4.IL-11的生物學活性 IL-11的功能與IL-1、IL-6、G-CSF和SCF的功能相近。
�。�1)促進B細胞抗體的生成，這一作用依賴于CD4T細胞的存在。體內實驗證明，IL-11可使小鼠脾臟抗原特異性PFC水平和血清中特異性抗體升高。
�。�2)促進某些IL-6依賴細胞株如TF-1的生長，IL-11與IL-6可誘導靶細胞產(chǎn)生相似的蛋白酪氨酸磷酸化以及原癌基因jun-B的表達。
�。�3)與IL-3、IL-4協(xié)同作用于骨髓造血干細胞，縮短干細胞Go期。
�。�4)與IL-3等協(xié)同促進骨髓巨核細胞體外集落形成、生長和成熟，并增加細胞體積，增加外周血血小板的數(shù)量。
�。�5)IL-11對小鼠骨髓和胎兒肝臟來源的不同分化階段紅系祖細胞具有刺激作用，在早期階段需要與IL-3或SCF協(xié)同，而在分化晚期，IL-11單獨可促進CFU-E的成熟。
（6)誘導肝細胞急性期蛋白合成。
�。�7)抑制脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase,LPL)活性和脂肪細胞的分化，因此，又稱為脂肪形成抑制因子（AGIF)。
小鼠體內應用IL-11可誘導抗體產(chǎn)生細胞的產(chǎn)生，血小板升高，增加骨髓來源CFU-GM、BFU-E、CFU-GEMM祖細胞細胞周期的速率。在骨髓抑制的小鼠中，IL-11可促進外周血中血小板、紅細胞和粒細胞的數(shù)量。在骨髓移植小鼠中，IL-11可明顯促進外周血中性粒細胞和血小板水平的恢復。
�。ㄊ�)IL-12
1982年Wagner等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細胞的條件培養(yǎng)液中存在一種不同于IL-2的細胞因子，這種細胞因子在體外能與IL-2協(xié)同促進鼠CTL應答。1986年在人混合淋巴細胞培養(yǎng)（MLC)或PHA活化的PBMC培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類似的因子，稱為CTL成熟因子（cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF;或Tc maturation factor TcMF)。1991年Gubler等將CLMf cDNA克隆并表達成功，表明是一種新的細胞因子，遂將CLMF命名為白細胞介素12（interleukin 12,IL-12)。
1.IL-12的產(chǎn)生 主要由B淋巴細胞產(chǎn)生。
�。�1)MLC或絲裂原活化的PBMC培養(yǎng)上清。
�。�2)PMA與鈣離子載體A23187聯(lián)合刺激EBV轉化的B淋巴樣母細胞RPMI8866可產(chǎn)生較高水平的IL-12。
2.IL-12的分子結構和基因 IL-12是由二硫鍵聯(lián)接的異源雙體，兩個亞單位的分子量分別為35kDa和40kDa，等電點在pH4.5～5.5。從高產(chǎn)IL-12的人B淋巴樣母細胞亞克隆NC37.98基因文庫中克隆了IL-12cDNA，轉染COS細胞獲得高表達。人IL-12P35亞單位有197個氨基酸殘基，含7個半胱氨酸和3個N糖基化位點，P40亞單位306個氨基酸殘基，有10個半胱氨酸，4個N-糖基化位點。小鼠IL-12P35有193個氨基酸殘基，與人IL-12P35有66%同源性，P40有313個氨基酸殘基與人P40有70%同源性。在生理情況下，亞單位中的半胱氨酸殘基之間可能形成復雜的分子間二硫鍵結構。兩個亞單位是由不同的基因所編碼，基因轉染試驗結果表明，只有將編碼兩個亞單位cDNA同時轉染才能獲得有生物學活性的IL-12。P35與IL-6和G-CSF有同源性，P40與IL-6受體、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF)受體、G-CSF受體有同源性，具有細胞因子受體家族的特征。提示IL-12分子可能是一種細胞因子/可溶性細胞因子受體復合物。在RPMI8866細胞系中純化到的自然殺傷細胞刺激因子（natural killer cell stimulating factor,NKSF)的結構和功能與IL-12相同。
