衛(wèi)生毒理學電子教材-第九章 外來化合物的免疫毒性作用及其試驗方法:第一節(jié) 外來化合物對免疫功能的影響

免疫毒理學（immunotoxico1ogy)是毒理學與免疫學間的邊緣學科，也是毒理學的一個新分支。它主要研究外來化合物和物理因素對人和實驗動物免疫系統(tǒng)產生的不良影響及其機理。免疫毒理學是在免疫學和毒理學的基礎上發(fā)展起來的，是一門十分年輕的學科。

很多外來化合物、各種化療藥物及物理因素都會引起免疫功能產生一定的變化，而且這種變化往往在其它毒性癥狀之前發(fā)生。因此研究外來化合物對免疫功能的影響，一方面可對它們的毒性作出全面的評價，另外還可從免疫功能的檢查中尋求外來化合物對機體損傷的早期檢測指標。

 許多外來化合物（藥物、食品添加劑)及物理因素（電離輻射、微波、高溫)等，都會引起免疫功能改變。

1. 具有免疫抑制的外來化合物

（1)多鹵代芳香族：多氯聯(lián)苯（PCB)、多溴聯(lián)苯、四氯二苯對—二惡英、六氯苯等。

（2)多環(huán)芳烴類：苯蒽、7，12—二甲基苯蒽、三甲基膽蒽、苯并(a)芘等。

（3)有機氯和有機磷農藥：  DDT、敵百蟲、甲基對硫磷等。

（4)金屬：鉛、鎘、砷、汞、鋅、銅、甲基汞等。

（5)其它：二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧、氯乙烯、苯、苯乙烯等。

2. 引起自身免疫的外來化合物

（1)各種藥物：抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗驚厥劑、抗菌劑。

（2)各種金屬：鋰、金、汞、鎘等。

（3)其它化學物：乙醇、氯乙烯、甲基膽蒽、苯尿噻唑等。

3. 引起過敏反應的外來化合物

1.  反應的靈敏性

很多外來化合物對免疫系統(tǒng)造成不良反應的劑量往往低于它們的一般毒性作用劑量。如小鼠長期接觸低劑量的甲基汞、四乙基鉛和砷酸鈉在表現(xiàn)出明顯中毒反應之前，卻出現(xiàn)免疫功能改變。又如原蘇聯(lián)學者研究大氣和水體中化學污染物的毒性時，發(fā)現(xiàn)許多污染物引起變態(tài)反應的濃度比出現(xiàn)一般毒性作用的濃度低若干數(shù)量級。 

2．反應的復雜性

主要表現(xiàn)在免疫反應的雙重性和作用的選擇性。一種外來化合物對機體可產生免疫增強或免疫抑制兩種效應，它取決于化學物質劑量大小、進入機體途徑以及檢測時間。如給抗原前給動物腹腔注射鎘，可觀察到動物抗體生成細胞（PFC)增加；但在給抗原后2天給鎘，則PFC明顯減少。氨基硫羰基咪唑啉酮在一定劑量下具有免疫抑制作用，但當劑量加大時抑制作用反而不明顯。

   （一)使免疫功能受到抑制或免疫缺損

   &nb衛(wèi)生資格考試網(wǎng)sp;很多外來化合物可對機體的免疫功能產生抑制作用，包括體液免疫功能和細胞免疫功能，抑制程度取決于接觸的劑量。如苯并(a)芘、多氯聯(lián)苯（PCB)、多溴聯(lián)苯等。

   （二)改變宿主的防御機制、降低機體抵抗力

機體在接觸外來化合物后，可以改變其對細菌、病毒、寄生蟲以及可移植腫瘤和自發(fā)腫瘤的抵抗力，通常由于細胞介導免疫或體液免疫嚴重抑制而造成宿主對一些感染因子敏感性增加，抵抗力下降。

如動物接觸臭氧、二氧化硫、二氧化氮、光化學煙霧、汽車廢氣、鉛塵、氧化鎳等外來化合物會造成肺部防御能力受損，表現(xiàn)在死亡率和殺死細菌率、細菌的繁殖及侵入血循環(huán)等方面的變化。

  （三)產生變態(tài)反應

變態(tài)反應是病理性免疫反應。機體受抗原刺激后，產生異常的體液或細胞免疫反應導致生理功能紊亂或組織損傷，稱為變態(tài)反應。

引起變態(tài)反應性病變的抗原物質稱為變應原或過敏原。變應原可能是完全抗原，如異種血清蛋白質、微生物、霉菌、植物、花粉、皮片、塵螨等；也可是半抗原，即許多分子量較小的外來化合物如三硝基氯苯、氯化苦、鎳和鉑等某些金屬、工業(yè)化學物氯乙烯等，它們本身沒有抗原性，但當它們與某些蛋白質結合后就能起到抗原作用，毒物與蛋白結合的能力與該物質化學結構中的某些活性基團有密切關系。

化學物質引起的過敏反應有以下幾個特點：①反應表現(xiàn)不同于該物質的一般毒性反應，組織病變不同于該物質的中毒變化，而是變態(tài)反應性炎癥；②初次接觸某種化學物質后經(jīng)過1～2周，再次接觸同一物質，反應即可出現(xiàn)；③不完全遵循毒理學的劑量—反應規(guī)律，很小的劑量進入機體即可致敏，再接觸小量即可出現(xiàn)癥狀。

