表達(dá)。IL-1能誘導(dǎo)殺傷性T淋巴細(xì)胞（CTL)的分化，在混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC)中，IL-1誘導(dǎo)CTL的產(chǎn)生可能是通過促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-2和IFN-γ。IL-6可協(xié)同IL-1活化T細(xì)胞和刺激IL-2的產(chǎn)生。
（2)促進(jìn)B細(xì)胞功能：協(xié)同IL-4等細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)免疫球蛋白的合成和分泌，這種作用可能是通過IL-1誘導(dǎo)PBMC產(chǎn)生IL-6而介導(dǎo)的。
�。�3)刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖：現(xiàn)已證實(shí)IL-1與Stanley(1986)報(bào)道的血細(xì)胞生成素-1（hemopoietin-1)是同一種分子。IL-1刺激造血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生CSF，增加造血細(xì)胞CSF受體的數(shù)量，并協(xié)同IL-3、IL-6、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF等因子刺激造血功能，對(duì)粒單系祖細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞均有刺激作用。此外，IL-1可刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCF，IL-1本身可作用早期干細(xì)胞，激活干細(xì)胞從Go期進(jìn)入增殖周期。IL-1能預(yù)防化療造成的骨髓抑制已進(jìn)入臨床Ⅱ期驗(yàn)證。
�。�4)增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性：通過提高NK細(xì)胞對(duì)IL-2等細(xì)胞因子的敏感性增強(qiáng)其殺傷活性，IL-1與IL-2或IFN有協(xié)同刺激NK細(xì)胞活性的作用。
（5)促進(jìn)多種免疫分子的基因表達(dá)：如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、TNF-α、TNF-β、INF-β、G-CSF、GM-CSF、GM-CSF，IL-2Rα鏈（Tac)，補(bǔ)體C2、Bf，粘附分子以及c-fos、c-myc和c-jun等原癌基因的表達(dá)。C-fos和C-jun組成活化蛋白-1（AP-1)，活化IL-2基因的啟動(dòng)子，誘導(dǎo)B細(xì)胞κ鏈核因子（NF-κB)活化免疫球蛋白κ鏈基因，誘導(dǎo)NF-IL-6轉(zhuǎn)錄因子活化IL-6啟動(dòng)子。
（6)刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF，并通過單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8介導(dǎo)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化作用。此外，IL-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，刺激中性粒細(xì)胞釋放炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)，直接參與炎癥發(fā)生過程。
IL-1與TNF生物學(xué)性質(zhì)，尤其在非免疫性作用方面較為相似（見表4-8)�？筎NF-α中和抗體可預(yù)防內(nèi)毒素引起的休克，同時(shí)降低了IL-1和IL-6水平，表明在某些條件下，IL-1水平受到TNF的調(diào)控。
6.IL-1與臨床
�。�1)發(fā)熱：IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenous pyrogen), IL-1引起發(fā)熱作用與內(nèi)毒素不同，IL-1對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理之一可能是IL-1促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞釋放PGE2，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2的合成，可作為解熱劑。PGE2對(duì)IL-1產(chǎn)生有負(fù)反饋?zhàn)饔�。老齡人或癌癥患者PBMC中單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1能力低于正常人，可能與感染后不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關(guān)。
�。�2)促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白（acute phase protein)：如C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid a protein,SAA)和α酸性糖蛋白（α-acid glycoprotein，αAGP)以及某些補(bǔ)體的組分，有利于機(jī)體抵抗病原微生物等，是機(jī)體非特異性防御因素之一。低劑量IL-1可提高動(dòng)物對(duì)腦型和惡性瘧疾的抵抗力。
