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題目：脊髓髓內(nèi)腫瘤診斷與治療的新進(jìn)展
脊髓髓內(nèi)腫瘤是較罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如果未經(jīng)恰當(dāng)?shù)闹委�，可能�?dǎo)致明顯的臨床癥狀，甚至死亡。目前外科治療仍然是處理大多數(shù)脊髓髓內(nèi)腫瘤最有效的治療手段，少數(shù)惡性或復(fù)發(fā)的脊髓髓內(nèi)腫瘤由于腫瘤浸潤(rùn)正常脊髓組織，組織分界不清，需要輔助放療或化療。本研究主要探討脊髓髓內(nèi)腫瘤的診斷特點(diǎn)和治療方案。由于脊髓髓內(nèi)腫瘤的發(fā)病率較低，加上臨床表現(xiàn)和腫瘤組織學(xué)的異質(zhì)性，因而需要采取不同的策略治療脊髓髓內(nèi)腫瘤。
在以眾多人口為基礎(chǔ)的研究中，Duong等[1]發(fā)現(xiàn)脊髓髓內(nèi)腫瘤占所有脊柱腫瘤的5%～10%。約有90%的脊髓髓內(nèi)腫瘤為膠質(zhì)瘤，這些腫瘤大部分是室管膜瘤和星形細(xì)胞瘤，其中室管膜瘤占60%左右，星形細(xì)胞瘤約占30%[1]。Lonser等[2-3]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，10%的脊髓髓內(nèi)腫瘤中，血管母細(xì)胞瘤占2%～8%，髓內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤占2%。
與顱內(nèi)腫瘤相比，脊髓髓內(nèi)腫瘤的發(fā)病率相對(duì)較低。脊髓髓內(nèi)腫瘤整體發(fā)病率約為顱內(nèi)占位性病變的1/4[4]。顱內(nèi)與脊髓的星形細(xì)胞瘤發(fā)病率之比約為10∶1，而室管膜瘤則為2∶1～3∶1，這取決于具體的病理變化[4]。脊髓髓內(nèi)腫瘤的解剖分布與脊髓長(zhǎng)度成正比，胸段占大部分（50%～55%)，腰骶部次之（25%～30%)，頸段最少（15%～25%)[4-5]。
2 分類-醫(yī) 學(xué)全,在線.搜集.整理www.gydjdsj.org.cn
2.1 室管膜瘤
室管膜瘤約50%位于下方枕骨大孔，侵及脊髓或馬尾區(qū)域[6]。發(fā)病平均年齡大約是40歲，并且男性略多[7]。髓內(nèi)室管膜瘤好發(fā)于頸段脊髓，約占所有髓內(nèi)室管膜瘤的67%[6-7]。WHO已確認(rèn)5個(gè)室管膜瘤亞型，根據(jù)病理，包括細(xì)胞型、乳頭型、上皮型、腦室膜細(xì)胞型、黏液乳頭型[8]。室管膜瘤也分為典型、WHOⅡ級(jí)，或間變性WHOⅢ級(jí)[9]。另外，WHOⅠ級(jí)的黏液乳頭型室管膜瘤和室管膜下瘤型也已得到公認(rèn)[8]。間變性室管膜瘤（WHOⅢ級(jí))是不太常見(jiàn)的脊髓髓內(nèi)腫瘤且具有其他病理特點(diǎn)，如細(xì)胞構(gòu)成增加，有絲分裂活動(dòng)，多形核，血管增生，核異型性和壞死[9]。間變性室管膜瘤（WHOⅢ級(jí))具有惡性生物學(xué)特性和惡化傾向[9]。終絲黏液乳頭型室管膜瘤約占所有室管膜瘤的13%，超過(guò)位于圓錐髓和終絲的室管膜瘤[9]。細(xì)胞型室管膜瘤更經(jīng)常發(fā)生在脊髓內(nèi)[9]。
2.2星形細(xì)胞瘤
脊髓髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)星形細(xì)胞瘤的3%～4%[8]。在成人中，脊髓髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤占脊髓髓內(nèi)腫瘤的30%～35%[8]。男性和女性患者的發(fā)病率相當(dāng)。在成年人中，平均發(fā)病年齡是29歲，早于室管膜瘤發(fā)病。頸髓星形細(xì)胞瘤約占脊髓星形細(xì)胞瘤的60%[8]。組織學(xué)上，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以分化為毛細(xì)胞型（WHOⅠ級(jí))、纖維（WHOⅡ級(jí))、間變性（WHOⅢ級(jí))和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOⅣ級(jí))[8]。