根據(jù)過敏反應出現(xiàn)的快慢和抗體是否存在，可將變態(tài)反應分為四型：一型是抗原進入機體后，反應即刻出現(xiàn)，稱為速發(fā)型變態(tài)反應；另一型是抗原進入機體后1～2天反應才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應，此種類型反應與致敏的淋巴細胞有關。另外還有兩個中間型。

1．第Ⅰ型：速發(fā)型或反應素型   Ⅰ型變態(tài)反應是IgE介導的變態(tài)反應。其發(fā)生過程是當過敏體質的機體，初次接觸過敏原后，可產生IgE 抗體，憑籍IgE Fc段，抗體結合于肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面，使機體產生致敏狀態(tài)，可維持半年至數(shù)年。當致敏的機體再次接觸相同的過敏原時，過敏原即與細胞表面的IgE 結合，使細胞脫顆粒，并釋放多種藥理活性物質，引起毛細血管擴張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點的病理變化。如果這種作用發(fā)生在支氣管則產生支氣管哮喘；如作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、尋麻疹等；如作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。

    引起Ⅰ型變態(tài)反應的過敏原很多，除gydjdsj.org.cn/yishi/常見的花粉、霉菌、動物皮片、灰塵和食物外，許多化學物質如間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯、氯化苦、某些有機氯的化合物（如六六六、DDT)和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。

2．第Ⅱ 型：細胞毒型或溶細胞型   Ⅱ 型變態(tài)反應是抗體（IgG或IgM)引起帶抗原的組織細胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機體細胞（靶細胞)表面的抗原結合，通過活化補體、巨噬細胞吞噬或K細胞的抗體依賴細胞毒作用引起細胞的破壞死亡。

常見的靶細胞有紅細胞、粒細胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細胞、皮膚細胞、平滑肌細胞以及一些內分泌細胞等。長期接觸鉛的工人以及慢性苯中毒患者和苯接觸工人可發(fā)生溶血性貧血、白細胞減少癥或血小板減少性紫癜。

 3．第Ⅲ型：免疫復合物型   Ⅲ型變態(tài)反應是由于抗原抗體復合物在組織中沉積而引起的炎癥反應。炎癥反應涉及補體的活化和嗜中性粒細胞的浸潤，釋放出許多水解酶并造成組織損傷。

目前有資料表明，一些毒物如汞、鉛、鉍、鈾、金等化合物可使腎細胞發(fā)生改變，引起免疫反應，造成過敏性腎病綜合征。接觸高濃度氯乙烯工人也可以產生免疫復合物，這些免疫復合物可能是氯乙烯產生毒性反應的機理。

有些超敏性肺炎如“農民肺”也屬于這一類型�；颊咚劳龊蠓谓M織免疫熒光研究表明，有免疫球蛋白的沉積和補體的沉積，因此可被視為免疫復合物病。根據(jù)不同的工作種類和不同的有機粉塵尚可發(fā)生一系列類似的肺部疾患，如“蔗糖肺” 、“蘑菇工人肺” 、“麥芽工人肺” 、“紙漿工人肺”等。臨床表現(xiàn)為咳喘，主要在小支氣管肺泡壁形成免疫復合物，吞噬細胞對復合物吞噬并有水解酶釋出，引起組織水腫、出血、壞死，形成肉芽腫。

4．第Ⅳ型：遲發(fā)型或細胞免疫型   Ⅳ型變態(tài)反應是由免疫的TD細胞與特異抗原的反應而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細胞再次與抗原相遇，引起細胞增殖，并釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細胞。由于細胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應。

有許多化學物質引起的遲發(fā)型變態(tài)反應，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮炎約占整個職業(yè)性皮炎的60%。引起這類皮膚病的化學物質有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、潤滑油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。

這類皮炎發(fā)生的機理是這些化學物質與表皮角質蛋白結合后，皮膚脂質作佐劑，使T淋巴細胞母細胞化，并在淋巴結和脾臟中增殖，這些致敏的淋巴細胞再回到血循環(huán)中，當再次接觸相同致敏原，經(jīng)過24小時后，可發(fā)生急性皮炎，48至96小時達到高峰。臨床表現(xiàn)為局部皮膚發(fā)紅、出現(xiàn)硬結和水泡。轉為慢性時，局部出現(xiàn)濕疹及明顯的苔癬樣變。

鈹病可出現(xiàn)慢性肺部肉芽腫、間質性肺炎、過敏性皮炎。接觸少量鈹即可發(fā)病，其臨床表現(xiàn)與劑量無明顯關系。鈹中毒時可見血清丙種球蛋白含量增高，皮膚斑貼試驗陽性，說明發(fā)生了遲發(fā)型變態(tài)反應。

（四)產生自身免疫反應

 自身免疫是指機體對自身組織成分或細胞抗原失去免疫耐受性，導致自身免疫效應細胞和／或自身抗體產生，并造成自身損傷的病理過程。自身免疫病理反應占優(yōu)勢導致的疾病，即自身免疫病。自身免疫病的本質屬于超敏反應，與超敏反應的區(qū)別在于誘發(fā)自身免疫病的抗原來源于自身細胞或組織，并有明顯的遺傳傾向。