藥物間的物理化學(xué)配伍變化由于所處理狀態(tài)或劑型的不同而不同。有些變化的基本機(jī)理是相同的。
（一)固體藥物的生理化學(xué)配伍變化固體狀態(tài)下配伍的物理變化主要是配伍時(shí)出現(xiàn)潤(rùn)濕、液化、硬結(jié)、變色、分解型時(shí)及產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。
1．潤(rùn)濕與液化制造固體型時(shí)為了有利于成型，大多數(shù)成分保持固態(tài)，但有時(shí)二種或二種以上的固體藥物配伍時(shí)在制造或貯存過(guò)程中發(fā)生潤(rùn)溫和液化，給制造上帶來(lái)因難和影響產(chǎn)品質(zhì)量。造成潤(rùn)濕與液化的原因主要有四個(gè)：
（1)由于藥物間反應(yīng)成水分，固體的酸類與堿類物間反應(yīng)能形成水。如制造泡騰固體制劑時(shí)常用碳酸氫鈉與有機(jī)酸（如枸櫞酸)，兩者混合時(shí)在稍高濕度下會(huì)較快產(chǎn)生中和反應(yīng)放水分，使混合物潤(rùn)濕。
�。�2)含結(jié)晶水多的鹽與其它藥物發(fā)生反應(yīng)后形成含結(jié)晶水少的鹽而放出結(jié)晶水。如醋酸鉛與明礬混合則放出結(jié)晶水。
�。�3)混合物的臨界相對(duì)濕度下降而吸濕：固體藥物的吸濕與度及空氣相對(duì)濕度有關(guān)。一些水溶性藥物在室溫下其監(jiān)界相對(duì)濕度高時(shí)則會(huì)出現(xiàn)潤(rùn)濕甚至液化（見(jiàn)散劑部分)。
（4)形成低共熔混合物：一些醇類、酚類、酮灰、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定溫度下低共熔混合物能否液化或潤(rùn)濕除與混合物中的藥物本身熔點(diǎn)等性質(zhì)有關(guān)外還與混合物中二重量比有關(guān)。藥物的粒徑越細(xì)產(chǎn)生潤(rùn)濕或液化的速度越快，研磨也能加快潤(rùn)濕。，形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促進(jìn)一些藥物的溶解速率。如65％阿司匹林與37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素與尿素的低共熔混俁物可加速氯霉素的溶解和吸收。這是由于這些固體的低共熔混合物是一種固體分散物。
2．結(jié)快散劑、顆粒劑由于藥物吸濕而后又逐漸干燥會(huì)引起結(jié)塊。結(jié)塊會(huì)使這類劑型的質(zhì)量變壞，有時(shí)會(huì)同導(dǎo)致藥物分解失效。
3．變色藥物間引起氧化還原、聚合、分解等反應(yīng)時(shí)，有時(shí)產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色上變化，如含酚基化合物與鐵鹽間相互作用使混合物顏色有變化。有些藥物容易氧化變色，而與另一藥物配伍時(shí)則反應(yīng)加速，如水楊酸鹽與堿性藥物配伍。有些藥物在光線照射，高溫及濕度下反應(yīng)更快。
4．產(chǎn)生氣體產(chǎn)生氣體也是藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果。如碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合時(shí)也可能產(chǎn)生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。固體劑型中藥物配伍變化特別是化學(xué)變化比在液體劑型中慢。藥物分散程度越細(xì)則越容易引起反應(yīng)。在空氣干燥的情況下反應(yīng)可能變得更慢些。
（二)液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化各種液體劑型的藥物配伍變問(wèn)題雖然各有些差別，但大致相同。目前藥物治療上生廣泛采用注射液給藥而且常常多種注射液配伍在一起注射，因此本節(jié)以注液配伍變化為主進(jìn)行討論。注射液的物理化學(xué)配伍變化主要出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象。如15％的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒制成的西蘭注射液混合時(shí)可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗堿注射液與等滲氯化鈉混合時(shí)則析出結(jié)晶狀沉淀等等。肉眼看不到變化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般都將加入一些溶媒或加入輸液中，有時(shí)與其它性注射液混合，在這種情況下原來(lái)?xiàng)l件（如pH)產(chǎn)生了變化，因而變得不穩(wěn)定。如紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合后（pH為4.5)6小時(shí)效價(jià)等下降約12％。因?yàn)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113073953_104880.shtml" target="_blank">紅霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下)不穩(wěn)定，如果與一些藥物配伍后pH下降至0.4左右則6小時(shí)會(huì)失效50％以上（250)。這種情況由于肉眼觀察不到，所以帶來(lái)的危害性往往是嚴(yán)重的。此外，有些藥物與輸液配伍，雖然用肉眼觀察不到沉淀，但用微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微�；蛭⒕Т嬖�。如先鋒霉素I號(hào)溶液在pH4.9時(shí)為12161粒／L，pH8為2831粒／L.pH4.9時(shí)微粒呈片狀無(wú)晶體形大塊沉淀物。而pH6.9時(shí)無(wú)晶形大沉淀具粘性認(rèn)為這些物質(zhì)粘附性在人體血管內(nèi)壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎。這類問(wèn)題已引起人們的注意。注射液中產(chǎn)生配伍變化的因素很多，其中主要有以下四個(gè)方面：