原纖維星形細(xì)胞瘤顯示廣泛的實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)和不同程度的核異型性，并增加的細(xì)胞結(jié)構(gòu)[10]。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤往往取代脊髓而非浸潤(rùn)脊髓[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大多數(shù)的星形細(xì)胞瘤是低級(jí)別腫瘤（無(wú)論是原纖維或毛細(xì)胞型)，只有少數(shù)為高級(jí)別腫瘤（主要是間變性)[10]。
2.3 血管母細(xì)胞瘤
血管母細(xì)胞瘤是良性的WHOⅠ級(jí)腫瘤。血管母細(xì)胞瘤占所有脊髓髓內(nèi)腫瘤的2%～8%[2]，其細(xì)胞來(lái)源目前尚不確定，但可能是未分化的間充質(zhì)來(lái)源的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)分泌細(xì)胞[11-12]，頸段及胸段脊髓常被腫瘤組織侵及，以背側(cè)面多見(jiàn)。腫瘤可以是單個(gè)或多個(gè)，而且往往直徑<10 mm并且合并von Hippel-Lindau 綜合征[13]。脊髓血管母細(xì)胞瘤患者，腫瘤直徑可達(dá)6 cm[13]。大多情況下，腫瘤表面具有特征性的異常擴(kuò)張迂曲的血管[14]。
2.4 脂肪瘤
脂肪瘤是良性的脊髓髓內(nèi)腫瘤。脂肪瘤是神經(jīng)外胚層在神經(jīng)管閉合前、胚胎神經(jīng)胚形成過(guò)程中過(guò)早分離從而形成的，使間質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)溝，隨后發(fā)展，與正常的人體脂肪沒(méi)有區(qū)別[15]，通常出現(xiàn)在兒童中，偶爾出現(xiàn)在年輕的成年人[16]。雖然沒(méi)有病癥相關(guān)報(bào)道，但有案例報(bào)道了胚胎發(fā)育不良性多灶性神經(jīng)上皮腫瘤-脊髓髓內(nèi)脂肪瘤患者[15]。脂肪瘤生長(zhǎng)緩慢，可以形成一個(gè)孤立的脊髓病變或多個(gè)腫塊[16]。常見(jiàn)的初始表現(xiàn)包括疼痛、麻感、感覺(jué)上的變化、步態(tài)困難、四肢無(wú)力、大小便失禁[16]。脂肪瘤傾向于在脊髓頸段生長(zhǎng)，并且偏向背側(cè)生長(zhǎng)[17]。
3 臨床癥狀
脊髓髓內(nèi)腫瘤由于腫瘤壓迫髓內(nèi)組織的傳導(dǎo)束神經(jīng)元引起以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能障礙為主要癥狀。臨床上可見(jiàn)以下幾種綜合征。
3.1 脊髓橫斷綜合征-醫(yī)學(xué)全在線,搜集整,理www.gydjdsj.org.cn
脊髓橫斷綜合征可由急性創(chuàng)傷和亞急性/慢性過(guò)程，如橫貫性脊髓炎，多發(fā)性硬化癥，或腫瘤引起。功能喪失發(fā)生在所有上行和下行的脊髓通路，因此，導(dǎo)致在病變水平以下的所有類型感覺(jué)缺失和運(yùn)動(dòng)功能喪失[18]。
3.2 脊髓半切綜合征
此綜合征發(fā)生時(shí)，病變?cè)诩顾璧囊粋?cè)（外側(cè)束綜合征)影響對(duì)側(cè)疼痛和熱感及同側(cè)本體感覺(jué)和振動(dòng)感。病變的1或2段以下痛覺(jué)和溫度覺(jué)開(kāi)始喪失，合并病變側(cè)的運(yùn)動(dòng)麻痹[19]。單側(cè)受累的下行自主神經(jīng)不產(chǎn)生膀胱功能障礙[19]。髓外腫瘤是這種綜合征的常見(jiàn)原因，但髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、血管母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移瘤[20]可能會(huì)導(dǎo)致類似的結(jié)果。
3.3 脊髓腹側(cè)綜合征
