TCR/CD3復(fù)合體

　　三、CD3ζ和η鏈

　　從基因水平研究發(fā)現(xiàn)，ζ和η鏈是同一基因的兩種不同的拼接形式。ζ鏈由前1-8外顯子編碼，而η鏈是前1-7加上第9外顯子編碼。在遺傳和結(jié)構(gòu)上，與CD3γ、ε和δ三個亞單位不同，ζ和η鏈只有一個短的細胞外功能域（9個氨基酸殘基)。ζ和η鏈在氨基酸水平的主要差異存在胞漿內(nèi)，η鏈比ζ鏈多42個氨基酸殘基，但缺少6個潛在的酪氨酸殘基磷酸化位點中的一個。沁ζ、η和Fcεr Iγ多肽鏈共同表達于同一個細胞時，一個ζ亞單位可同ζ、η或Fcεr Iγ三個亞單位中的任何一個通過二硫鍵形成三種不同的二致辭體如ζ-ζ、ζ-η或ζ-Fcεγ（Ige Fc I型受體γ鏈)，因此有人將ζ、η和FcεR Iγ鏈稱之為ζ家族（ζfamily)。以TCRαβ多態(tài)型為例，可有TCRαβγεδεζζ或TCRαβγεδεηζ不同組合的TCR/CD3復(fù)合物，并可能共同存在于同一個細胞表面，把某一抗原與不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接起來。

　�。ㄒ�)ζ鏈

　　ζ鏈絕大多數(shù)以同源二聚體即ζ-ζ形式存在，僅有10%以異源二聚體（ζ-η)形式存在。ζ鏈是一種高度保守的結(jié)構(gòu)，分子量為10kDa，從小鼠ζ鏈的cDNA推算出信號肽21個氨基酸殘基，胞膜外區(qū)為9個氨基酸殘基，穿膜區(qū)21個氨基酸殘基，胞漿區(qū)113個氨基酸殘基。目前已知，ζ鏈是一種受體激活的蛋白酪氨酸激酶底物，當受體與配體結(jié)合后，ζ鏈很快發(fā)生酪氨酸磷酸化，參與淋巴細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。用基因轉(zhuǎn)染方法證實，ζ鏈胞漿內(nèi)功能域具有將受體結(jié)合與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接起來的功能。目前發(fā)現(xiàn)，ζ鏈并非為TCR/CD3復(fù)合體所特有，它可以不依賴CD3的其它亞單位而存在于NK中，并同F(xiàn)cζγRⅢ（CD16)相連。此外，在TCR觸發(fā)后，ζ鏈可以同一胞漿內(nèi)稱為ζ鏈相關(guān)蛋白70（ZAP-70)相結(jié)合，AP-70為一種胞漿內(nèi)具有PTK活性的信號蛋白，含有兩個SH-2（src homology region 2,SH-2)結(jié)構(gòu)域以及一個與豬脾中PTK syk相關(guān)的激酶結(jié)構(gòu)域，ZAP-70分子中SH-2與ζ鏈中磷酸化的酪氨酸殘基相結(jié)合，ζ鏈的酷氨酸磷酸化是由p59^fyn或p56^lck催化所致。醫(yī)學全在線www.med126.com

　　(二)η鏈

　　小鼠η鏈分子量為21kDa，可與ζ以異源二聚體形式存在。在人體細胞中至今還缺乏分子水平的證據(jù)來證明η蛋白產(chǎn)物及其在細胞中轉(zhuǎn)錄物的存在。采用不同探針在體外進行核糖核酸酶保護試驗證明，人及某些哺乳動物有η樣區(qū)產(chǎn)物表達，對其序列分析表明，η樣區(qū)產(chǎn)物是ζ基因經(jīng)選擇拼接后所產(chǎn)生，但在人類η樣區(qū)表達水平很低，僅有ζmRNA水平的0.25%.不同物種η樣區(qū)基因在核苷酸水平高度保守,但由于讀框改變使得它們在氨基酸水平無明顯同源性。

表8-1 T細胞抗原受體復(fù)合體中的蛋白多肽

　　注：TRAP：T cell receptor-associated protein,T細胞受體相關(guān)蛋白

　　IGSF：immunoglobulin superfamily,免疫球蛋白超家族

　　在T細胞成熟過程中，TCR/CD3復(fù)合體中任何一個亞單位缺陷，可能導(dǎo)致細胞功能低下，甚至引起臨床癥狀。TCR/CD3復(fù)合體形成過程通常是按以下順序進行的；首先CD3γ、δ和ε三種肽鏈通過形成γ-ε和δ-ε兩種異源二聚體成為穩(wěn)定的復(fù)合物核心，TCRαβ（或TCRγδ)與之結(jié)合，隨后ζ-ζ或ζ-η二聚體同TCRαβ（或γδ)/CD3γεδε復(fù)合物結(jié)合，最后轉(zhuǎn)移到T細胞表面。CD3γ和δ的缺陷可能影響TCR/CD3復(fù)合物的裝配和表達。γ-TCRID（TCr immunodeficiencies)患者的TCR/CD3復(fù)合物在外周血T細胞膜中的表達較正常人低兩倍，可發(fā)生腹瀉和致命性病毒性肺炎。ε^-TCRID患者的TCR/CD3復(fù)合物在外周血T細胞膜中表達較正常人低10倍，但這些患者的臨床癥狀較輕微，提示患者T細胞表達的TCR/CD3的功能基本是正常的。

　　組成TCR/CD3復(fù)合體的分子以及這些分子在一系列生化事件中將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)核內(nèi)方面的研究也取得很大進展。TCR通過兩種或更多不同的獨立的途徑中某一途徑傳遞信號，取決于被選擇的TCR/CD3和/或TCR/CD3相關(guān)分子的活化，這些分子在某個途徑起作用，并決定著細胞所獲得的效應(yīng)功能的轉(zhuǎn)歸。TCRαβ或γδ克隆型異源二聚體，能同CD4或CD8復(fù)合體分子相連，并可具有CD3中ζ-ζ、ζ-η甚至ζ-γ二聚體蛋白，在同一個T細胞中可以表達一種類型以上TCR分子。不同TCR以及它們相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑反映了：（1)存著許多功能上不同的T細胞亞群；（2)分化的T細胞對在不同途徑中的所需要的條件取決于它們分化的不同階段。例如：抗原刺激可以誘導(dǎo)某個分化階段T細胞發(fā)生增殖，對另外一群T細胞可能誘導(dǎo)程序性細胞死亡，而在T細胞第三亞群中可能誘導(dǎo)免疫無反應(yīng)性。另外，單獨一個成熟T細胞在免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮輔助功能或細胞毒作用，可能同選擇與相應(yīng)受體相連幾種信號傳遞途徑的不同有關(guān)。

　　由于分子生物學和基因工程技術(shù)的應(yīng)用，TCR/CD3中新成員以及它們相關(guān)分子方面的研究獲得了相當大的進展。但是，還不能回答關(guān)于抗原刺激如何選擇幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的某一種，以及它們在每個途徑中起何作用，因此，涉及到經(jīng)TCR途徑信號轉(zhuǎn)

　　導(dǎo)的新分子及其作用機理還有待進一步鑒定和闡明。

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