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藥物反應的遺傳基礎

  一、琥珀酰膽堿敏感性

  琥珀酰膽堿(succinylcholine, suxamethonium)是一種肌肉松弛劑,早期作為外科麻醉劑使用,它不僅可使一般骨骼肌松弛,而且可使呼吸肌短暫麻痹(2-3分鐘),但有極少數人(1/2000)在用藥后呼吸停止可持續(xù)一小時以上,如不行人工呼吸,往往導致死亡。但若立即輸血,呼吸可很快恢復。后來知道,琥珀酰膽堿在血中可被血漿中假膽堿酯酶(pseudocholinesterase,簡稱酯酶)水解而解毒,故作用短暫。琥珀酰膽堿敏感者,血漿酯酶活性缺乏或缺如,使琥珀酰膽堿作用時間延長,以致中毒。

  現知琥珀酰膽堿敏感性是屬常染色體隱性遺傳,控制酯酶的基因為E1和E2。已發(fā)現的變異型有5種:E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中僅純合子E1sE1s酯酶活性最低(酶活性0-5%),較常見的E1aE1a型酶活性也低35%。醫(yī).學.全.在線.網.站.提供

  二、異煙肼慢滅活

  異煙肼(isoniazid)是常用的抗結核藥。在體內主要通過N-乙酰基轉移酶(N-acetyltransferase,簡稱乙;)。將異煙肼轉變?yōu)橐阴;悷熾露鴾缁睿▓D8-1)。按對異煙肼滅活的快慢,人群中可分出兩類:一類稱為快滅活者(rapid inactivator),血中異煙肼半減期為45-110分鐘;另一類稱為慢滅活者(slow inactivator),半減期2-4.5小時。而慢滅活者是由于乙;傅倪z傳缺乏故滅活較慢。此酶系由常染色體一對等位基因控制。快滅活者(RR)與慢滅活者(rr)均為純合子,雜合子(Rr)則具有中等乙酰化速度,不同種族慢滅活者發(fā)生率不同:埃及人高達83%,白種人50%左右,黃種人10%-30%,愛斯基摩人僅為5%。由于異煙肼乙;+速度的個體差異對結核病療效有一定影響。如每周服藥1-2次則快滅活者療效較差。但從毒性作用看,慢滅活者有80%發(fā)生多發(fā)性神經炎(polyneuritis),而快滅活者僅20%有此副作用。這是由于異煙肼在體內可與維生素B6反應,使后者失活,從而導致B6缺乏性神經損害,故一般服異煙肼需同時服用B6可消除此種副作用。此外,服用異煙肼后有個別人可發(fā)生肝炎,甚至肝壞死。發(fā)生肝損害者中86%是快滅活者,其原因是,乙;悷熾略诟沃锌伤鉃楫煙酸和乙酰肼,后者對肝有毒性作用。

圖8-1 異煙肼的滅活過程

  通過N-乙;D移酶進行乙;瘻缁畹乃幬锷杏谢前范奏奏、苯乙肼、普魯卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯達嗪、氨苯砜等。對這些藥物快慢滅活的臨床意義僅有一些零星材料,尚需進一步探討。

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