腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

二、環(huán)境致癌因素及其致癌機(jī)制

　　1．化學(xué)致癌因素　現(xiàn)已確知的對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)致癌物約有1000多種，其中有些可能和人類癌瘤有關(guān)。對(duì)化致癌物的研究表明：①各種化學(xué)致癌物在結(jié)構(gòu)上是多種多樣的�；�中少數(shù)不需在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化即可致癌，稱為直接作用的化學(xué)致癌物，如烷化劑。絕大多數(shù)則只有在體內(nèi)（主要是在肝)進(jìn)行代謝，活化后才能致癌，稱為間接作用的化學(xué)致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物。如3,4－苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物；②所有的化學(xué)致癌物在化學(xué)上都具有親電子結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，如環(huán)氧化物、硫酸酯基團(tuán)等。它們都與細(xì)胞大分子的親核基團(tuán)（如DNA分子中的鳥嘌呤的N－7、C-8,腺嘌呤的N－1、N-3，胞嘧啶的N-3等)共價(jià)結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA的突變。化學(xué)致癌物大多數(shù)是致突變劑（mutagens)；③某些化學(xué)致癌物的致癌作用可由其它無致癌作用的物質(zhì)協(xié)同作用而增大。這種增加致癌效應(yīng)的物質(zhì)稱為促癌物（promoter)，如巴豆油、激素、酚和某些藥物。致癌物引發(fā)初始變化稱為激發(fā)作用（initiation)，而促癌物的協(xié)同作用稱為促進(jìn)作用（promotion)。據(jù)此，Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學(xué)說，即激發(fā)和促進(jìn)兩個(gè)過程�，F(xiàn)在認(rèn)為激發(fā)過程是由致癌物引起的不可逆的過程，使得一種原癌基因（如ras基因)突變性活化，這種突變可遺傳給子代細(xì)胞；促進(jìn)過程據(jù)目前研究，可能是由于促癌劑（如巴豆油)是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的關(guān)鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑，并且能使某些細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子所致。因此促進(jìn)作用能促使突變的細(xì)胞克隆性生長(zhǎng)、抑制其正常分化，最后在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學(xué)說在預(yù)惡性腫瘤具有現(xiàn)實(shí)意義，因?yàn)榧ぐl(fā)過程是很短暫的，大多不可逆轉(zhuǎn)，而促進(jìn)過程則很長(zhǎng)，一般需10～20年。因此，如能減少環(huán)境中的促癌因子，亦可有效地預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生。

　　主要的化學(xué)致癌物質(zhì)有以下幾類：

　�。�1)間接作用的化學(xué)致癌物：

　　1)多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。致癌性特別強(qiáng)的有3,4－苯并芘，1,2,5,6－雙苯并蒽，3－甲基膽蒽及9,10－二甲苯蒽等。這些致癌物質(zhì)在使用小劑量時(shí)即能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起惡性腫瘤，如涂抹皮膚可引起皮膚癌，皮下注射可引起纖維肉瘤等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，還可由于有機(jī)物的燃燒而產(chǎn)生。它存在于工廠排出的煤煙、煙草點(diǎn)燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發(fā)生率之日益增加，公認(rèn)與吸煙和工業(yè)城市嚴(yán)重的大氣污染有密切關(guān)系。此外，據(jù)調(diào)查，煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環(huán)芳烴，這可能和某些地區(qū)胃癌的發(fā)病率較高有一定關(guān)系。多環(huán)芳烴在肝經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物，后者以其親電子基因（不飽和的C－C鍵)與核酸分子以共價(jià)健結(jié)合而引起突變。

　　2) 芳香胺類與氨基偶氮染料：致癌的芳香胺類，如乙荼胺、聯(lián)苯胺、4－氨基聯(lián)苯等，與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高有關(guān)。氨基偶氮染料，如以前在食品工業(yè)中曾使用過的奶油黃（二甲基氨基偶氮苯，可將人工奶油染成黃色的染料)和猩紅，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可引起大白鼠的肝細(xì)胞性肝癌。以上兩類化學(xué)致癌物主要在肝代謝。芳香胺的活化是在肝通過細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)使其N端羥化形成羥胺衍生物，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出，并在膀胱水解釋放出活化的羥胺而致膀胱癌。

　　3)亞硝胺類：亞硝胺類物質(zhì)致癌譜很廣，可在許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物誘發(fā)各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要是可能引起人體胃腸癌或其它腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進(jìn)入人體；也可由細(xì)菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下，亞硝酸鹽與來自食物的各種二級(jí)胺合成亞硝胺。我國(guó)河南林縣的流行病學(xué)調(diào)查表明，該地食管癌發(fā)病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關(guān)。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成有很強(qiáng)的反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。

　　4)真菌毒素：黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，其中黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1)的致癌性最強(qiáng)，據(jù)估計(jì)其致癌強(qiáng)度比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍，而且化學(xué)性很穩(wěn)定，不易被加熱分解，煮熟后食入仍有活性。黃曲霉毒素B1的化學(xué)結(jié)構(gòu)為異環(huán)芳烴，在肝通過肝細(xì)胞內(nèi)的混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而致突變。這種毒素主要誘發(fā)肝細(xì)胞性肝癌。我國(guó)和南非肝癌高發(fā)區(qū)的調(diào)查都顯示黃曲霉毒素B1在食物中的污染水平與肝癌的發(fā)病率有關(guān)。但這些地區(qū)同時(shí)也是乙型肝炎病毒（HBV)感染的高發(fā)區(qū)。在HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的關(guān)系方面，分子生物學(xué)的研究表明，黃曲霉毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發(fā)生點(diǎn)突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細(xì)胞慢性損傷和由此引起的肝細(xì)胞持續(xù)再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃曲霉毒素B1的協(xié)同作用是我國(guó)肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。此外，也已證明，在我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)居民食用的酸菜中分離出的白地霉菌，其培養(yǎng)物有促癌或致癌作用。

　�。�2)直接作用的化學(xué)致癌物：這類化學(xué)致癌物不需要體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時(shí)間長(zhǎng)。

　　1)烷化劑與�；瘎�：例如抗癌藥中的環(huán)磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應(yīng)用相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以后誘發(fā)第二種腫瘤，如在化學(xué)治療痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤，通常是粒細(xì)胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Wegener肉芽腫的病人，他們發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)率大大高于正常人。因此這類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

　　2)其它直接致癌物：金屬元素對(duì)人類也有致癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)�，如煉鎳工人中，鼻癌和肺癌明顯高發(fā)；鎘與前列腺癌、腎癌的發(fā)生有關(guān)；鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價(jià)陽(yáng)離子，如鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等，是親電子的，因此可與細(xì)胞大分子，尤其是DNA反應(yīng)。例如鎳的二價(jià)離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機(jī)化合物也有致癌性，如砷可誘發(fā)皮膚癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等，也受到關(guān)注。

　　化學(xué)致癌大多與環(huán)境污染和職業(yè)因素有關(guān)，因此徹底治理環(huán)境污染，防治職業(yè)病，對(duì)于減少惡性腫瘤的發(fā)病是極其重要的。目前發(fā)現(xiàn)的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。表7－5列出主要的化學(xué)致癌物、易感人群和誘發(fā)的腫瘤。

表7－5 主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

（采自Basic Pathology，1992，有改動(dòng))

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