脊髓腹側(cè)綜合征的臨床表現(xiàn)包括由皮質(zhì)脊髓束切斷引起的病變水平以下完全運(yùn)動(dòng)麻痹，由脊髓丘腦束切斷引起的病變水平以下的痛覺(jué)和溫度覺(jué)的缺失，本體感覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)分離，肛門括約肌弛緩，尿潴留，腸梗阻，可伴有脊髓前綜合征[19]。脊髓前綜合征最常見(jiàn)的原因包括脊髓前動(dòng)脈閉塞或離斷。前硬膜外轉(zhuǎn)移性疾病是最常見(jiàn)的腫瘤性原因[19]。
3.4 脊髓中央綜合征
脊髓中央綜合征發(fā)生時(shí)，病變侵及椎管中心，主要是中央灰質(zhì)和相鄰脊髓丘腦束交叉，造成上肢輕癱，比下肢嚴(yán)重。在上頸部，肩部和上半身出現(xiàn)披肩狀分布的痛覺(jué)和溫度覺(jué)缺失，輕觸覺(jué)，位置和振動(dòng)覺(jué)相對(duì)保存。通常有膀胱功能障礙。脊髓中央綜合征的典型原因是生長(zhǎng)緩慢的病變，如脊髓空洞癥，或髓內(nèi)腫瘤，室管膜瘤等[19]。
3.5 脊髓背側(cè)綜合征
脊髓背側(cè)綜合征由雙側(cè)脊髓背側(cè)、皮質(zhì)脊髓束、下行中樞植物神經(jīng)傳導(dǎo)束受累引起。脊髓背側(cè)綜合征的主要癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)異常、無(wú)力和膀胱功能障礙。脊髓背側(cè)綜合征的原因包括脊髓硬化癥，脊髓癆，亞急性聯(lián)合變性，頸椎病引起的脊髓壓迫癥以及硬膜外和髓外硬膜內(nèi)腫瘤，輻射病[19]。
3.6 脊髓圓錐綜合征
脊髓圓錐綜合征表現(xiàn)為括約肌障礙，肛門與會(huì)陰部鞍狀感覺(jué)障礙（S3～S5)，性功能障礙和下肢無(wú)異常。下肢無(wú)力往往很輕微，自發(fā)痛往往雙邊對(duì)稱。脊髓圓錐綜合征的原因包括椎間盤突出、椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤和淋巴瘤[21-23]。
3.7 馬尾綜合征
此綜合征是由于馬尾神經(jīng)根中的2條或更多神經(jīng)根損傷引起的。神經(jīng)損害通常會(huì)影響雙下肢，但往往不對(duì)稱，腰痛多呈放射性。下肢無(wú)力似乎也與反射消失有關(guān)，且多為單側(cè)。直腸括約肌麻痹通常較晚發(fā)生，感覺(jué)喪失通常呈皮節(jié)分布。馬尾綜合征的原因包括硬膜外轉(zhuǎn)移瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、黏液乳頭型室管膜瘤、硬膜疾病、神經(jīng)鞘瘤、脊膜瘤[24-25]。
4 輔助檢查
X線平片可根據(jù)脊椎骨受損部位估計(jì)脊髓受損的嚴(yán)重程度，但無(wú)法達(dá)到脊髓的可視化。CT或CT脊髓造影可達(dá)到脊髓的可視化，但無(wú)法提供脊髓內(nèi)部結(jié)構(gòu)良好的分辨率[26-27]。此外，CT掃描很難發(fā)現(xiàn)較小的腫瘤。MRI引入臨床實(shí)踐是脊髓腫瘤患者的治療最重要的進(jìn)展之一。MRI可以評(píng)估腫瘤的位置和程度，指導(dǎo)活檢，規(guī)劃適當(dāng)?shù)闹委�，并在評(píng)估治療結(jié)果中發(fā)揮重要作用[28]。脂肪抑制成像對(duì)脊髓異常以及相鄰的骨髓特別敏感。MRI顯像可以生成與由傳統(tǒng)的顯像兼容的圖像。傳統(tǒng)的CT在很大程度上被MRI取代，不適合做MRI的患者可選擇CT.Sandu等[29]采用高分辨率的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET)形成的分子圖像檢測(cè)脊髓腫瘤，從而通過(guò)解剖學(xué)以及代謝評(píng)估脊髓病變及腫瘤。脊髓造影對(duì)脊髓病變的部位、范圍、大小及與周圍組織的關(guān)系的分辨率均不及CT和MRI.Benedetto等[30]報(bào)道脊髓血管造影的作用主要限于脊髓血管畸形和脊髓血管網(wǎng)織細(xì)胞瘤的診斷和術(shù)前栓塞。
5 治療手段
5.1 手術(shù)治療