1．輸液的組成常用的輸液有5％葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液一般都比較穩(wěn)定，常與注射液配伍。有些輸液由于它的特殊性質(zhì)，而不適于某些注射液的配伍。如：
（1)血液：血液不透明，在產(chǎn)生沉淀混濁時(shí)不易觀察。血液成份極復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
�。�2)甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，為一過(guò)飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250)為1：5.5故20％已超過(guò)其溶解度，但一般不易析出結(jié)晶（如有結(jié)晶析出，可加溫到370使之完全溶解后應(yīng)用)。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出。
�。�3)靜脈注射用脂肪油乳劑：這種制品要求油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個(gè)μm以下，這類制品與其它注射液配伍應(yīng)慎重。因乳劑的穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂，油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象。
2．輸液與添加注射液間的相互作用：
（1)溶媒組成的改變：注射劑有時(shí)為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當(dāng)這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液)中時(shí)，由于溶媒組成的改變而析出藥物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等)加入5％葡萄糖注射液中時(shí)往往析出氯霉素。但輸注液中氯霉素的濃度低于0.25%則不致析出沉淀。
（2)pH的改變：注射液pH值是一個(gè)重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會(huì)產(chǎn)生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5％硫噴妥鈉10 ml 加于5％葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。這都是由于pH下降而產(chǎn)生沉淀。許多抗生素類藥物不同pH條件下其分解速度頗不同。如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45)24小時(shí)分解3％，若在糖鹽水中（pH約5.5)24小時(shí)則分解32.5％。輸液本身pH是直接影響混合后pH的因素之一。而各種輸液有不同的pH值范圍，而且所規(guī)定的pH范圍較大。例如葡萄糖注射液的pH為3.2－5.5，如pH為3.2則與酸不穩(wěn)定的抗生素配伍時(shí)會(huì)引起分解失效的百分?jǐn)?shù)較大。如青霉素G在混后pH值為4.5的溶液中在4小時(shí)內(nèi)損失10％，而在pH3.6時(shí)，一小時(shí)即損失10％；4小時(shí)損失40％的效價(jià)。先鋒霉素5號(hào)在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時(shí)內(nèi)含量下降8.9％。因此聯(lián)合使用時(shí)間不可超過(guò)6小時(shí)。PH對(duì)藥物穩(wěn)定性影響極大。這是因?yàn)檫@些物質(zhì)的分解速度與溶液中的[H+]有關(guān)。PH相差一個(gè)單位則[H+]最低抑制劑之間，[H+]相差約200倍。而葡萄糖氯化鈉注射液（pH3.5-6.0)則[H+]相差約320倍。很多藥物在這種 pH輻度中不適應(yīng)。因此，對(duì)制劑的pH及其范圍應(yīng)有足夠的注意。
�。�3)緩沖容量： pH對(duì)于產(chǎn)生配伍禁忌影響雖然很大，但藥液混合生的pH是受注射中所成份的緩沖能力決定的（有些加入緩沖劑)。緩沖劑抑pH變化能力的大小稱為緩沖容量。有些輸液中含有陰離子如乳酸根等，它們有一定緩沖容量。在酸性溶液中沉淀的藥物，在含有緩沖能力的弱酸溶液中常會(huì)出現(xiàn)沉淀。如5％硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液（500ml)中不產(chǎn)生變化，但加入5％葡萄糖或含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉淀，這是由于具有一定低pH并有一定緩沖容量的溶液，使混合后的pH下降至藥物沉淀的范圍以內(nèi)所致。
�。�4)離子作用：有些離子能加速某些藥物的水解反應(yīng)。如乳酸根離子能加速氯芐青霉素的水解。若氯芐青霉素在含乳酸的復(fù)方氯化鈉注射液中4小時(shí)后可損失20％則沒(méi)有變化。乳酸根還能加速青霉素G的分解，pH為6.4時(shí)青霉素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間)成正比，且其作用比枸櫞酸根強(qiáng)。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨芐青霉素等在權(quán)性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價(jià)下降，但在370和pH高于8.0時(shí)在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效價(jià)下降的趨勢(shì)則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。