�。�3)對(duì)間質(zhì)細(xì)胞和其它細(xì)胞的作用：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌大量PGE2、膠原酶和中性蛋白酶等，從而使關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參與關(guān)節(jié)的病理損傷。多種關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)液中可測(cè)出高水平IL-1。IL-1還可刺激腦組織神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，形成瘢痕，與癲癇發(fā)作可能有關(guān)。此外，IL-1刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)纖維化和慢性腎功衷竭。
�。�4)抗腫瘤作用：由于IL-1能協(xié)同IL-2、IFN-γ誘導(dǎo)CTL和NK細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)殺傷細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌IL-6，因此具有抗腫瘤作用。臨床已試用IL-1治療腫瘤。
�。�5)抗放射作用（radioprotective)：小鼠注射IL-1100ng在950R照射條件下可提高白細(xì)胞水平，延長(zhǎng)存活時(shí)間，能預(yù)防放療造成的骨髓抑制。臨床上已試用IL-1治療骨髓移植。最近在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-1能降低血糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。
�。ǘ�)IL-2
1976年Morgan等發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持T細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（t cell growth factor,TCGF)，1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2（interleukin 2,IL-2)。
1.IL-2的產(chǎn)生 IL-2主要由T細(xì)胞或T細(xì)胞系產(chǎn)生。
�。�1)CD4陽性或CD8陽性T細(xì)胞：有絲分裂原刺激CD4陽性或CD8陽性T細(xì)胞亞群均可產(chǎn)生IL-2；同種異體抗原主要刺激CD4陽性T細(xì)胞分泌IL-2。PBMC、脾臟、淋巴結(jié)和扁桃腺中的T細(xì)胞受到刺激后都能產(chǎn)生IL-2。在小鼠Th細(xì)胞中，只有Th1亞群可產(chǎn)生IL-2。
�。�2)T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系或白血病細(xì)胞系：人和動(dòng)物某些T細(xì)胞白血病細(xì)胞系或腫瘤細(xì)胞在有絲分裂原、鈣離子載體（如A23187)或PMA刺激下可產(chǎn)生高水平的IL-2。如長(zhǎng)臂猿T細(xì)胞系MLA144可自發(fā)產(chǎn)生IL-2，小鼠胸腺瘤細(xì)胞系EL-4和人Jurkat細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)不合成和分泌IL-2，刺激后可分泌高水平的IL-2。
�。�3)T淋巴細(xì)胞雜交瘤：T淋巴細(xì)胞雜交瘤123，F(xiàn)S6-14.13，HT-24A等在ConA刺激下產(chǎn)生IL-2。
�。�4)應(yīng)用基因工程技術(shù)制備：1983年Taniguchi等從ConA刺激的Jurkat白血病T細(xì)胞中克隆成功IL-2cDNA，并在大腸桿菌中得到高水平的表達(dá)。目前應(yīng)用基因工程技術(shù)所制備和純化的IL-2已用于臨床治療某些腫瘤和其它疾病。
2.IL-2的分子結(jié)構(gòu)和基因 人IL-2含有133氨基酸殘基，分子量為15.5kDa。天然IL-2在N端含有糖基，但糖基對(duì)IL-2的生物學(xué)活性無明顯影響，等電點(diǎn)在6.6～8.2。IL-2分子含有3個(gè)半胱氨酸，分別位于第58、105和125位氨基酸，其中58位與105位半胱氨酸之間所形成的鏈內(nèi)二硫鍵對(duì)于保持IL-2生物學(xué)活性起重要作用。在IL-2基因產(chǎn)物的提純和復(fù)性過程中，如二硫鍵配錯(cuò)或分子間形成二硫鍵都會(huì)降低IL-2的活性�，F(xiàn)已有應(yīng)用點(diǎn)突變，將第125號(hào)位半胱氨酸突變?yōu)榱涟彼峄蚪z氨基，使只能形成一種二硫鍵，保證了在IL-2復(fù)性過程的活性。還有報(bào)道用蛋白工程技術(shù)生產(chǎn)新型rIL-2，將IL-2分子第125位半胱氨酸改為丙氨酸，改構(gòu)后IL-2比活性比天然IL-2明顯增加。人IL-2基因定位于第4號(hào)染色體，長(zhǎng)約5kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。人和小鼠IL-2基因DNA序列有63%同源性。