外科治療對(duì)絕大多數(shù)脊髓髓內(nèi)腫瘤是最有效的治療手段。Harrop等[31-32]通過(guò)系統(tǒng)回顧原發(fā)性脊髓髓內(nèi)腫瘤的最佳臨床策略發(fā)現(xiàn)，決定脊髓髓內(nèi)腫瘤患者術(shù)后長(zhǎng)期神經(jīng)功能狀態(tài)的最重要的因素是腫瘤患者的術(shù)前神經(jīng)功能狀況，第2個(gè)最重要的因素是組織病理和分級(jí)。浸潤(rùn)性腫瘤與正常脊髓界限不清，只能行次全切除或活檢，以防止神經(jīng)功能受損。單純的外科治療對(duì)血管網(wǎng)織細(xì)胞瘤，幾乎所有的室管膜瘤及某些邊界清楚的星形細(xì)胞瘤均可獲得長(zhǎng)期的控制，甚至治愈。惡性髓內(nèi)腫瘤的手術(shù)作用是有限的。雖然髓內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后可顯著緩解癥狀，但對(duì)原發(fā)性惡性髓內(nèi)腫瘤手術(shù)的療效極為有限。
5.2 放療
放療適用于惡性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的室管膜瘤，或腫瘤的大部分不能切除時(shí)。在次全切除術(shù)病例中，Isaacson[33]主張用輻射治療殘余腫瘤，尤其是纖維星形細(xì)胞瘤；在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，放療應(yīng)當(dāng)用于不適合進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)的腫瘤。惡性脊髓髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤的預(yù)后較差，根治性切除術(shù)發(fā)病率高，因此，保守的腫瘤切除或組織病理學(xué)診斷后放療是常見(jiàn)的做法。Kahn等[34]通過(guò)長(zhǎng)期研究，建議脊髓膠質(zhì)瘤放療的推薦總劑量為45～50 Gy,分割25～30次，每療程為5周。質(zhì)子束療法已經(jīng)作為一種通過(guò)減少對(duì)周圍正常組織的放射劑量以提高放射治療效益的手段。此外，Veeravagu等[35]報(bào)道，射波刀在手術(shù)無(wú)法完全切除腫瘤或多次復(fù)發(fā)的情況下可能有效，該技術(shù)以計(jì)算機(jī)控制直線加速器為基礎(chǔ)，可進(jìn)行影像引導(dǎo)的放射手術(shù)。
5.3 化療
由于脊髓惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)病率低，只有少數(shù)病例需化療。替莫唑胺合用放療可能是一個(gè)可行的選擇，或者作為輔助療法治療惡性脊髓髓內(nèi)腫瘤�；陲B內(nèi)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞活性，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A的人源化單克隆抗體-抗血管生成藥物——貝伐單抗已被用于治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別髓內(nèi)膠質(zhì)瘤[36-39]。 Chamberlain等[40]研究報(bào)道，輻射誘發(fā)的脊髓病和血管瘤（血管母細(xì)胞瘤)可能對(duì)抗血管生成藥物（如貝伐單抗)敏感。
5.4 栓塞治療
Benedetto 等[30]在吲哚青綠血管造影輔助下，進(jìn)行脊髓血管栓塞，治療脊髓血管畸形和血供豐富的脊髓血管網(wǎng)織細(xì)胞瘤，取得較滿意的效果。
5.5 免疫及基因治療
Marsh[41]回顧資料發(fā)現(xiàn)，在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)中，抗腫瘤疫苗（樹(shù)突狀和甲醛固定)已經(jīng)顯示了其具有輕微細(xì)胞毒的臨床效應(yīng)，說(shuō)明先天的免疫反應(yīng)可以被放大并直接對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞；在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤完成Ⅰ期試驗(yàn)和正在進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)中，利用病毒載體和分子通道的基因介導(dǎo)的細(xì)胞毒療法也顯示了成效，并且神經(jīng)干細(xì)胞作為載體參與了這個(gè)過(guò)程。雖然免疫療法在廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐前還需要Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，但是現(xiàn)有的Ⅰ、Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)表明，在治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤方面，免疫療法與其他現(xiàn)有的治療方法相比，可產(chǎn)生有意義的，甚至持續(xù)抗腫瘤的作用，且具有相對(duì)輕度毒性的優(yōu)點(diǎn)。
