強心甙

　　【正性肌力作用機制】三方面因素決定著心肌收縮過程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白；物質(zhì)化謝與能量供應(yīng)；興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca²⁺。已證明強心甙對前二方面并無直接影響，卻能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca²⁺量，并認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。

　　從原發(fā)作用部位的亞細胞或分子結(jié)構(gòu)看，強心甙只與細胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認為Na⁺-K+-ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)。

　　現(xiàn)知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段，H₁～H₈，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨酸。

　　強心甙與酶的結(jié)合位點，曾認為在N端H₁-H₂間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強心甙抑制Na⁺-K⁺-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na⁺量增多，K⁺量減少。胞內(nèi)Na⁺量增多后，再通過Na⁺-Ca²⁺雙向交換機制，或使Na⁺內(nèi)流減少，Ca²⁺外流減少，或使Na⁺外流增加，Ca²⁺內(nèi)流增加。對Ca²⁺而言，結(jié)果是細胞內(nèi)Ca²⁺量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca²⁺也增加，儲存增多。另也證實，細胞內(nèi)Ca²⁺少量增加時，還能增強Ca²⁺離子流，使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca²⁺增多，此Ca²⁺又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca²⁺，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強心甙作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca²⁺量增加，使收縮加強。

　　在多種條件下，強心甙的正性肌力與Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制之間顯示了平行關(guān)系：如細胞內(nèi)Na⁺增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快；細胞外K⁺增加則降低兩作用的發(fā)生速率；減少細胞外K⁺使兩種作用都能延長；另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關(guān)系為上述作用機制提供了有力氣的支持。

　　中毒量強心甙嚴(yán)重抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使細胞內(nèi)Na⁺、Ca²⁺大量增加，也使細胞內(nèi)K⁺量明顯減少，后者導(dǎo)致心細胞自律性增高，傳導(dǎo)減慢，容易引起心律失常。

　　【體內(nèi)過程】常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質(zhì)基本相同，但因藥代動力學(xué)性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C₁₄位有一極性基團羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C₁₂、C₁₄位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經(jīng)腎排泄略多。

　　1．吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全，其生物利用度高達100%，地高辛生物利用度約60%～80%，個體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大，變動在20%～80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關(guān)。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經(jīng)改進制備工藝中顆粒體積后，其生物利用度已經(jīng)提高，差異縮小，中國藥典規(guī)定地高辛片劑一小時的溶出度不得低于65%。強心甙口服吸收后，部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有一定關(guān)系。

圖23-3 Na⁺-K⁺-ATP酶結(jié)構(gòu)模式圖 α與β亞單位
注：1-8 H₁-H₈螺旋段；Oua 哇巴因結(jié)合位；ATP ATP結(jié)合位；
P磷酸化位； Na⁺ 胞內(nèi)Na⁺結(jié)合位； K⁺ 胞外K⁺結(jié)合位。

　　2．分布強心甙進入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒甙結(jié)合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1。地高辛結(jié)合較少，分布于各組織中，以腎內(nèi)濃度最高，心、骨骼肌中次之。

圖23-4 強心甙作用機制示意圖

　　3．代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒甙脂溶性較高，易進入肝細胞，代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元，再在C₃位轉(zhuǎn)為α構(gòu)型而失效；部分在C₁₂位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應(yīng)；代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內(nèi)酯環(huán)氫化，與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴于腸道細菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應(yīng)。

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