3.IL-12受體 IL-12R亞單位的基因最近克隆成功，推算有662個氨基酸，裸肽分子量70kDa，糖基化后約為100kDa。IL-12R亞單位為Ⅰ型穿膜蛋白，胞膜外區(qū)含516個氨基酸殘基，與gp130、G-CSFR、LIFR高度同源。單體IL-12R不結合IL-12，雙體或寡聚體IL-12R亞單位與IL-12（p40亞單位為與受體結合部位)結合為低親和力，Kd為2～6nM，PBMC表面有IL-12高親和力受體，Kd約100pM，目前與IL-12R亞單位組成高親和力的另一個亞單位尚未確定。IL-12P35亞單位、P40亞單位和IL-12R亞單位分別與IL-6、IL-6R和gp130有很高的同源性，而且相互結合的模式也十分相似，即IL-12P35同P40形成異源雙體后可同雙體或寡聚體的IL-12R亞單位結合，而IL-6同IL-6R受體結合后可同gp130二聚體結合。IL-12受體分布于PHA活化的CD4+、CD8+T細胞亞群以及IL-2活化的CD56+NK細胞，1000～9000IL-12結合點/細胞。
4.IL-12的生物學功能 人IL-12作用有種屬特異性，人IL-12對小鼠細胞作用甚微。
�。�1)與IL-2協(xié)同誘導CTL的分化，促進同種異體CTL反應。
（2)刺激PHA活化CD3+T細胞（包括CD4+和CD8+)增殖。IL-12誘導T細胞最大增殖水平低于IL-2的增殖刺激作用，但刺激50%最大增殖所需細胞因子濃度遠低于IL-2。IL-12這種增殖作用所經(jīng)途徑與IL-2、IL-4和IL-7的刺激作用不同，因為針對IL-2、IL-2R、IL-4和IL-7的單克隆抗體不能阻斷IL-12的增殖作用；IL-12單克隆抗體對IL-2、IL-4和IL-7誘導增殖亦無阻斷作用。IL-12對靜止PBMC不具有增殖作用，這一性質與IL-4相似。但IL-12與亞適劑量IL-2可協(xié)同誘導靜止PBMC增殖。其機理可能是：①IL-12促進IL-2誘導T細胞IL-2r P55的表達，提高PBMC對IL-2的反應性；②IL-2促進PBMC某些亞群IL-12R表達；③在IL-2存在的條件下，IL-12可提高IFN-γmRNA轉錄水平，增加其穩(wěn)定性，促進分泌IFN-γ，如小鼠IL-12可誘導Th1細胞產(chǎn)生IFN-γ。此外，IL-12通過誘導產(chǎn)生的IFN-γ激活巨噬細胞，誘導其TNF-α的分泌。IL-12可誘導Th1亞群的形成，此作用可能通過兩種途徑：①IL-12直接作用于Th1亞群；②IL-12刺激T細胞、NK細胞產(chǎn)生IFN-γ誘導Th1亞群形成。
（3)協(xié)同IL-2誘導CD56+NK細胞增殖以及LAK細胞產(chǎn)生，促進ADCC功能，NKSF釋放，誘導CD56、CD2、CD11a、IL-2R、TNFR（CD120b)、LFA-1和ICAM-1等分子的表達。
�。�4)促進B細胞Ig產(chǎn)生和Ig類型轉換，由IgM轉為IgG，抑制IL-4誘導B細胞IgE合成。這種抑制作用是T細胞依賴的，其作用機理與IFN-γ、TGF-β和IL-8抑制IgE產(chǎn)生的機理可能有所不同。
IL-12發(fā)揮生物學效應所需的細胞因子濃度很低（≤pM)，與亞適劑量IL-2聯(lián)合應用可降低IL-2用量，同時提高CTL、NK、LAK的殺傷活性，因此IL-12可能成為一種新的抗腫瘤生物制劑。
（十三)IL-13
1993年Minty等報道了白細胞介素12（interleukin 13，IL-13)cDNA克隆獲得成功。IL-13主要由活化T細胞產(chǎn)生，抗CD28抗體可誘導IL-13mRNA表達；在小鼠IL-13由Th2亞群產(chǎn)生。
1.IL-13的分子結構和基因 人IL-13基因定位于5號染色體，由4個外顯子和3個內含子組成。人和小鼠IL-13在基因水平上有66%同源性。人IL-13分子有132個氨基酸，切除18個氨基酸的信號肽后，成熟IL-13分子為114個氨基酸，非糖基化IL-13分子量為12.4kDa，糖基化后為17kDa，與小鼠IL-13有58%同源性。IL-13基因與IL-4基因連鎖，在氨基酸水平上有20%～25%同源性。
2.IL-13的生物學活性
�。�1)趨化單核細胞，延長單核細胞在體外存活時間，抑制LPS誘導單核細胞、巨噬細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生。
�。�2)協(xié)同抗IgM活化B細胞的增殖，誘導和上調B細胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達，誘導B細胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE。
�。�3)誘導大顆粒淋巴細胞（LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導LAK活性以及Th1型細胞免疫中可能有重要作用。