6 預(yù)后-醫(yī)學(xué)全在線,搜集整,理www.gydjdsj.org.cn
脊髓髓內(nèi)腫瘤大部分具有良性特征，影像學(xué)及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)展使絕大多數(shù)病例獲得成功的治療。McCormick[42]報(bào)道，脊髓內(nèi)室管膜瘤全切除率可達(dá)90%以上，且術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)較滿意。髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤的手術(shù)預(yù)后與腫瘤的組織病理和術(shù)后的病情進(jìn)展關(guān)系密切，而與腫瘤切除程度無(wú)明顯關(guān)系。Cooper[43]對(duì)WHO Ⅲ～Ⅳ級(jí)脊髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后平均生存期僅10個(gè)月；WHOⅠ～Ⅱ級(jí)脊髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤患者的手術(shù)預(yù)后則較好， 特別是兒童脊髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤的手術(shù)療效肯定。Cohen等[44]對(duì)19例惡性脊髓星形細(xì)胞瘤采用手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，建議常規(guī)放療。脊髓內(nèi)脂肪瘤全切除較為困難，瘤體大部分切除即可達(dá)到有效髓內(nèi)減壓并長(zhǎng)期控制腫瘤生長(zhǎng)，防止病情惡化的目的。Benedetto 等[30]在吲哚青綠血管造影輔助下，進(jìn)行脊髓內(nèi)血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤全切，術(shù)后不易復(fù)發(fā)，也可采用腫瘤血管栓塞治療，神經(jīng)功能癥狀改善良好。
7 展望
顯微外科技術(shù)和術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)的進(jìn)展大大降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。腫瘤切除的指導(dǎo)原則已經(jīng)使識(shí)別脊髓腫瘤（如室管膜瘤、血管母細(xì)胞瘤)與神經(jīng)在影像學(xué)上的剝離平面成為可能。Cohen 等[44]學(xué)者認(rèn)為，腫瘤組織學(xué)是手術(shù)切除后神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后最重要的預(yù)測(cè)手段，因?yàn)槠淇梢灶A(yù)測(cè)腫瘤的可切除性和復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性腫瘤的治療在很大程度上是基于腫瘤組織學(xué)，但是仍存在爭(zhēng)議。目前，早期診斷和手術(shù)治療是絕大多數(shù)脊髓髓內(nèi)腫瘤的最佳選擇。
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中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2014年29期 作者：張偉強(qiáng) 陳春美
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