(四)膽固醇合成的調(diào)節(jié)
膽固醇合成的過(guò)程中HMGCoA還原酶為限速酶，因此各種因素通過(guò)對(duì)該酶的影響可以達(dá)到調(diào)節(jié)膽固醇合成的作用。
1.激素的調(diào)節(jié)
HMGCoA還原酶在胞液中經(jīng)蛋白激酶催化發(fā)生磷酸化喪失活性，而在磷蛋白磷酸酶作用下又可以脫去磷酸恢復(fù)酶活性，胰高血糖素等通過(guò)第二信使cAMP影響蛋白激酶，加速HMGCoA還原酶磷酸化失活，從而抑制此酶，減少膽固醇合成。胰島素能促進(jìn)酶的脫磷酸作用，使酶活性增加，則有利于膽固醇合成。此外，胰島素還能誘導(dǎo)HMGCoA還原酶的合成，從而增加膽固醇合成。甲狀腺素亦可促進(jìn)該酶的合成，使膽固醇合成增多，但其同時(shí)又促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼�，增加膽固醇的轉(zhuǎn)化，而且此作用強(qiáng)于前者，故當(dāng)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)時(shí)，患者血清膽固醇含量反而下降。
2.膽固醇濃度的調(diào)節(jié)
膽固醇可反饋抑制HMGCoA還原酶的活性，并減少該酶的合成，從而達(dá)到降低膽固醇合成的作用，細(xì)胞內(nèi)膽固醇來(lái)自體內(nèi)生物合成或胞外攝取。血中膽固醇主要由低密底脂蛋白(LDL)攜帶運(yùn)輸，借助細(xì)胞膜上的LDL受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)胞內(nèi)膽固醇過(guò)高，可抑制LDL受體的補(bǔ)充，從而減少由血中攝取膽固醇。
現(xiàn)知遺傳性家族高膽固醇血癥患者體內(nèi)嚴(yán)重缺乏LDL受體，因此LDL攜帶的膽固醇不能被攝取，來(lái)自膳食的膽固醇不能從血液中被迅速清除，故血中膽固醇濃度過(guò)高，當(dāng)體內(nèi)總膽固醇過(guò)高，超過(guò)合成生物膜、膽汁酸及類固醇激素等的需要時(shí)，膽固醇及其酯則沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞中(這些細(xì)胞是由遷移到動(dòng)脈內(nèi)皮下的血單核細(xì)胞分化而成的)，引起內(nèi)皮下變形，進(jìn)而導(dǎo)致血小板在動(dòng)脈內(nèi)壁集聚。若同時(shí)伴有動(dòng)脈壁損傷或膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，則易在動(dòng)脈內(nèi)膜形成脂斑，繼續(xù)發(fā)展可使動(dòng)脈管腔變狹窄。可見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化與血中高水平的膽固醇有關(guān)，特別與存在于LDL中的膽固醇水平有關(guān)。
二、膽固醇的轉(zhuǎn)化
膽固醇在體內(nèi)不被徹底氧化分解為CO2和H2O，而經(jīng)氧化和還原轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌h(huán)戊烷多氫菲母核的化合物。其中大部分進(jìn)一步參與體內(nèi)代謝，或排出體外。
膽固醇在體內(nèi)可作為細(xì)胞膜的重要成分。此外，它還可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N具有重要生理作用的物質(zhì)，在腎上腺皮質(zhì)可以轉(zhuǎn)變成腎上腺皮質(zhì)激素；在性腺可以轉(zhuǎn)變?yōu)樾约に�，如雄激素�?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090107154019_51301.shtml" target="_blank">雌激素和孕激素(progestogen)；在皮膚，膽固醇可被氧化為7-脫氫膽固醇，后者經(jīng)常紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113072156_103196.shtml" target="_blank">維生素D3；在肝臟，膽固醇可氧化成膽汁酸，促進(jìn)脂類的消化吸收。
膽固醇在肝臟氧化生成的膽汁酸，隨膽汁排出，每日排出量約占膽固醇合成量的40%。在小腸下段，大部分膽汁酸又通過(guò)肝循環(huán)重吸收入肝構(gòu)成膽汁的肝腸循環(huán)(見(jiàn)圖5?2)；小部分膽汁酸經(jīng)腸道細(xì)菌作用后排出體外。藥物如消膽胺可與膽汁酸結(jié)合，阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加膽汁酸的排泄，間接促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)變。肝臟也能將膽固醇直接排入腸內(nèi)，或者通過(guò)腸粘膜脫落而排入腸腔；膽固醇還可被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外。
圖5-22 膽汁酸和膽汁酸鹽的肝腸循環(huán)
